变态反应性支气管肺曲霉病的研究进展

周祝娟，颜春松

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，南昌 330006)

变态反应性支气管肺曲霉病的研究进展

周祝娟，颜春松

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，南昌 330006)

变态反应性支气管肺曲霉病(ABPA)又称过敏性支气管肺曲霉病，以曲霉诱发变态反应为主要特征，是呼吸系统真菌病中最常见的一种疾病，烟曲霉为最常见的致病菌，通常发生在哮喘或囊性纤维化的患者中。由于ABPA临床表现无特征性，无特异的检查方法、影像表现多样性及临床医师对其认识不足等因素，ABPA早期诊断较困难，且误诊漏诊率高。然而，ABPA发展至晚期可导致肺功能减退、支气管扩张，最终发展为肺间质纤维化。所以，对ABPA患者的早期诊断、治疗对患者的预后和转归具有重要意义。为提高临床工作者对ABPA的认识，做到早期诊断及正确治疗，文章就其发病机制、临床表现、实验室辅助检查、诊断、分期和治疗进展作一综述。

变态反应性支气管肺曲霉病； 发病机制； 临床表现； 诊断； 治疗

变态反应性支气管肺曲霉病(ABPA)是机体对寄生于支气管内的曲霉发生变态反应所引起的支气管肺部疾病。1952年英国学者 Hinson等[1]最先报道ABPA，主要发生在哮喘和肺囊性纤维化的患者中。ABPA在支气管哮喘患者中发病率大约为2%，在激素依赖性哮喘患者中发病率为7%～14%[2]，在肺囊性纤维化患者中发病率为2%～15%[3]。本文就ABPA发病机制、临床表现、实验室辅助检查、诊断分期和治疗作一综述。

1 ABPA发病机制

目前，ABPA的发病机制仍不完全明确，推测其发病可能与遗传因素和免疫机制(包括细胞免疫和体液免疫)等相关。在某些哮喘患者的支气管痰液中聚集烟曲霉孢子会导致ABPA，而有些哮喘患者在同样条件下却不会发生ABPA，推断其可能由遗传因素决定。有文献[4]报道，ABPA的家族性发生率可高达5%。已有研究[5]证实，HLA-DR限制性是ABPA发展的风险因素，表达HLA-DR2和(或)DR5，但不表达HLA-DQ2的支气管哮喘和囊性纤维化患者若暴露于烟曲霉，发生ABPA的风险将增加，HLA-DR2和HLA-DR5内存在被限制的基因型。关于ABPA免疫机制，有研究[6]表明，ABPA中的免疫应答是具有Th2细胞的CD4+T细胞应答与IL-4、IL-5和IL-13细胞因子的分泌。Th2应答引起各种炎症细胞(包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)的浸润，导致严重的炎症反应和IgE(包括总IgE和烟曲霉特异性IgE)的合成。ABPA的主要免疫病理为由特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应和特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应。曲霉特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应，引起支气管痉挛，腺体分泌增加，嗜酸性粒细胞升高，血清IgE和烟曲霉特异性IgE增高；特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应，则引起气道损伤，导致中心性支气管扩张和肺纤维化。同时曲霉菌能释放各种蛋白，促进各种促炎因子的释放，这些蛋白能直接损伤气道内皮，造成细胞膜损伤和细胞死亡[7-8]。

2 临床表现

ABPA患者发病年龄较广，但以儿童及青年多见，无明显性别差异[9]。其症状和体征没有明显特异性，喘鸣为其最常见的症状，故部分患者长期被误诊为支气管哮喘。发作时还可有胸闷、咳嗽、咳痰、咯血、发热、胸痛、乏力、食欲减退等症状。部分患者偶尔咳出大小不一的棕黑色痰栓。有文献[10]报道，31%～69%的患者可咳棕黑色痰栓，是ABPA相对特异的症状。当支气管哮喘患者咳出棕色痰栓时应怀疑该病可能性。部分患者复发与缓解交替出现，而在间歇期上述症状消失，但喘鸣可持续存在。发作时听诊两肺可闻及哮鸣音，存在肺部浸润时可闻及局限性细湿啰音。由于使用平喘药物，部分患者可无症状，而在接受常规调查时被诊断。但约20%患者也可表现为控制良好的哮喘[10]，甚至少数患者可无哮喘病史，因肺部阴影和急性呼吸衰竭而诊断[11-13]。如果诊治不及时，持续的气道炎症过程可能导致支气管扩张和肺纤维化。

3 实验室及辅助检查

3.1 实验室检查

3.1.1 曲霉皮肤试验

对曲霉抗原的速发型皮肤超敏反应是ABPA的标志性特征，反映了体内曲霉特异性IgE抗体的存在，该结果阳性用来诊断ABPA的敏感度约为90%[14]。包括皮肤点刺和皮内注射实验两种。首选皮肤点刺试验，若结果阴性，可再进行皮内试验，仍阴性者则可基本排除ABPA。

