苯胺基-三嗪类杀虫剂的合成及生物活性

郭崇友 编译

(南京红太阳股份有限公司，南京 211112)

苯胺基-三嗪类杀虫剂的合成及生物活性

郭崇友 编译

(南京红太阳股份有限公司，南京 211112)

据联合国估计，至2050年全球人口将达到 97亿。但预计今后数十年可耕地面积增长非常有限。此外，已知许多鳞翅目害虫已对现有多种杀虫剂产生了抗性。害虫抗性的快速发展为重要商业杀虫剂服务现代农业生产，满足日益增长的粮食需求增加了压力。除了这些挑战，监管机构要求，更为严格地确保消费者安全，继续为现有农药产品和新产品登记带来更多挑战。因此，迫切需要具有新颖作用机制，对非靶标生物毒性低，使用剂量少，对环境友好的新杀虫剂。陶农科公司筛选获得的新颖化合物 N-(4-溴苯基)-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(图1化合物 1)对鳞翅目害虫谷实夜蛾[Helicoverpa zea (Boddie)]和甜菜夜蛾[Spodoptera exigua (Hübner)]具有较弱的活性。以取代苯胺取代其中一个三氟乙氧基，探索对化合物杀虫活性影响，获得一个二苯胺三嗪类(dianilinotriazines)(图1化合物2)。对2种鳞翅目害虫的摄食研究发现此二苯胺三嗪类比双(三氟乙氧基)苯胺-三嗪类(1)活性高。进一步研究发现，当以取代胺取代三氟乙氧基基团时，这种活性水平保留了。

1 材料与方法

1.1 概述

除文中注明的外，试验材料均由市场购买。Thomas Hoover熔点仪测定化合物熔点，未经校正。使用ACS级溶剂过EM Science的硅胶60 (230～ 400目)进行快速柱或重力柱层析。流动相为HPLC级乙腈(含0.1%乙酸)和水(含0.1%乙酸)，使用Gilson 215液体处理器(liquid handler)进行反相高效液相色谱(HPLC)。使用Hewlett Packard Series 1100 MS检测器，配有Hewlett Packard 5890A质谱仪的Hewlett Packard 5890 SeriesⅡ或配有 5973 MS检测器的Hewlett Packard 6890 Series GC系统获取电子电离(EI)质谱数据。使用Gilson 215液体处理器注射(10 μL)，配以具有三元泵系统和光电二极管阵列检测器的Agilent 1100色谱系统，将系统连接到分束器上，同时向具低温适配器和Waters micromass platform质谱检测器的Alltech 2000蒸发光散射检测器(ELSD)进样，获取电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)LC-MS谱。Varian Gemini 300 MHz、Bruker 400 MHz或Bruker 500 MHz分光计记录NMR，溶剂为丙酮-d6、DMSO-d6或CDCl3中，除非另有说明，参考内标均为四甲基硅烷(TMS，1H:δ0.00)。

图1 单苯胺三嗪类(monoanilinotriazines)和二苯胺三嗪类(dianilinotriazines)

1.1.1 根据取代N-苯基-二氯三嗪-2-胺类(4a－4l)典型合成工艺合成4,6-二氯-N-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4a，R=4-氯)

将三聚氯氰(3) (200 mg，1.08 mmol)溶于二氯乙烷(10 mL)后，向其中加入二异丙基乙胺(138 mg，1.08 mmol)，之后加入 4-氯苯胺(138 mg，1.08 mmol)。于室温下搅拌24 h后，用水(20 mL)洗涤反应物。有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压蒸发，得到棕褐色油状物。将该油状物过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯，0－100%乙酸乙酯)纯化，得到白色固体化合物4a (0.189 g，收率63%)：熔点为181～183 ℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.55 (s,1H),7.53–7.45 (m,2H),7.42–7.34 (m,2H)；ESIMS m/z 275 ([M+H]+)。

1.1.2 4,6-二氯-N-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4b，R=4-氟)

分离得到白色固体化合物4b (收率82%)：熔点169～172 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.68 (s,1H),7.54–7.44 (m,2H),7.16–7.06 (m,2H)；ESIMS m/z 259 ([M+H]+)。

1.1.3 4,6-二氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4c，R=4-三氟甲基)

分离得到白色固体化合物4c (收率72%)：熔点153～156 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.75–7.65(m,4H),7.63 (s,1H)；ESIMS m/z 309 ([M+H]+)。

