急慢性肾功能衰竭动物模型研究进展

何鹏飞+高敏+张娅

摘要：人类疾病动物模型是现代中药药理药效研究的重要方法和手段。近年来，急性肾功能衰竭（ARF）和慢性肾功能衰竭（CRF）动物模型的建立方法不断完善，不同的动物模型均有其各自的特点及运用范围。笔者对近年来文献中建立ARF和 CRF 动物模型的操作方法、模型特点与临床运用进行归纳和总结，以期为中医药研究者根据各自研究的侧重点合理选用模型提供有益参考。

关键词：急性肾功能衰竭（ARF）；慢性肾功能衰竭（CRF）；动物模型；综述

中图分类号：R965.1文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）12-0080-05

中医药是中华传统文化之瑰宝，近年来，随着中医中药的广泛运用，肾衰竭患者看到了治疗自身疾病的希望。中医药治疗肾衰竭有悠久历史，古代医学典籍中记载颇多，用现代科学方法阐明中医药治疗肾衰竭的科学内涵，对中医药学的发展具有极大的促进作用。其中，人类疾病动物模型是现代中药药理药效研究的重要方法和手段。笔者对近年来文献中建立ARF和 CRF 动物模型的操作方法、模型特点与临床运用进行归纳和总结，以期为中医药研究者根据各自研究的侧重点合理选用模型，明确中医药治疗疾病的科学内涵提供有益参考。

当各种病因引起肾功能严重障碍时，人体内环境就会发生紊乱，其主要表现为代谢产物在体内蓄积，水、电解质和酸碱平衡紊乱，并伴有尿量和尿质的改变以及肾脏内分泌功能障碍引起一系列病理生理变化，称之为肾功能衰竭。根据发病的急缓和病程长短分为：急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）和慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）。动物模型是有效认识疾病发生，发展规律和研究防治措施的重要途径之一。近年来随着实验研究的不断深入，肾功能衰竭实验动物模型的造模方法有了长足发展。笔者对近年来建立肾功能衰竭实验动物模型的研究方法做一综述。

1ARF动物模型

急性肾功能衰竭（ARF）是指由于各种原因引起的双肾泌尿功能在短期内急剧障碍，导致代谢产物在体内迅速积聚，水电解质和酸碱平衡紊乱，出现氮质血症和代谢性酸中毒，并由此发生的机体环境严重紊乱的临床综合征[1]。目前使用的实验动物模型种类很多，从机制上可分为缺血性ARF模型和中毒性ARF模型。

1.1缺血性ARF模型缺血性ARF模型，是通过机械方法或者药物方法，造成肾脏缺血，最终导致肾小管上皮细胞损伤，从而使动物发生急性肾衰竭临床症状。

制备缺血性ARF模型的方法包括：挤压法、肾动脉血流阻断法、输尿管结扎法、肾缺血/再灌注法、部分结扎腹主动脉法、甘油法、油酸法等。制备模型常用动物有大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、犬和猪等。

1.1.1挤压性ARF模型该模型制备的方法[2]：采用家兔，通过禁食、放血和挤压，造成局部水肿，导致全身血容量不足，肾小球灌注不足，出现血浆尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）上升，尿量、肌酐清除率（Ccr）下降等现象，从而复制ARF模型。

挤压性造模，属于单一因素造模法，由于动物间存在个体差异，且作用力难以控制，故而稳定性差，难以建立典型的ARF动物模型，目前实验研究应用较少。

1.1.2血流阻断法致ARF陈宁等[3]采用新西兰兔，静脉注射乌拉坦进行全身麻醉，分离两侧肾动脉，并进行双侧肾动脉不完全结扎，造成急性肾缺血。阻断肾血流20min后，恢复肾脏血流再灌注，从而制備缺血性ARF模型。实验动物伴随着双侧肾动脉不全结扎，尿量明显减少，血清肌酐水平显著升高，血钾呈升高趋势，并出现代谢性酸中毒，符合ARF临床表现。

肾动脉血流阻断法建立的动物模型表现了功能性AR F的多重特点，且临床及病理上较易观察，从病因和对肾脏的损伤上也符合临床实际。是缺血性ARF模型常用的方法。

1.1.3输尿管结扎法致ARF黄彦彬[4]采用Wistar雄鼠，腹腔注射水合氯醛（300mg/kg）进行麻醉，游离肾脏和输尿管，结扎左侧输尿管，制备ARF模型。术后14、21、28 d，模型组血清尿素氮和肌酐与假手术组比较，均有明显升高。术后14 d模型组大鼠结扎侧左肾体积扩大，大于对侧肾脏，肾盂和肾盏高度扩张。病理学检查显示肾小管呈囊性扩张，部分区域可见肾实质细胞明显减少，间质成纤维细胞大量增生，胶原纤维形成。

