脑梗死患者血清MMP-8和MMP-9水平与颈动脉易损斑块的关系研究

马丽书 魏文贵 石小晶 张春荣 李鸿波 杨文军 李霜梅

脑梗死患者血清MMP-8和MMP-9水平与颈动脉易损斑块的关系研究

马丽书 魏文贵 石小晶 张春荣 李鸿波 杨文军 李霜梅

目的探讨脑梗死患者血清基质金属蛋白酶MMP-8和MMP-9水平与颈动脉易损斑块的关系及易损斑块的危险因素。方法依据彩超多普勒超声仪检查是否存在易损斑块，120例脑梗死患者被分为非易损斑块组(66例)和易损斑块组(54例)；比较2组一般资料、高敏C反应蛋白(hsCRP)、空腹血糖、血脂、血肌酐、血尿酸、MMP-8和MMP-9水平，并依次采用单因素和多因素Logitic回归分析颈动脉易损斑块的危险因素。结果与非易损斑块组比较易损斑块组hsCRP[(8.64±2.17)mg/L比(3.34±0.77)mg/L]、LDL-C[(3.36±0.53)mmo/l/L比(2.90±0.54)mmol/L]、MMP-8[(8.87±1.99)ng/mL比(5.17±1.76)ng/mL]和MMP-9[(115.75±20.87)ng/mL比(81.64±6.53)ng/mL]水平显著升高，HDL-C[(1.13±0.18)mmol/L比(1.14±0.28)mmol/L]水平显著降低(P<0.05或<0.01)；多因素Logistic回归分析显示MMP-8、MMP-9、hsCRP和LDL-C是颈动脉易损斑块的独立危险因素(OR=1.367～3.126，P<0.05或<0.01)。结论MMP-8、MMP-9水平可作为预测和识别易损斑块的辅助检查指标，且有助于制定脑梗死有针对性的治疗方案。

脑梗死 基质金属蛋白酶8 基质金属蛋白酶9

由于自然人口的增加、老龄化以及引发缺血性脑血管病的危险因素、基础疾病快速增加，脑血管病的发病率呈逐年快速增长趋势[1-2]，其中以缺血性脑血管病最常见。缺血性脑血管病以较高发病率、复发率、致残率、病死率、治疗费用严重危害着中老年人的身体健康，给国家及家庭造成了沉重的经济和精神负担[3-4]。且一旦发病后治疗手段局限，因而寻找有意义的预测因素，以尽早采取有效的预防策略是目前解决这一重要问题的核心。颈动脉内膜增厚、粥样硬化斑块的形成及管腔狭窄是导致缺血性脑血管病的重要危险因素[2]。有研究表明稳定的颈动脉斑块引起的轻、中度狭窄对机体的影响较小，而易损斑块即使不引起严重的管腔狭窄，亦可导致不同程度的缺血性脑卒中[1，7]。动脉粥样硬化是一种长期慢性的炎性病理过程，炎性反应贯穿于动脉粥样硬化发生、发展的整个过程，并且对硬化斑块的稳定性起着关键性作用[1]。本研究将探讨脑梗死患者血清MMP-8、MMP-9水平与颈动脉易损斑块的关系及易损斑块的危险因素，为脑梗死的诊治提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从2015年12月～2016年12月本院急性脑梗死(大动脉粥样硬化性脑卒中)[1]住院患者中选取120例作为研究对象。本研究共进行了125例脑梗死患者的颈动脉彩超检查，其中120例患者存在颈动脉斑块。

入选标准：所有病例均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[1]，并经过颈动脉超声、TCD、头部CT和核磁共振检查证实为大动脉粥样硬化性脑梗死，且梗死灶均为新鲜的梗死灶[2]。

排除标准：存在下列情况之一者需排除，即合并心肌梗死、心房纤颤、冠心病；肝、肾功能不全；合并自身免疫性疾病、慢性感染性疾病、应用免疫抑制剂、应用抗炎药物以及小动脉病变性脑梗死等其他类型脑卒中[3]。

1.2 资料收集

患者入院2 h内抽取静脉血15 mL，采用定量酶联免疫吸附法测定血清MMP-8水平(MMP-8人酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒，Abcam，上海)，MMP-9水平(MMP-9人ELISA试剂盒，Abcam，上海)及高敏C反应蛋白(hsCRP)水平；并采集有关病史、个人史、家族史等人口学资料，其中高血压病诊断标准为收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg或正在服用降压药物；糖尿病诊断标准为空腹血糖高于7.0 mmol/L或正在接受胰岛素或降糖药物的治疗。于禁食水10h后抽取静脉血，检测包括空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平。