1.1.4 4,6-二氯-N-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4d，R=4-硝基)

分离得到黄色固体化合物4d (收率46%)：熔点＞300 ℃；1H NMR (400 MHz,acetone-d6) δ 8.37–8.31(m,2H),8.09–8.06 (m,2H)；ESIMS m/z 286 ([M+H]+)。1.1.5 4,6-二氯-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4e，R=4-甲氧基)

分离得到灰白色固体化合物4e (收率96%)：熔点172～174 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.49 (s,1H),7.44–7.37(m,2H),6.96–6.90 (m,2H),3.82 (s,3H)；ESIMS m/z 271 ([M+H]+)。

1.1.6 N-(2-溴苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4f，R=2-溴)

分离得到灰白色固体化合物4f (收率35%)：熔点 161～163 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22(dd,J=8.3,1.6 Hz,1H),7.88 (s,1H),7.62 (dd,J = 8.1,1.5 Hz,1H),7.45–7.37 (m,1H),7.13–7.08 (m,1H)；ESIMS m/z 321 ([M+H]+)。

1.1.7 N-(3-溴苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4g，R=3-溴)

分离得到棕色固体化合物4g (收率98%)：熔点120～124 ℃；1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.76 (t,J=2.0 Hz,1H),7.59(s,1H),7.50 (ddd,J=8.1,2.2,1.1 Hz,1H),7.36 (ddd,J=8.0,1.8,1.0 Hz,1H),7.27 (t,J=8.0 Hz,1H)；ESIMS m/z 320 ([M+H]+)。

1.1.8 4,6-二氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(4h，R=H)

分离得到灰白色固体化合物4h (收率81%)：熔点 134–137 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.59 (s,1H),7.56–7.50(m,2H),7.45–7.36 (m,2H),7.23 (t,J=7.4 Hz,1H)；ESIMS m/z 241([M+H]+)。

1.1.9 N-(4-溴苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4i，R=4-溴)

分离得到白色固体化合物4i (收率94%)：熔点182～185 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.59–7.49(m,3H),7.48–7.41 (m,2H)；ESIMS m/z 320 ([M+H]+)。

1.1.10 4,6-二氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4j，R=3-三氟甲基)

分离得到灰白色固体化合物4j (收率97%)：熔点 120～122 ℃；1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.84 (d,J=1.9 Hz,1H),7.82–7.75 (m,1H),7.68 (s,1H),7.55 (t,J=7.9 Hz,1H),7.51–7.45 (m,1H)；ESIMS m/z 309([M+H]+)。

1.1.11 4,6-二氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4k，R=4-氟-3-三氟甲基)

分离得到白色固体化合物4k (收率84%)：熔点119～122 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.81–7.75(m,2H),7.27 (t,J=9.2 Hz,1H)；ESIMS m/z 327([M+H]+)。

1.1.12 4,6-二氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4l，R=4-三氟甲氧基)

分离得到灰白色固体化合物4l (收率91%)：熔点 130～135 ℃；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.66–7.53 (m,2H),7.32–7.21 (m,2H)；ESIMS m/z 325([M+H]+),323 ([M-H]-)。

1.1.13 根据取代N-苯基-双(2,2,2-三氟乙氧基)三嗪-2-胺类(1,5a－5h)典型合成工艺合成 4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5a，R=4-氯)

向烧瓶中加入 N-(4-氯苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4a) (500 mg，1.8 mmol)、2,2,2-三氟乙醇(480 mg，4.8 mmol)和四氢呋喃(10 mL)，将该溶液在冰浴中冷却并在惰性(N2)气体下将用NaH (242 mg，6.0 mmol，60%矿物油溶液)处理。加完NaH后，移去冰浴，使反应混合物升温至室温并搅拌48 h。将反应混合物用水(5 mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×10 mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20 mL)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用热环己烷和乙醚进行重结晶，得到灰白色固体化合物5a (499 mg，收率 68%)：熔点 112～114 ℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.63 (s,1H),7.49–7.44 (m,2H),7.38–7.32 (m,2H),4.78 (q,J=8.2 Hz,4H)；EIMS m/z 403 (M+)；C13H9ClF6N4O2：C 38.78,H 2.25,N 13.91(计算值)；C 38.32,H 2.46,N 13.61 (试验值)。