有研究显示[5]，采用体重250～350 g 豚鼠，雌雄兼用，在2%戊巴比妥钠（30 mg/kg）腹腔内注射麻醉下，结扎双侧输尿管，术后24 h 血清尿素氮和肌酐明显升高，病理学亦证实符合ARF的诊断标准。

输尿管结扎，可造成尿路梗阻，肾盂积水，肾间质压力升高，肾小球囊内压升高，引起肾小球有效滤过压下降，从而导致ARF的形成。结扎输尿管造成的ARF动物模型，操作简单，费时短，创伤小。

1.1.4缺血/再灌注致ARF模型急性缺血/再灌注ARF模型的制备[6-7]：动物麻醉后，切除右肾。钝性分离左肾动脉，用无创动脉夹夹闭左肾动脉45min，肾脏由鲜红色逐渐变为暗红色。然后松开动脉夹，肾脏逐渐转变为正常的红色，认为再灌注成功。

肾缺血后由于灌注不足导致缺氧，代谢产物堆积，导致肾小管上皮细胞损伤，逐渐发展为细胞凋亡和坏死，既急性肾小管坏死，其基本的病理机制主要包括血管内皮细胞及平滑肌的损伤、炎症反应、氧自由基产生、补体免疫系统的激活、小管上皮细胞的损伤、间质纤维化的逐渐形成[8]。

该模型采用外科手术使模型动物肾脏血供受阻，可用于探讨ARF发病机制及氧自由基清除剂对ARF防治作用方面的研究。

1.1.5低灌注性ARF模型叶志斌等[9-10]通过部分结扎腹主动脉的方法，压迫腹主动脉，使肾脏持续低灌注、缺血，导致肾小管上皮细胞损伤，诱导产生ARF模型。

由于肾脏的持续低灌注为临床上ARF常见诱发因素，而传统的肾动脉夹闭引起的肾缺血与持续低灌注致在发病机制上存在差异，因此，该方法建立的低灌注模型具有重要的临床意义。

1.1.6甘油致ARF模型张春梅等[11]采用日本大耳白兔肌肉注射50%甘油（10 mL/kg）的方法诱导形成ARF模型。模型组血Cr、BUN 均高于同时间点正常对照组（P<0.01），病理学检查可见肾小管上皮细胞肿胀，部分管腔闭塞、坏死等病理改变。证实ARF模型成功。

赵楠[12]用SD大鼠，禁水24h，体重减轻10%的大鼠肌肉注射50%甘油生理盐水（10 ml/kg）制备ARF模型。模型组大鼠注射甘油生理盐水1小时后可见肾小球轻微充血肿胀，24小时可见肾小球系膜细胞肿胀、空泡变性，大量近端小管和远端小管上皮细胞坏死、崩解。24小时血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）及磷酸肌酸激酶（CK）均明显高于对照组（P<0.01）。

甘油作为高渗性物质，局部肌注后，局部肌肉变性坏死及血管内溶血，释放肌红蛋白和血红蛋白，二者可使肾血管收缩，肾小球出入球小动脉均发生收缩，导致肾血流量和肾小球滤过率下降，引起肾脏缺血而使肾小管受到损害，导致肾小管损伤。同时，肌红蛋白和血红蛋白可分解为高铁血红素，对肾小管产生毒性作用[13-14]。

甘油诱导的ARF模型，兼有肾缺血及内源性毒性物质对肾脏损伤的双重作用[15]，且该模型制备简单易操作，模型稳定，动物存活率高。

1.1.7油酸诱导ARF模型吴广礼等[16]选用Wistar雄鼠，通过左肾动脉注射油酸（0.15ml/kg）的方法制备ARF模型。模型组注射油酸后24h，病理检查显示：肾小球毛细血管内皮细胞核固缩、核碎裂、核溶解，线粒体肿胀空化，内质网扩张，内皮细胞崩解，基底膜部分破坏、消失。

