托伐普坦治疗难治性心力衰竭的临床疗效及安全性分析

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托伐普坦治疗难治性心力衰竭的临床疗效及安全性分析

陈洁，杨冠蕊，苗状状，张竹林，张丽贞

目的探讨托伐普坦治疗难治性心力衰竭的临床疗效和安全性。方法选择我院2016年6月—2017年3月确诊的难治性心力衰竭病人65例，其中32例为药物组，采用托伐普坦+常规治疗；33例为对照组，采用常规治疗。用药7d，比较药物组治疗前后尿量变化；两组治疗前后N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、血清钾离子、钠离子、血肌酐、尿酸、谷丙转氨酶水平变化及不良反应。结果药物组治疗后尿量显著增加(P<0.05)。两组治疗后较治疗前NT-proBNP均显著降低(P<0.05)；组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。药物组较对照组治疗后血清钠离子显著升高、血肌酐显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。药物组2例发生高钠血症，3例口干，经减小药物剂量缓解。结论托伐普坦能有效缓解体液潴留、治疗低钠血症，同时不影响肾功能。

难治性心力衰竭；托伐普坦；低钠血症；N末端脑钠肽前体；钾离子；钠离子；血肌酐；尿酸；谷丙转氨酶

心力衰竭是许多心血管疾病的终末阶段，难治性心力衰竭指病人虽经严格优化内科治疗，但心力衰竭症状仍难以控制，常伴有心源性恶病质，需反复长期住院。难治性心力衰竭常伴有容量负荷过重、利尿剂抵抗、电解质紊乱、肾功能不全等，而常规袢利尿剂疗效差。新型利尿剂托伐普坦是选择性血管加压素V2受体拮抗剂，它通过阻止血管加压素和集合管V2受体结合，使水通道蛋白-2不能移动至细胞膜表面，抑制尿液浓缩，不增加电解质排出同时发挥利尿效果[1-3]。本研究旨在探讨托伐普坦治疗难治性心力衰竭的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 选择2016年6月—2017年3月我院心内科明确诊断的65例难治性心力衰竭病人，均经临床体格检查、X线检查、超声心动图及相关实验室检查确诊，包括各种病因引起的难治性心力衰竭，入院时心功能Ⅲ级～Ⅳ级，左室射血分数≤40%，合并水钠潴留或等容量或高容量性低钠血症者。排除标准：①血流动力学不稳定，随时有心脏骤停风险者；②严重肝肾功能不全者，血肌酐(Cr)水平>正常高限2倍及以上者；③合并低血容量者；④合并急性脑卒中者。对照组33例，给予心力衰竭常规药物，男20例，女13例，年龄31岁～81岁(60.6岁±13.6岁)；药物组32例，采用托伐普坦+常规治疗，男19例，女13例，年龄31岁～84岁(61.2岁±13.0岁)。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 本研究所有病人均给予心力衰竭常规治疗，包括常规利尿剂、强心剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂等。治疗中，药物种类和剂量根据病人病情程度、类型、病人对药物的反应等而定。

1.2.1 药物组 在常规治疗基础上，加用口服托伐普坦(浙江大冢制药有限公司，商品名：苏麦卡)治疗，起始剂量7.5mg，每日1次，根据临床症状、尿量、血钠浓度调整药物剂量，用药时间7d。收集病人用药3d～7d除托伐普坦外利尿剂应用情况，以至少一种利尿剂减少50%剂量记为利尿剂减量；收集用药前3天至用药第1天的24h尿量并计算均值作为用药前尿量，收集用药3d～7d24h尿量，并计算均值作为用药后尿量。收集用药前3d内某1次空腹静脉血检测N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、血清钾离子浓度、钠离子浓度、血肌酐、血尿酸、谷丙转氨酶水平作为用药前数据；收集用药后3d～7d中某1次空腹静脉血检测的上述指标作为用药后数据。

1.2.2 对照组 入院后即给予常规利尿剂，记录入院后第1次空腹静脉血检查数据使用常规利尿剂后3d～7d中某1次静脉血检查的上述结果作为用药后生化数据。

1.3 观察指标 ①药物组加用托伐普坦后尿量较使用托伐普坦前常规利尿剂使用期间尿量的变化；②两组治疗前后生化指标水平变化；③不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组病人一般资料比较 两组病人年龄、性别比例、射血分数、左室舒张末内径等一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