1.1.14 N-(4-溴苯基)-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1)(R=4-溴)

分离得到白色固体化合物(1) (收率80%)：熔点124～125℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.57 (s,1H),7.76–7.60 (m,2H),7.60–7.42 (m,2H),5.08 (q,J =9.1 Hz,4H)；EIMSm/z 446,448 (M+)。

1.1.15 N-(4-氟苯基)-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5b，R=4-氟)

分离得到黄色固体化合物 5b(收率 55%)：熔点90～92 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.48 (s,1H),8.27–7.44(m,2H),7.21 (dd,J=9.8,8.0 Hz,2H),5.32–4.72 (m,4H)；EIMS m/z 386 (M+)。

1.1.16 4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(5c，R=4-三氟甲基)

分离得到白色固体化合物5c (收率94%)：熔点104～106 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.81(s,1H),7.91 (d,J=8.5 Hz,2H),7.74 (d,J=8.6 Hz,2H),5.11 (q,J=8.9 Hz,4H)；EIMSm/z 436 (M+)。

1.1.17 N-(4-硝基苯基)-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5d，R=4-硝基)

分离得到黄色固体化合物5d (收率79%)：熔点：141～146 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 11.07(s,1H),8.77–8.09 (m,2H),8.09–7.65 (m,2H),5.13 (q,J = 8.9 Hz,4H)；ESIMSm/z 412 ([M-H]+)。

1.1.18 N-(4-甲氧基苯基)-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5e，R=4-甲氧基)

分离得到白色固体化合物5e (收率79%)：熔点118～122 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.30(s,1H),7.79–7.32 (m,2H),7.12–6.59 (m,2H),5.05 (dq,J=18.2,8.9 Hz,4H),3.75 (s,3H)；EIMS m/z 398 (M+)。

1.1.19 N-(2-溴苯基)-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5f，R=2-溴)

分离得到白色固体化合物5f (收率78%)：熔点83～87 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.13 (s,1H),7.72 (dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),7.51 (dd,J=7.9,1.7 Hz,1H),7.43 (td,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.25 (td,J=7.7,1.7 Hz,1H),4.99 (s,4H)；ESIMS m/z 448([M+H]+)。

1.1.20 N-(3-溴苯基)-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5g，R=3-溴)

分离得到浅褐色固体化合物5g (收率82%)：熔点 94～100 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.61 (s,1H),7.95(t,J=2.0 Hz,1H),7.66 (dt,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.42–7.17 (m,2H),5.09 (q,J=8.9 Hz,4H)；ESIMS m/z 448 ([M+H]+)。

1.1.21 N-苯基-4,6-双(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5h，R=H)

分离得到白色固体化合物5h (收率91%)：熔点85～88 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 7.79–7.52(m,2H),7.49–7.24 (m,2H),7.11 (t,J=7.3 Hz,1H),5.07 (s,4H)；ESIMS m/z369 ([M+H]+)。

1.1.22 根据对称取代的氯-N2,N4-(二苯基)三嗪-2,4-二胺类(6a－6g)的典型合成工艺合成 6-氯-N2,N4-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6g，X1=X2=H，Y1=Y2=4-三氟甲氧基)

在0 ℃下，将碳酸钾(1.50 g，10.8 mmol)加入到三聚氯氰(1.00 g，5.4 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中。滴加4-三氟甲氧基-苯胺(1.92 g，10.8 mmol)的四氢呋喃(15 mL)溶液。完成后，将反应升温至室温并在氮气下搅拌16 h。加入水(20 mL)，将混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯，8%－92%乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体化合物 6g(0.94 g，收率37%)：熔点169～171℃；1HNMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.51 (s,2H),7.26 (s,4H),7.20 (d,J=8.4 Hz,4H)；EIMS m/z 465 (M+)；C17H10F6N5O2：C 43.84,H2.16,N 15.04 (计算值)；C 43.87,H 2.25,N 14.93 (试验值)。

1.1.23 N2,N4-双(4-溴苯基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6a，X1=X2=H，Y1=Y2=4-溴)

分离获得灰白色固体化合物6a (收率70%)：熔点 233～237 ℃；1H NMR (400 MHz,acetone-d6) δ 9.24(s,1H),7.90–7.62 (m,5H),7.62–7.40 (m,4H)；ESIMS m/z 456([M+H]+)。