油酸是一种具有较强毒性作用的脂肪酸，左肾动脉注射油酸后，引起肾小管上皮细胞肿胀、坏死，间质水肿，肾内血管缺血，肾微循环严重障碍，肾脏排泄功能衰竭，形成ARF[17]。

此动物模型适合于肾微循环的研究，模拟人类起源于肾微循环障碍的缺血性ARF，为了解ARF时肾微循环的改变提供了有效载体。

1.2中毒性ARF模型通过肌肉、静脉或者腹腔注射的方式，将具有肾毒性的试剂注入实验动物体内，在体内经过一系列代谢最终蓄积于肾小管上皮细胞。由于其细胞毒性效应，最终导致肾小管上皮细胞损伤及坏死，诱导产生ARF。

制备中毒性ARF模型的方法包括：顺铂诱导法、氨基糖苷类诱导法、内毒素介导法、氯化汞诱导法。

1.2.1顺铂诱导ARF模型顺铂肾毒性可导致肾小管细胞死亡，包括细胞坏死与凋亡，高浓度导致肾小管细胞坏死，低浓度诱导细胞凋亡[18]。

顺铂诱导的ARF模型被认为是较为典型的急性肾小管坏死模型，采用一次性注射大剂量顺铂的方式，可以诱导急性肾损伤动物模型，表现为肾衰竭，肾小球上皮细胞水肿、坏死和脱落等病理改变。

顺铂诱导的ARF模型的给药途径和动物类型多样。因实验者注射剂量和动物种类选择的不同而存在一定差异。李景山[19]选用C57BL/6小鼠，通过一次性腹腔注射顺铂（15 mg/kg）的方式复制ARF模型。董小君等[20]报道采用贵州小型猪一次性腹腔注射4 mg/kg顺铂可建立稳定而又典型的ARF模型。陈小波等[21]报道采用雄性SD大鼠，以顺铂6 mg/kg单次尾静脉注射，造模第4 天开始 Scr、BUN 显著上升，肾小球滤过率显著降低，从而成功复制成肾毒性ARF模型。

此类模型可用于顺铂肾毒性作用机制及相关防治措施的研究。

1.2.2氨基糖苷類诱导ARF模型庆大霉素等氨基糖苷类抗生素进入人体后，在肾小管蓄积，造成肾小管上皮细胞及溶酶体等微细胞器的功能障碍，最终导致肾小管损伤，发生急性肾功能衰竭。

向丽等[22]选用Wistar雄鼠，腹腔注射庆大霉素140 mg/kg，连续注射7 d，建立庆大霉素ARF模型。模型组大鼠24h 尿量、尿NAG酶活性、Scr 和BUN均有明显升高。

急性肾小管坏死是ARF的主要病因。氨基糖苷类诱导的ARF模型，是当今公认的肾毒性ARF实验模型，能很好地模拟肾小管坏死造成的急性肾衰竭，适用于急性肾小管坏死机制、防治肾小管坏死以及氨基糖苷类抗生素致ARF 的药物防治方面的实验研究。

1.2.3内毒素介导的ARF模型内毒素可引发弥漫性血管内凝血，而肾小球毛细血管内广泛形成的微血栓阻断了肾小球毛细血管血流，从而导致肾小球滤过率降低，这是内毒素介导急性肾功能衰竭的首要机理[23]。

王华等[24]报道家兔一次性静脉注射大肠杆菌O111B4内毒素生理盐水溶液（100μg/kg），测定肌酐、尿素氮、肾衰指数、钠排泄率和内生肌酐清除率等肾功能指标，显示该试验动物模型发生严重肾功能衰竭。聂祥智等[25]采用C57BL/6小鼠一次性腹腔注射大肠杆菌内毒素脂多糖（LPS）15mg/kg的方法制备内毒素型ARF模型。肾功能及肾脏病理检测显示，模型组小鼠肌酐、尿素氮值均明显升高，肾组织出现肾小管扩大、空泡形成等病理改变。

内毒素性急性肾衰竭是目前感染性休克患者死亡的原因之一，目前临床仍旧缺乏有效的药物进行治疗，因此，此类模型的成功应用，对于内毒素性急性肾衰竭的机理研究、治疗药物的研发等方面都有积极意义。

1.2.4氯化汞诱导ARF模型汞离子经肾小球率过后被肾小管上皮细胞重吸收，并在细胞内积聚，与细胞内的巯基和二硫基等结合，影响细胞酶活性，并使蛋白质凝固，造成重金属盐导致的中毒性肾小管损伤，临床出现ARF。