3.1.2 血清曲霉特异性IgE抗体

血清曲霉特异性IgE抗体也被视为ABPA特征性的诊断指标，一般认为应高于曲霉致敏性哮喘患者曲霉特异性IgE抗体水平的2倍以上，目前建议采用>0．35 kUA·L-1作为诊断临界值[15]。

3.1.3 血清总IgE水平

血清总IgE水平是ABPA诊断及随访中非常重要的免疫学指标。健康人、过敏性哮喘及ABPA患者血IgE水平均存在较大波动，用于诊断ABPA的血清IgE临界值尚缺乏统一标准，目前建议使用>1000 U·mL-1的临界值用于诊断ABPA[16]。经治疗后，患者血清总IgE水平可降低，但大多数患者血清总IgE水平不会降至正常[17]。因此，患者需要多次随访并确定其“新的基线值”。如果IgE水平出现明显回升，提示可能病情复发。如果在未经糖皮质激素(激素)治疗时血清总IgE处于正常水平，一般可除外活动性ABPA。

3.1.4 曲霉血清沉淀素或特异性IgG抗体

69%～90%的ABPA患者可有曲霉血清沉淀素阳性[10]，但对于ABPA的诊断特异性不高。在一项研究[18]中发现，烟曲霉特异性IgG在ABPA的诊断中，以27 mgA·L-1为临界值，发现烟曲霉特异性IgG的敏感性和特异性分别为89%和100%，为良好的检测指标之一。

3.1.5 外周血嗜酸粒细胞

外周血嗜酸性粒细胞增多对于ABPA诊断并没有特异性，仅作为一个ABPA筛选指标。在一项研究[19]中，接近60%的ABPA患者呈现外周血嗜酸性粒细胞计数<1000 μL-1，几乎25%的患者计数<500 μL-1。在ABPA中，肺嗜酸粒细胞增多远远大于外周血，两者之间几乎没有相关性。建议以外周血嗜酸性粒细胞计数>500 μL-1作为诊断ABPA临界值[15]。

3.2 影像学检查

ABPA的影像学有一定的特征性，掌握ABPA的影像学特征可减少ABPA的误诊，及进行早期诊断与治疗。在胸部X线中约50%的ABPA患者可表现为正常，异常者可表现为实变、支气管痰栓阻塞、结节影、肺不张等一过性胸部影像，另一部分异常者可呈双轨征、空腔病灶、肺纤维化、胸膜增厚等固定的胸部影像，这一概念最先由McCarthy等[20]定义。ABPA的典型CT表现为中心支气管扩张和高密度黏液。ABPA的中心型支气管扩张以囊状扩张为主，主要由于黏液栓塞引起。有研究[21]发现，与普通支气管扩张不同，由黏液栓塞引起的支气管扩张大多可因黏液栓咳出或吸收致扩张的支气管管径基本恢复正常；高密度黏液为黏液栓塞的影像学表现，是ABPA特征性的影像学表现。目前，胸部高分辨率CT(HRCT)推荐为ABPA影像学检查的首选，因为它能更好地评估支气管扩张，并显示一些胸部X线片不能显示的异常，如在胸部X线片上不明显的中心小结节。胸部HRCT无异常的ABPA患者标记为血清学ABPA(ABPA-S)。

3.3 其他检查

如肺功能检查，肺功能检查有助于哮喘的严重程度分级。ABPA患者急性发作时存在可逆性的阻塞性通气功能障碍，表现为一秒钟用力呼气量或呼气峰流速下降、气道阻力增加以及限制性通气功能障碍。由于肺部出现间质纤维化，大多数晚期患者可表现为不可逆的通气和限制性通气功能障碍、肺一氧化碳弥散量降低。然而，ABPA患者肺功能检查可以是正常的，肺功能检查正常不应排除ABPA的诊断。不推荐应用曲霉抗原行支气管激发试验，因为它可造成致命的支气管痉挛。

4 诊断与分期

4.1 诊断标准

ABPA诊断应结合临床表现、血清学及影像学检查各方面，目前尚无统一的诊断标准，根据临床实践的发展诊断标准也在不断完善。最常用的为Rosenberg等[22]提出并改良的诊断标准以及美国感染学会的诊断标准，这些标准虽然结合了临床、影像和血清免疫学等指标，但仍存在一些问题：1)各项指标并没有说明确切的临界值，界线不清晰；2)诊断标准过于复杂，至少要符合6条主要诊断标准；3)各项指标被赋予相同的权重，但实际上曲霉皮肤点刺试验和曲霉特异性IgE要比曲霉IgG重要的多。为避免治疗不及时导致的并发症，2013年国际人类和动物ABPA真菌学会专家组提出了新的诊断标准[15]。1)易患因素：支气管哮喘，囊性纤维化。2)必要条件(2项均应满足)：①Ⅰ型(速发型)曲霉皮肤试验阳性，或曲霉特异性lgE水平升高；②血清总lgE水平升高(>1000 U·mL-1)。如果患者血清总IgE水平<1000 U·mL-1，但符合其他全部标准也可诊断为ABPA。3)其他标准(至少符合3项中的2项)：①血清曲霉沉淀素或特异性IgG抗体阳性；②符合ABPA肺部影像改变：包括一过性病变，如肺实变、结节、牙膏征、指套征、游走性片状高密度影或持久性病变，如平行线阴影、环形阴影、支气管扩张和胸膜纤维化等；③外周血嗜酸粒细胞计数>500 μL-1。诊断流程见图1[15]。临床实践中，疑诊为ABPA的患者可能未满足诊断标准，可初步诊断为“ABPA可能”，并密切监测和随访。