1.1.24 N2,N4-双[4-(三氟甲基)苯基]-6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6b，X1=X2=H，Y1=Y2=4-三氟甲基)

分离获得灰白色固体化合物6b (收率19%)：熔点 170～174 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.74–7.65(m,3H),7.65–7.57 (m,4H),7.52 (s,1H)；ESIMS m/z 434([M+H]+)。

1.1.25 N2,N4-双[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6c，X1=X2=3-三氟甲基，Y1=Y2=4-氟代)

分离获得灰白色固体化合物6c (收率4%)：熔点188～192 ℃；1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.80–7.43(m,6H),7.20 (s,2H)；ESIMS m/z 470 ([M+H]+)。

1.1.26 根据不对称N2,N4-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺类(6d－6h)典型合成工艺合成 6-氯-N2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺-N4-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6e，X1=三氟甲基，Y1=氟，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

步骤 1：制备 4,6-二氯-N-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4j)。向三聚氯氰(1.84 g，10 mmol)的无水四氢呋喃(30 mL)溶液中加入碳酸钾(2.76 g，20 mmol)，在冰浴中冷却。在氮气下滴加3-三氟甲基-4-氟苯胺(1.79 g，10 mmol)，边滴加边搅拌。将反应混合物在室温和氮气下搅拌16 h。加入水(50 mL)，混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20 mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法(20%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到灰白色固体化合物4j (0.90 g，收率19%)：熔点 114～117 ℃；1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ 7.84–7.74 (m,2H),7.70 (s,1H),7.31–7.23 (m,1H)；ESIMS m/z 327 ([M+H]+)。

步骤 2：制备 6-氯-N2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺-N4-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6e)。在室温氮气下，将碳酸钾(0.270 g，1.96 mmol)加入4,6-二氯-N-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4j) (0.680 g，1.96 mmol)的无水四氢呋喃(20 mL)溶液中。缓慢加入4-三氟甲氧基苯胺(0.347 g，1.96 mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌16 h。加水(20 mL)，混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20 mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法(20%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到灰白色固体化合物6e (0.54 g，收率59%)：熔点 138～140 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 7.86 (s,2H),7.76–7.34 (m,4H),7.24–7.08 (m,3H)；ESIMS m/z 468 ([M+H]+)。

1.1.27 6-氯-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6d，X1=三氟甲基，Y1=H，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到灰白色固体化合物6d (收率75%)：熔点 113～115 ℃；1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 10.61–10.53 (m,2H),8.09–7.54 (m,5H),4.44–7.31 (m,3H)；ESIMS m/z 450([M+H]+)。

1.1.28 6-氯-N2-甲基-N4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6f，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基，R=甲基)

分离得到灰白色固体化合物6f (收率85%)：熔点 69～72 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.60 (s,1H),7.37–7.28 (m,5H),7.22 (s,2H),6.93 (s,1H),3.54 (s,3H)；ESIMS m/z 480([M+H]+),478 ([M-H]-)。

1.1.29 6-氯-N2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6h，X1=H，Y1=三氟甲基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分离得到白色固体化合物6h (收率21%)：熔点158～160 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.87 (s,2H),7.78–7.39 (m,6H),7.22 (t,J=9.2 Hz,1H)；ESIMS m/z 452 ([M+H]+)。

1.1.30 根据 6-取代N2,N4-二苯基三嗪-2,4-二胺类(2,7a－7m)的典型合成工艺合成 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2,N4-双(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(2)

在氮气下，将NaH (0.021 g，0.530 mmol，60%矿物油溶液)加入到6-氯-N2,N4-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,5-二酮(6g) (0.075 g，0.160 mmol)和三氟乙醇(0.032 mL，0.430 mmol)的无水四氢呋喃(2 mL)冷溶液中。加完后，将反应混合物升温至室温并搅拌16 h。加入水(15 mL)，用乙酸乙酯(3×15 mL)提取混合物。将合并的有机提取物用盐水(15 mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯，5%－95%乙酸乙酯)纯化，得到白色固体化合物2 (0.084 g，收率86%)：熔点141～147 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.68 (s,1H),7.54(d,J=8.8 Hz,4H),7.19 (d,J=8.5 Hz,4H),4.75 (q,J=8.3 Hz,2H)；EIMS m/z 530 (M+)；C19H12F9N5O3：C 43.11,H 2.29,N 13.23 (计算值)；C 42.69,H 2.24,N 12.73 (试验值)。