王顺蓉等[26]报道家兔肌肉加压注射1% 氯化汞1ml/kg，造模24h，测定Cr、BUN、MDA含量、SOD活力及肾脏病理检测，结果表明造模成功，动物形成ARF。

本模型操作简单易行，创伤小，病变稳定，是重金属致急性肾小管坏死病变的典型模型，并且适用于大鼠和小鼠。但是氯化汞属于强肾毒性物质，剂量掌握不当就会造成实验动物的死亡，而汞离子对机体的伤害不仅仅局限于肾脏，还会影响机体的其他组织器官[27]。

2CRF动物模型

慢性肾功能衰竭（CRF）是一种常见的临床综合征，它由各种原因引起肾脏损害并进行性恶化、造成肾单位严重破坏、肾实质不可逆性逆转的损害，致使机体在排泄代谢产物和调节水电解质及酸碱平衡等方面发生紊乱[28]。

目前使用的实验动物模型主要可分为肾毒性CRF模型和肾切除CRF模型。

2.1肾毒性CRF模型通过肌肉、静脉或者腹腔注射的方式，将具有肾毒性的试剂注入实验动物体内，在体内经过一系列代谢最终蓄积于肾脏不同部位。由于其细胞毒性效应，引起肾脏组织的病理改变。肾脏的实质损害，随病程进展，逐步诱导产生CRF。

肾毒性CRF模型主要包括：嘌呤霉素模型、阿霉素模型、腺嘌呤模型。

2.1.1嘌呤霉素CRF模型、嘌呤霉素氨基核苷（puromycin aminonucleoside，PAN）对肾脏足细胞具有特异性损害，可以引起足细胞的损伤和凋亡，并损害肾小球滤过膜的负电荷屏障，导致肾小球滤过屏障受损，产生大量蛋白尿。随着病程的进展，形成微小病变肾病（minimal change nephrotic syndrome，MCNS）和局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）样病变，最终诱发CRF的形成[29]。

PAN腎病大鼠模型，临床主要表现为大量蛋白尿，给药方式包括皮下注射、腹腔注射、尾静脉注射和颈静脉注射四种。

董晞等[30]选用Wistar大鼠，用10% 水合氯醛（0.33g/kg）麻醉，行颈静脉插管术缓慢推注PAN生理盐水溶液（40 mg/kg），术后第13 天、16 天、19 天尾静脉追加PAN生理盐水溶液（5 mg/kg），建立PAN肾病大鼠模型。张梦欢[31]采用给SD大鼠单次腹腔注射150 mg/kg PAN生理盐水溶液（20 mg/mL）的方法制备PAN肾病模型，注射后第三天开始，模型组尿蛋白开始升高，肾组织病理检查显示造模第10天时，模型组肾小管明显扩张，肾间质炎症细胞浸润，肾小管细胞水肿，泡沫化，并且有大量蛋白管型。

PAN肾病动物模型，由于其临床及病理表现特异、造模方法简单，是研究MCNS和FSGS病理损害、发生机制及药物干预等的理想实验动物模型。

2.1.2阿霉素CRF模型阿霉素（Adriamycin，ADR）具有肾毒性，可使肾脏近曲小管上皮细胞受损，脱落的小管上皮细胞与管腔内的蛋白质及其他细胞成分构成管型，堵塞管腔，引起肾小管内压增高，加重肾损伤，最终形成 CRF。目前多采用静脉注射阿霉素和单侧肾摘除加术后尾静脉注射阿霉素的方法制备CRF模型。

张媛媛[32]选用BALB/C小鼠，通过首次静脉注射10mg/kg ADR，2周后再重复注射同等剂量ADR的方法制备阿霉素肾病模型，与正常对照小鼠相比，24小时尿蛋白、血肌酐、尿素都有明显的增加，血清白蛋白显著降低，并出现典型的FSGS表现。施岚等[33]报道SD大鼠单侧肾切除2周后，尾静脉注射ADR3mg/kg，制备阿霉素肾病模型，与对照组相比，模型组大鼠血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、24h尿蛋白量、肾小球及肾小管病变积分均显著升高（P<0.01）。

阿霉素本身具有较强的毒副作用，有研究[34]指出静脉注射时的次数及剂量对肾脏病变程度都会有影响。另外，由于建立模型所选用的动物种类、品系的差异，对实验也会产生影响。如BALB/C、129/SvJ系小鼠对阿霉素敏感，而其他品系小鼠对阿霉素肾毒性作用具有抵抗性[35]。

