3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成

陈会存，李树柏，单宝龙，刘 谦

(青岛瀚生生物科技股份有限公司 技术中心，青岛 266101)

3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成

陈会存，李树柏，单宝龙，刘 谦

(青岛瀚生生物科技股份有限公司 技术中心，青岛 266101)

3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸为除草剂氟磺胺草醚合成路线中的关键中间体。传统合成路线以3,4-二氯三氟甲苯为起始原料，本研究以 3-硝基-4-氯三氟甲苯为原料，经缩合醚化、加氢还原、重氮化等步骤合成上述中间体，增强了反应活性，提高了反应选择性，避免副产物的产生，提高了终产品的纯度和收率，操作简便，易于工业化生产。

氟磺胺草醚；中间体；改进；合成

氟磺胺草醚是一种具有高度选择性的大豆、花生田苗后除草剂，能有效地防除大豆、花生田阔叶杂草和香附子，对禾本科杂草也有一定防效。此药剂能被杂草根叶吸收，使其迅速枯黄死亡，喷药后4～6 h 遇雨不影响药效，对大豆安全[1]。3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸是氟磺胺草醚的关键中间体，目前的合成方法均采用3,4-二氯-三氟甲苯为起始原料[2]，经成盐、缩合、酸化反应生成，其中乌尔曼缩合反应条件较为苛刻[3]，且不可避免 3-位氯缩合异构副反应，此副产物大约占比 5%～10%[4]。副产物与产物性质接近，难以分离，最终造成氟磺胺草醚的收率、含量低，固废多。

为解决上述中间体合成工艺路线中的缺点，提高反应选择性，提高终产品氟磺胺草醚原药含量及收率，本文进行了针对性的研究。改变起始原料3,4-二氯三氟甲苯为3-硝基-4-氯三氟甲苯，与间羟基苯甲酸在碱性条件下缩合醚化合成 3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，再加氢还原硝基，最后重氮化氯代合成3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸。本研究较传统工艺有2点优势：首先，硝基推电子基团的存在，促进氯的离去，使乌尔曼缩合反应条件趋于温和；其次，没有3-位氯缩合异构副反应的产生，提高中间体 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的纯度及收率，从而进一步提高终产品氟磺胺草醚原药的纯度及收率，减少固废量，成本优势明显。

图1为传统合成路线，改进后的合成路线见图2。

图1 传统3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸合成工艺路线

图2 改进3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸合成工艺路线

1 试验部分

1.1 试剂与仪器

3-硝基-4-氯三氟甲苯，青岛瀚生生物科技股份有限公司自产；间羟基苯甲酸，日照力德士化工有限公司；DMF、NaOH、CuCl，上海埃彼化学试剂有限公司；甲醇，天津四友精细化学品有限公司；Pt/C，陕西瑞科新材料股份有限公司；加氢釜，威海嘉毅化工机械有限公司；Agilent 1200高效液相色谱仪。

1.2 合成

1.2.1 3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸

称14.1 g (0.1 mol)间羟基苯甲酸、8.2 g (0.2 mol)氢氧化钠，量取30 mL DMF置于带电动搅拌器的100 mL四口烧瓶中回流搅拌1 h。反应完毕，脱除部分DMF和水，控制水分低于1%。脱除完毕，加入23.0 g (0.1 mol)3-硝基-4-氯三氟甲苯，补充15 mL DMF，回流反应4 h。反应完毕，把反应液倒入200 mL的水中，用盐酸酸化，过滤，烘干得3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸31.7 g，含量98%。

1.2.2 3-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸

称取33.4 g (0.1 mol)3-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸、1.0 g 5%的Pt/c，量取100 mL甲醇加入500 mL高压加氢釜中。在1.6 Mpa的氢气压力下发生还原，反应温度 20～30 ℃，反应釜压力下降到1.4 Mpa时，用氢气补压到1.6 Mpa，直至反应釜压力不再下降，反应完毕。然后过滤除去催化剂，将甲醇蒸除，加水200 mL，过滤备用。

1.2.3 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸

将上述所得湿料加入到 40.5 g、36%的浓盐酸中，搅拌打浆，降温到0 ℃。缓慢滴加30.3 g、35%(0.15 mol)亚硝酸钠水溶液，温度控制在0～5 ℃，加毕继续保温反应30 min。反应完毕，加入氯化亚铜0.2 g，缓慢升温至60 ℃，开始滴加10 g、36%的浓盐酸，滴加完毕，控制温度80～85 ℃反应2 h。反应完毕，降温到50～60 ℃过滤，水洗滤饼，烘干得3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸30.8 g，含量98%，总收率 90.3%，(以 3-硝基-4-氯三氟甲苯计)熔点123～124 ℃。文献收率 85.1%，熔点 123～125 ℃[5-6]。

2 结 论

以3-硝基-4-氯三氟甲苯为起始原料，替代传统路线的3,4-二氯三氟甲苯，经缩合醚化、加氢还原、重氮化氯代等步骤反应得到氟磺胺草醚重要中间体3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，总收率90.3%，含量98%，均高于文献值。

在反应过程中，硝基的存在促进乌尔曼缩合进程，反应条件更为温和；同时硝基的占位成功抑制了3-位氯的副产物产生，使最终产品氟磺胺草醚原药的含量与收率均有不同幅度的提高。

[1] S.M.布朗,B.D.戈特,J.P.穆克斯沃斯. 制备二苯醚化合物的方法: CN,1411437A[P]. 2003-04-16.

[2] 赵晓宇,郑全军,张洪杰,等. 氟磺胺草醚合成工艺改进研究[J]. 化学工程师,2008,(2): 17－21.

[3] 程晓燕,李永祥,李京海,等. 有机中间体 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成[J]. 化工中间体,2103,(1): 39－41.

[4] DAVID Y.TANG,BYRON R.COTTER,FREDERICK J.GOETZ；et al.Method for the preparation of nitrodiphenyl ethers: US,4469893[P].1984-09-04.

[5] 张海滨,沈书群,田昌明,等. 有机中间体 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的合成改进[J]. 安徽化工,2006,(3): 43－44.

[6] 张海滨,陆亚平,沈书群,等. 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸合成工艺改进[J]. 现代农药,2005,4(5): 6－7.

Synthesis of 3-[2-Chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy] Benzoic Acid

CHEN Huicun,LI Shubo,SHAN Baolong,LIU Qian
(Qingdao Hansen Biologic Science Co.,Ltd.,Qingdao 266101,Shandong,China)

3-[2-Chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoic acid is an important intermediate for synthesis of fomesafen and synthesized from 3,4-dichlorotrifluorotoluene in traditional methods. In this study,it is synthesized from 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benz by condensation,hydrogenation reduction,diazotization. In this synthesis method reactivity enhanced,the selectivity of the reaction improved,by-products eliminated,purity and yield of final products improved,and was easy to operate and industrialize.

fomesafen; intermediates; improve; synthesis

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.06.06

TQ450

A

1009-6485(2017)06-0033-02

陈会存(1986—)，男，主要从事原药有机合成开发及应用工作。E-mail: chen1986hc@163.com。

2017-07-17。