1.1.31 N2,N4-双(4-溴苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7a，X1=H，Y1=溴，X2=H，Y2=溴)

分离得到灰白色固体化合物7a (收率88%)：熔点 185～188 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.02 (s,2H),7.86–7.56 (m,4H),7.51 (d,J=8.5 Hz,4H),5.01 (q,J=9.0 Hz,2H)；ESIMS m/z 520 ([M+H]+)。

1.1.32 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2,N4-双[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7b，X1=H，Y1=三氟甲基，X2=H，Y2=三氟甲基)

分离得到白色固体化合物 7b (收率 8%)：熔点174～176 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.33(s,2H),7.96 (s,4H),7.70 (d,J=8.5 Hz,4H),5.06 (q,J=9.0 Hz,2H)；EIMS m/z 497(M+)。

1.1.33 N2,N4-双[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7c，X1=氟，Y1=三氟甲基，X2=氟，Y2=三氟甲基)

分离得到白色固体化合物7c (收率52%)：熔点112～116 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.21(s,2H),8.43–7.67 (m,4H),7.66–7.27 (m,2H),5.03 (q,J=8.5,8.0 Hz,2H)；EIMS m/z 533 (M+)。

2.1.34 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7d，X1=三氟甲基，Y1=H，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到白色固体化合物7d (收率30%)：熔点127～129 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.22(s,1H),10.13(s,1H),8.12 (s,1H),7.81 (s,3H),7.57 (t,J=8.1 Hz,1H),7.40 (d,J=7.7 Hz,1H),7.32 (s,2H),5.04 (q,J=9.0 Hz,2H)；EIMS m/z 513(M+)。

1.1.35 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2-(4-三氟甲氧基苯基)-N4-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7e，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分离得到白色固体化合物7e (收率81%)：熔点123～125 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.88 (s,2H),7.73–7.37 (m,4H),7.24–7.07 (m,3H),4.75 (q,J=8.3 Hz,2H)；EIMS m/z 531 (M+)。

2.1.36 N2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2,N4-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7f，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基，R=甲基)

分离得到白色固体化合物7f (收率82%)：熔点136～138 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.64–6.70(m,9H),4.76 (s,2H),3.53 (s,3H)；ESIMS m/z 544([M+H]+),542 ([M-H]-)。

1.1.37 N2,N2-二甲基-N4,N6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7g，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到白色固体化合物7g (收率77%)：熔点148～150 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.36 (s,2H),7.87 (d,J=8.5 Hz,4H),7.27 (d,J=8.6 Hz,4H),3.14 (s,6H)；ESIMS m/z 476([M+H]+)。

1.1.38 N2-乙基-N4,N6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7h，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到淡黄色固体化合物7h (收率71%)：熔点 60～63 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.35(s,1H),9.22(s,1H),7.89–7.86 (m,4H),7.31–7.14 (m,4H),7.21–7.14 (s,1H),3.38–3.34 (m,2H),1.15 (t,J=7.2 Hz,3H)；EIMS m/z 474 (M+)。

1.1.39 N2-(2,2,2-三氟乙基)-N4,N6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7i，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到棕色油状物 7i (收率 28%)：1HNMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.53 (s,1H),9.45 (s,1H),7.93–7.74 (m,5H),7.27 (d,J=8.6 Hz,3H),4.14 (q,J=9.2 Hz,2H)；ESIMS m/z 529([M+H]+)。

1.1.40 N2-[3-(甲硫基)丙基]-N4,N6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7j，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到棕色油状物 7j (收率 54%)：1HNMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.35 (s,1H),9.23 (s,1H),7.88 (s,4H),7.27–7.24 (m,5H),3.38 (q,J=6.6 Hz,2H),2.53 (t,J=7.2 Hz,2H),2.05 (s,3H),1.82 (q,J=7.1 Hz,2H)；ESIMS m/z 535 ([M+H]+)。

1.1.41 N2,N4-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7k，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到灰白色固体化合物7k (收率82%)：熔点 125～129 ℃；1HNMR(500 MHz,DMSO-d6) δ9.29(s,2H),7.86 (d,J=8.6 Hz,4H),7.25 (d,J=8.6 Hz,4H),6.71 (s,2H)；ESIMS m/z 447([M+H]+)。