2.2 药物组用药剂量及对尿量影响 托伐普坦剂量为(9.6±6.3)mg/d，最高剂量为18.75mg/d。药物组病人在常规利尿剂基础上加用托伐普坦，用药前后尿量分别为(2 030.9±715.8)mL、(3 115.4±156.5)mL，用药后尿量显著增加，差异有统计学意义(P<0.05)。其中16例将原有利尿剂减量。

2.3 两组生化指标比较 两组治疗后较治疗前NT-proBNP值均显著降低(P<0.05)，两组组间比较差异无统计学意义(P=0.74)。两组治疗前后血清钾离子浓度差异无统计学意义(P>0.05)；药物组治疗后较治疗前血清钠离子浓度显著升高，对照组治疗后较治疗前血清钠离子浓度显著减低，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组组间比较，药物组较对照组血清钠离子浓度显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。肝肾功能方面：两组病人治疗前后对血肌酐、谷丙转氨酶无明显影响。药物组治疗后较治疗前血肌酐略升高，但差异无统计学意义(P=0.39)；对照组治疗后较治疗前血肌酐显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；两组组间比较，对照组血肌酐升幅显著高于药物组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人治疗前后生化指标比较(±s)

2.4 不良反应 服用托伐普坦药物病人2例发生高钠血症，3例发生口干症状，均经减少剂量好转。

3 讨 论

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现。难治性心力衰竭指心衰经严格优化内科治疗，症状仍不能控制，反复住院者，临床表现多为顽固性水钠潴留、利尿剂抵抗、顽固性低钠血症、肾功能不全并呈进行性恶化、严重低血压等。难治性心衰合并水钠潴留者，有效利尿是关键[4-5]。常规利尿剂包括噻嗪类利尿剂、袢利尿剂等，其作用机制是通过抑制肾脏对血钠的重吸收达到利尿目的，因此导致血清电解质的丢失及神经体液机制的激活，且增加血管加压素释放，加重水钠潴留，降低渗透压[6]。常规袢利尿剂疗效较差，常合并利尿剂抵抗，并引起电解质紊乱、肾功能损害等不良反应发生，低钠血症不易纠正，给心衰治疗带来很大困难[7-8]。

选择性血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦是一种新型的利尿药物，它通过阻止血管加压素和肾脏集合管V2受体的结合，使水通道蛋白-2不能移动到细胞膜表面，抑制肾脏集合管对水分重吸收，不增加电解质排出同时发挥利尿效果。托伐普坦不引起神经体液机制的激活，与常规利尿剂合用可增加其利尿效果，减少不良反应，纠正低钠血症，对肾功能有保护作用[9-10]。

本研究结果显示，难治性心力衰竭病人常规利尿剂效果不佳者，在袢利尿剂基础上合用托伐普坦后尿量进一步明显增加，且使常规利尿剂使用剂量减少。使用托伐普坦的药物组治疗前后比较血钠显著升高，血NT-proBNP显著降低，血清钾及血肌酐治疗前后变化无显著差别。常规治疗的对照组治疗前后血钠显著减少，NT-proBNP显著降低，血肌酐显著升高，血钾无显著改变。两组治疗前后比较，NT-proBNP变化无统计学意义，提示改善心衰指标方面两组效果无统计学意义。常规利尿剂可引起低钠血症，并使肾功能受损。托伐普坦组可有效纠正低钠血症，治疗效果显著，且对肾功能无不良影响，较常规袢利尿剂可减少或减轻肾损害。同时观察托伐普坦用药剂量与血钠水平呈剂量相关性，较高剂量者易引起高钠血症，减量后血钠水平可下降。因此，新型利尿剂托伐普坦能有效缓解体液潴留，有效治疗低钠血症。同时不影响肾功能，有文献报道可减少或减轻肾损害的发生[11-12]，为难治性心力衰竭的治疗提供新思路。推荐应用该药物应全面查体，重点关注是否存在颈静脉怒张、肝颈回流征阳性、肺部湿罗音、水肿等容量负荷过重的症状体征，同时完善血钠浓度等检查评价病人的电解质平衡状态，严格筛选等容量或高容量性低钠血症病人或容量负荷过重的心衰病人作为用药对象[13-14]，肾功能已严重受损或出现少尿甚至无尿的病人应慎重使用[15]。

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.23.029

1672-1349(2017)23-3039-03

山西省心血管病医院(太原 030024)，E-mail3513037347@qq.com

信息：陈洁，杨冠蕊，苗状状，等.托伐普坦治疗难治性心力衰竭的临床疗效及安全性分析J.中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(23)：3039-3041.

2017-08-21)

(本文编辑 薛妮)