单侧肾摘除加术后尾静脉注射阿霉素的方法可以降低阿霉素的毒副作用，有研究[36]指出此方法较二次尾静脉注射阿霉素，肾功能及病理改变更为典型稳定，效果更佳。

阿霉素肾病模型可用于改善蛋白尿、低蛋白血症，降低肾小管压力以及减轻肾小管上皮细胞损伤的药物开发、机制研究及药效学研究。研究人员应根据自身需求，合理选择的建立方法。

2.1.3腺嘌呤CRF模型腺嘌呤通过黄嘌呤氧化酶的作用生成极难溶于水的2，8-二羟基腺嘌呤，后者沉积于肾小球和肾间质部位，逐渐形成肉芽肿并发生炎症反应，堵塞肾小管腔而引起相应的肾小管腔呈囊状扩张。由于肾小管的堵塞，引起肾小管梗阻，影响氮质化合物的排泄，导致氮质血症，毒素蓄积及电解质和氨基酸代谢紊乱，随病程进展，肾单位大量丧失进而导致肾功能衰竭。

腺嘌呤诱导的大鼠CRF模型，方法简便，病程稳定，表现典型。模型大鼠多出现明显的毛色干枯、竖毛蜷缩、弓背畏寒等体征。肾脏呈灰白色，增大明显，表面可见大量白色颗粒密集分布，质地坚实，包膜与肾组织结合不紧密[37]。

腺嘌呤剂量的大小和摄入时间的长短是模型制备的关键因素。连续高剂量摄入腺嘌呤可使大鼠肾功能急剧恶化，死亡率高，不符合临床CRF发病特点。小剂量摄入腺嘌呤，肾功能恶化缓慢，临床相似度高，但需要较长的造模时间。

连琦等[38]通过研究认为250mg·kg-1·d-1腺嘌呤灌胃5周可成功构建以肾间质纤维化为主，由轻到重逐渐进展且具备多种并发症的慢性肾功能衰竭大鼠模型。刘洪彦等[39]报道以腺嘌呤150mg·kg-1·d-1灌胃12周，可成功构建以肾间质纤维化病变为主，具备多种CRF并发症，临床相似度高的肾衰模型。陈俊蓉等[40]学者认为间断隔日灌胃腺嘌呤的方式可能是制备此类模型的良好方法。

2.2肾切除CRF模型实验动物进行肾脏部分切除手术后，残存的肾单位出现高灌注、高滤过和高压力，进而导致肾小球硬化和剩余肾单位的进一步破坏，最终发展为慢性肾衰竭。

5/6肾脏切除法是目前制备CRF模型较为经典的外科手术方法。孙海艳[41]认为5/6肾脏切除法能较好掌握肾切除量，既避免了7/8或其他肾切除过度致大鼠急性肾衰竭死亡，又避免了肾切除过少导致模型造模不成功。余柯娜等[42]通过比较SD大鼠与C57小鼠5/6肾切除CRF模型的异同，在成功建立模型的同时，发现两者慢性肾衰疾病进程存在差异。此研究对探索小鼠动物模型，根据不同动物模型出现的肾衰平稳期合理选择动物模型提供了有利参考。刘海峰[43]应用腹腔镜技术，采取5/6肾切除的方法，成功建立具有重复性高，易于复制，术后肾功能逐渐减退等特点的小型猪CRF模型。该研究对CRF研究领域新型模式动物的发现与运用具有重要意义。

5/6肾切除模型能成功模拟人慢性肾衰的病理发生发展过程，沙朝晖等[44]研究发现发现5/6肾切除后，系膜细胞和系膜基质增生，肾小球硬化，肾小管灶状萎缩，间质纤维化，表现出与人类肾脏纤维化相一致的病理过程。

3结语

上述为建立ARF动物模型和CRF动物模型的各种常用方法。各种方法在可行性、操作难易程度、模型病理特征等方面各有特点，在建立实验动物模型时，需根据研究的侧重点，合理选用模型。

由于受到多重因素的影响，每一种模型不能做到与临床疾病特点完全吻合，所出现肾损伤的程度也轻重不等。因此，进一步探索更加符合人类急、慢性肾功能衰竭病理变化特点，寻求统一、稳定、简便的动物模型仍是目前亟待解决的重要问题。

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（收稿日期：2017-11-06）