1.1.42 N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N4,N6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7l，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到灰白色固体化合物7l (收率44%)：熔点 82～83 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.37(s,1H),9.35 (s,1H),8.41 (d,J=2.4 Hz,1H),7.96–7.64(m,6H),7.48 (d,J=8.2 Hz,1H),7.26–7.22 (m,4H),4.52 (d,J=6.1 Hz,2H)；ESIMS m/z 572([M+H]+)。

1.1.43 N2-(吡啶-3-基甲基)-N4,N6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7m，X1=H，Y1=三氟甲氧基， X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分离得到黄褐色固体化合物7m (收率44%)：熔点 82～83 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ9.38 (s,1H),9.33 (s,1H),8.58 (d,J=2.2 Hz,1H),8.45 (dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),7.98–7.64 (m,6H),7.35 (dd,J=7.9,4.8 Hz,1H),7.23 (dd,J=15.8,8.6 Hz,4H),4.54(d,J=6.2 Hz,2H)；ESIMS m/z 538 ([M+H]+)。

1.1.44 N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7n，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分离得到黄褐色固体化合物7n (收率16%)：熔点 77～79 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.60–9.31 (m,2H),8.40 (d,J=16.5 Hz,1H),8.24–8.04(m,2H),7.94–7.67 (m,4H),7.48 (d,J=8.2 Hz,1H),7.40 (q,J=9.5 Hz,1H),7.28–7.18 (m,2H),4.60–4.48(m,2H)；ESIMS m/z 574 ([M+H]+)。

1.1.45 N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N6-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(70，X1=H，Y1=三氟甲基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分离得到灰白色固体化合物7o (收率40%)：熔点 89～90 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.72–9.43(m,2H),8.54–8.31 (m,1H),8.27–7.68 (m,6H),7.57 (t,J=9.3 Hz,2H),7.52–7.46 (m,1H),7.42 (q,J=9.7 Hz,1H),4.55 (d,J=6.2 Hz,2H)；ESIMS m/z 558([M+H]+)。

2 谷实夜蛾和甜菜夜蛾幼虫饵料饲喂(surface-treated diet)试验

待试昆虫从未用杀虫剂处理过。

用于饲喂的多种鳞翅目饵料和测试底物购自美国Bio-Serv公司。供试药剂氯氰菊酯和多杀菌素购自美国Chem. Services公司(分析级)。

供试敏感甜菜夜蛾品系由陶农科公司提供，在室内持续饲喂培养。将供试昆虫卵(编号 100－125)置于装有昆虫幼虫饵料的几个 220 mL透明塑料杯中。供试2龄幼虫置于Conviron®生长室中(25 ℃，16 h光照、8 h黑暗，相对湿度50%)培养7 d。供试生物测试容器具有穿孔盖的 128穴塑料托盘购自Bio-Serv公司。每穴装入1 mL液体饵料，将其固化，形成直径1.5cm的光滑面。固化饵料作为昆虫的处理载体和饵料。所有供试化合物均为原药。将4 mg化合物溶于2 mL 9份丙酮(购自美国Sigma-Aldrich®公司)和 1份 Millipore®(美国 Billerica，MA，USA)过滤水混合液，配制成2 000 mg/L的原液。当以50 μL/穴应用时，2 000 mg/L原液相当于50 μg/cm2。随后配制丙酮∶水(9∶1) 4倍系列稀释液。初筛只设2个使用剂量(12.5、50 μg/cm2)。在二筛中，设5个使用剂量以获得95%置信限的LC50数据。以2 000 mg/L原液配制系列浓度500、125、31.25、7.8、1.95 mg/L的较低剂量(当以每穴 50 μL应用时，分别相当于12.5、3.125、0.781、0.195、0.048 μg/cm2)。使用 Rainin®200～2 000 mL edp-3移液器移取测试溶液。用移液器将50 μL测试溶液移至1 mL饵料的表面，每种使用剂量16穴(重复)，在通风橱中干燥30 min。待溶液风干后，在每穴处理过的饵料中放入2龄谷实夜蛾和甜菜夜蛾幼虫。每种使用剂量每处理、每种幼虫共使用 16头幼虫。每种幼虫都使用单独处理的托盘。在装有经过处理的饵料和幼虫的托盘上覆盖自黏穿孔透明盖，置于温度 25 ℃，相对湿度 50%的Conviron®生长室内(16 h光照和8 h黑暗的光周期）培养。在处理和侵害5 d后对死亡幼虫进行观察。统计每处理16头中死亡幼虫的数目。对照的谷实夜蛾和甜菜夜蛾死亡率低于 10%。根据 Robertson和Preisler (1992)的方法，将剂量-反应数据拟合二项误差对数剂量/logistic模型，利用R drc软件包(RProj)局部实现。当无自然死亡时应用双参数logistic模型。当观察到自然死亡时，增加与Abbot (1925)的方法一致的第3个参数。