1.3 IMT的测定及判定

选用菲利浦IU22彩色多普勒超声仪，探头频率为3～9 MHz。步骤：患者取平卧双肩垫枕、头仰位，充分显露颈部，于颈部下颌角后方探头纵行向侧后方向逐渐移动[3]，观察血管管腔内径、管壁厚度、血管走向、斑块大小与性质等情况[2]。测量指标：颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)，判断标准为(1)正常为IMT<1.0 mm；内膜增厚为1.0≤IMT<1.2 mm；斑块形成为IMT≥1.2 mm[1];(2)颈动脉粥样硬化斑块的性质，即①易损斑块(软斑块)为较均匀的低回声[2]；②纤维型斑块为等回声[3]；③钙化型硬斑块为强回声或伴声影[4]；④混合斑块为回声强弱不均[2]。本研究中纤维型斑块和钙化型硬斑块属于非易损斑块斑块,软斑块和混合斑块属于易损斑块[3]。所有患者超声检查均在入院1周内本院超声室由固定的医师检测完成。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 易损斑块组与非易损斑块组患者一般资料比较120例脑梗死患者依据是否存在易损斑块，分为非易损斑块组(66例)和易损斑块组(54例)，与非易损斑块组比较，易损斑块组hsCRP、LDL-C、MMP-8、MMP-9水平显著升高，HDL-C水平显著降低(P<0.05或<0.01)(表1)。

2.2 易损斑块危险因素分析

对各临床变量进行单因素Logistic回归分析(表2)，以P<0.01认为有统计学意义，并结合专业判断，将hsCRP、LDL-C、MMP-8、MMP-9和HDL-C共5个变量纳入多因素Logistic回归分析，多因素Logistic回归分析显示MMP-8、MMP-9、hsCRP、LDL-C(OR=1.376～3.134，P<0.05或<0.01)均是易损斑块的独立危险因素(表3)。

表1 易损斑块组与非易损斑块组患者一般资料比较

注：hsCRP为高敏C反应蛋白；FPG为空腹血糖；TC为总胆固醇；TG为甘油三酯；LDL-C为低密度脂蛋白-胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白-胆固醇；Cr为肌酐；UA为血尿酸；MMP为基质金属蛋白酶；与非易损斑块组比较，△P<0.05，▲P<0.01

表2 单因素Logistic回归分析

表3 多因素Logistic回归分析

3 讨 论

动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的重要危险因素、病因及病理基础[1]。目前已有研究表明，约20%～30%脑卒中是由于颈动脉颅外段狭窄性病变逐渐发展所致[2]，颈动脉粥样硬化为缺血性脑血管病的病变基础，动脉粥样硬化斑块的破裂及其继发性血栓形成是引起缺血性脑卒中的关键环节[2]。脑梗死是一种以高度特异性炎症因子、细胞因子反应等为特征的慢性炎性过程。颈动脉粥样斑块中存在多种参与炎性反应的细胞，包括巨噬细胞、T淋巴细胞及可产生某些炎症因子的内皮细胞和平滑肌细胞，尤其在不稳定斑块中伴有大量的炎性因子浸润[8]。MMP是细胞外基质降解酶，作为炎性因子广泛分布于动脉粥样斑块中，可促使纤维帽厚度减小和斑块破裂。本研究发现，同非易损斑块组患者比较，易损斑块组患者具有更高水平的MMP-8、MMP-9水平(P均<0.01)。有研究证实MMP-8、MMP-9水平与冠脉斑块不稳定性有密切联系[9-11]，与本研究结果相符。早期识别颈动脉易损斑块及明确其危险因素是目前的1个研究热点。本研究通过对脑梗死易损斑块患者的脑血管病危险因素、生化指标等临床变量进行多因素Logitic回归分析发现，MMP-8、MMP-9与hsCRP、LDL-C水平均是颈动脉易损斑块的独立危险因素。

MMP-8间质胶原酶存在于粥样斑块的肩部区域，主要通过启动动脉粥样斑块胶原I降解过程破坏斑块稳定性，而胶原I是斑块纤维帽的主要组成成分；同时产生胶原碎片，激活其他MMP诱导细胞外基质进一步降解[12]。Herman等[13]研究发现MMP-8也同样分布于动脉粥样斑块的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中，且可加剧粥样斑块的不稳定性，导致急性冠脉综合征，这与本研究结果一致。MMP-9 与动脉粥样硬化斑块纤维帽的退化有密切关系，是一类锌依赖的细胞外基质成分的降解的蛋白酶家族之一，MMP-9 降解细胞外基质，降解易损斑块的纤维帽，使得斑块纤维帽变薄，斑块破裂，血栓形成，导致急性冠脉综合征[14]。MMP-9 和斑块稳定性的临床研究证实，血浆MMP-9 表达水平在急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛及正常对照者的差异有统计学意义[15]。亦与本研究结果一致。

本研究发现，与非易损斑块组患者比较，易损斑块组患者具有更高水平的MMP-8、MMP-9水平(P均<0.01)，说明MMP-8、MMP-9水平升高可提示颈动脉病变中易损斑块的存在，可作为预测和识别易损斑块的辅助检查手段，且本研究进一步指出MMP-8、MMP-9水平均是颈动脉易损斑块的独立危险因素，有助于为制定更有针对性的脑梗死治疗方案提供理论依据。

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R743.32

A

1007-0478(2017)06-0537-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.015

066000 河北省秦皇岛市海港医院神经内科

(2017-05-22收稿)