2.1 杀虫活性测试

初筛结果(表1、3、5、7)以处理或侵害5 d后谷实夜蛾和甜菜夜蛾的死亡率表示。每个化合物设 2种使用剂量(12.5、50 μg/cm2)进行测定。

二筛结果(表2、4、6、8)以处理或侵害5 d后谷实夜蛾和甜菜夜蛾的LC50表示。每个化合物设5种使用剂量(0.049、0.195、0.78、3.125、12.5 μg/cm2)进行测定。

3 结果与讨论

3.1 合成

以三聚氯氰(3) (2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪)为起始原料，简便地合成了双(三氟乙氧基)苯胺基三嗪类，如图1所示。通常，在碱存在下，化合物3与适当取代苯胺反应可得到化合物 4a－4l。用三氟乙醇和NaH原位制备三氟乙氧化物(trifluoroethoxide)与化合物4a－4l反应，得到目标产物5a－5h及化合物1。

对称双(苯胺基)三嗪(7)的制备见图2。因此，化合物3与2当量的苯胺(步骤a)反应，得到相应的双(苯胺基)三嗪类化合物 6a－6c和 6g。随后与 2,2,2-三氟乙氧化物反应(步骤 b)，可将化合物 6a－6c和6g转化为相应的三氟乙氧基衍生物 2和化合物 7a－7c，或与伯胺或仲胺反应(步骤c)得到所需的氨基衍生物 7g－7k。化合物 6g与适当的氨基甲基吡啶反应(步骤d)可制得化合物7l和7m。

当苯胺的取代基不同时，如化合物4c、4j和4k(图1)与仲胺反应生成化合物6，见图3。化合物6d－6f和6h等与三氟乙醇反应，可进一步转化为相应的三氟乙氧基衍生物 7d－7f，或与5-(氨基甲基)-2-氯吡啶反应转化为氨基甲基吡啶衍生物7n和7o。

表1 取代苯胺基-双(2,2,2-三氟乙氧基)-三嗪类对谷实夜蛾和甜菜夜蛾的初筛结果

表2 优选取代苯胺基-双(2,2,2-三氟乙氧基)三嗪类防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的二次筛选结果

3.2 生物活性

SAR的初步研究主要集中于苯胺基-双(三氟乙氧基)三嗪类(化合物5a－5h和化合物1)的苯环上的取代。在初筛中评估了这些化合物对谷实夜蛾和甜菜夜蛾的杀虫活性(每个化合物设12.5、50 μg/cm22个剂量)，试验结果见表1。在初筛中，化合物1在低剂量时活性较低，但在高剂量时可有效防治这 2种害虫。4-氯类似物5a对谷实夜蛾的活性与化合物1相当，对甜菜夜蛾的活性高于后者，而 4-氟代类似物 5b对谷实夜蛾的活性较低且对甜菜夜蛾无活性。4-三氟甲基类似物5c在2种剂量均可有效防治这2种害虫。4-硝基类似物5d的活性与化合物1相当，即在低剂量时活性低，在高剂量时可有效防治害虫。4-甲氧基类似物 5e、2-溴类似物 5f、3-溴类似物5g以及非取代的苯基衍生物5h对鳞翅目害虫无活性。

表3 取代二苯胺-三氟乙氧基三嗪类防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的初筛结果

表4 优选取代二苯胺-三氟乙氧基三嗪类防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的二次筛选结果

在二筛中，对活性最高的类似物5a和5c与化合物1进行了比较，结果见表2。与化合物1相比，三氟甲基类似物5c对谷实夜蛾的活性略有提高，对甜菜夜蛾的活性显著提高。4-氯类似物5a对谷实夜蛾的活性低于化合物 1，但对甜菜夜蛾的活性略有提高。这些结果表明，对位吸电子基团优于对位给电子基团，且一般而言，对位取代比邻位和间位取代的活性高。这些化合物的活性都比供试的商业杀虫剂氯氰菊酯和多杀菌素低得多。

图1 双(三氟乙氧基)苯胺三嗪类的合成

图2 对称双(苯胺基)三嗪类的合成

为了提高对鳞翅目害虫的活性，进行了二苯胺三嗪类的SAR研究。表3为二苯胺三嗪类化合物的初筛结果。该类化合物的对位引入吸电子基团，赋予其比表1和2中的单苯胺三嗪类化合物更好的活性。化合物2、7a、7b、7d和7e都比单苯胺三嗪类化合物1活性更高。但当这2个苯胺均被间位取代时(7c)，对谷实夜蛾的活性降低，对甜菜夜蛾无活性。同样，苯胺氮上的甲基取代(7f)会导致对谷实夜蛾和甜菜夜蛾的活性降低。

在二筛中测定了能同时有效防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的化合物，结果见表4。所有化合物对谷实夜蛾的活性相当，且与表2的单苯胺三嗪类化合物相比活性提高了。2个苯胺上对位均被三氟甲基取代(7b)的化合物活性最高，而不同取代的类似物，如一个苯胺上为对-三氟甲氧基和另一个苯胺上为间-三氟甲基(7d)，则活性最低。尽管与单苯胺三嗪类化合物(表2)相比，这些化合物的活性明显增加了，但其活性仍低于供试商业杀虫剂。

SAR研究的另一个领域是用取代胺取代三氟乙氧基，初筛结果见表5。除了二甲氨基类似物7g仅能在高剂量下有效防治甜菜夜蛾外，所有化合物在2种剂量下均可有效防治2种鳞翅目害虫。

表5 取代氨基-N2,N4-双(4-三氟甲氧基苯基)三嗪-二胺类防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的初筛结果

图3 不对称双(苯胺基)三嗪类的合成

这些化合物的二筛结果见表6。所有化合物对甜 菜夜蛾的活性相当，也与表4中的三氟乙氧基类似物2的活性进行了比较。2,2,2-三氟乙基氨基衍生物 7i和甲基硫代丙氨基类似物7j对谷实夜蛾的活性最高，与三氟乙氧基类似物 2的活性相当。乙氨基类似物7h和伯胺衍生物7k对谷实夜蛾的活性均比7i和7j低。化合物10i的活性低于氯氰菊酯和多杀菌素，但比表2和表4中的前期类似物有了很大的提高。

表6 取代氨基-N2,N4-双(4-三氟甲氧基苯基)三嗪-二胺类防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的二次筛选结果

表7 取代二苯胺基-吡啶基甲基氨基三嗪类防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的初筛结果

化合物7i和7j良好活性的发现促进了对吡啶基甲基胺等较大但更精确的取代胺类的研究。表7为吡啶基甲基胺取代的二苯胺三嗪类的初筛结果结果。除化合物7o在低剂量时对甜菜夜蛾无活性外，所有化合物均能有效防治2种供试害虫。这些结果在多剂量筛选中也得到了体现(表8)。该类中活性最高的化合物为7l，是被吡啶环2-位上的氯和每个苯胺上的对-三氟甲氧基取代了。实际上，化合物 7i是所有二苯氨基-三氟乙氧基三嗪类(表4)或烷基氨基二苯胺三嗪类(表6)中对2种鳞翅目害虫活性最高的。但是，现阶段所观察到的活性提高只是渐进的，还有待于进一步的SAR研究。

表8 取代二苯胺基-吡啶基甲基氨基三嗪类防治谷实夜蛾和甜菜夜蛾的多剂量筛选结果

4 结 语

陶农科公司对苯胺三嗪类化合物的研究结果表明，苯胺环上的对位取代为生物活性所必需，强吸电子基团有助于增强活性。用对位上带有吸电子基团的苯胺取代化合物1的一个三氟乙氧基生成具更高活性的新颖双苯胺基三嗪类化合物。另外，随着SAR的发展，已确定用6-氯吡啶-3-基甲基胺等取代胺取代三氟乙氧基会产生活性更高的类似物。文中所介绍的SAR方法可提供比初始化合物分子活性高2个数量级的分子。这种方法的连续利用能进一步提高化合物的活性。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.06.05

TQ453

A

1009-6485(2017)06-0023-10

郭崇友(1980—)，男，工程师，硕士，主要从事农药剂型研发与农药应用技术。E-mail: 827844968@qq.com。

2017-12-10。

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