ABPM：变态反应性支气管肺真菌病；SAFS：真菌致敏性严重哮喘；ABPA-S：ABPA血清型；ABPA-B：ABPA支气管扩张型。图1 哮喘患者ABPA诊断流程

4.2 临床分期

为了指导ABPA的治疗，Patterson等[23]以其临床发展过程为基础将ABPA病程分为5期，这些阶段相互之间可以重叠，然而没有客观的定义阶段。ISHAM ABPA工作组现在对ABPA进行分类[15]，将ABPA客观地分为7个阶段(表1)，值得注意的是临床上并不一定按顺序从0—6期发展。

表1 哮喘患者中ABPA的临床分期

4.3 影像学分类

ABPA放射学分类法，是由ISHAM工作组基于胸部CT的发现新提出的[15]，将ABPA分为4大类，使ABPA的免疫严重性与各种CT特征相关。ABPA随着疾病从轻度到中度进展放射学分类如下：血清型(ABPA-S)、支气管扩张型(ABPA-B)、高密度黏液型(ABPA-HAM)、慢性胸膜肺纤维化型(ABPA-CPF)。在ABPA-CPF组中，除了支气管扩张和高密度黏液栓(HAM)外，还应该有至少2个其他放射学特征，如肺纤维化、实质性瘢痕、纤维性病变、曲霉菌和胸膜增厚等。

5 治疗

治疗ABPA的原则包括使用抗炎剂(主要是糖皮质激素)抑制免疫高反应性和使用抗真菌剂来减弱(或消除)气道内真菌负荷，从而限制了抗原刺激引发的免疫高反应性[24-25]。ABPA自然病史的特征是反复发作的加重，因此，大多数患者需要长期治疗。治疗的目标包括：1)减轻肺部炎症；2)控制哮喘；3)ABPA急性期的治疗；4)预防ABPA的恶化；5)减轻发作或进展为支气管扩张(终末期肺疾病的标志物)和慢性肺曲霉病。所有的治疗目标都应该满足最小或没有与治疗相关的不良反应。同时，识别和排除任何潜在的暴露于烟曲霉的环境是至关重要的，因为这可以避免触发加剧ABPA。

5.1 糖皮质激素

到目前为止，口服激素仍然是治疗ABPA最有效的药物[26]，但具体的给药方案和疗程目前并没有明确的定义。ABPA患者急性期建议使用剂糖皮质激素的治疗方案有两种。中剂量，泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1，持续1～2周，然后隔天给予相同剂量，持续6～8周，随后每2周逐渐减少5～10 mg，直到停止；高剂量，使用泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1，持续6周，然后0.5 mg·kg-1·d-1，持续6周，随后每6周减少5 mg，完成总共6～12个月。关于ABPA中的上述两种皮质激素方案有一个大型随机的试验评估[27],结果表明，中剂量糖皮质激素与高剂量一样有效，治疗1年后恶化的受试者和治疗2年后糖皮质激素依赖性ABPA于两组间类似，且肺功能的改善和停止治疗后第一次恶化的时间两组亦无明显差异，但高剂量组的累积糖皮质激素剂量和不良反应更高。因此在ABPA治疗中，中剂量口服糖皮质激素与高剂量组相比更为有效和更安全。吸入皮质类固醇能在支气管达到高浓度，并且与口服糖皮质激素相比具有更少的不良反应，但单独吸入皮质类固醇不能控制ABPA免疫活性，仅可控制ABPA中哮喘症状。

5.2 抗真菌治疗

抗真菌剂在ABPA的管理中起着重要的辅助作用。抗曲霉治疗可通过降低患者气道内真菌负荷来降低抗原刺激引发的免疫反应，缓解哮喘症状，并能减少或避免激素的使用。适用于那些使用激素后仍有反复急性发作及激素依赖性的哮喘患者(仍需口服激素以控制难治性哮喘的患者)，可使患者血清总IgE降低，活动耐量增加，肺功能改善，肺部阴影完全消散，预防急性发作，同时激素剂量可减少≥50%[13,28]。唑类抗真菌药物中，目前临床应用经验最多的是伊曲康唑，疗效显著且不良反应少。美国胸科学会发布真菌感染治疗指南2011版中推荐伊曲康唑使用剂量为200 mg，2次·d-1，口服，至少16周(因为其疗效常需16周后才能显现)。长期使用伊曲康唑应常规监测药物浓度，保证充分的生物利用度。血药浓度不足可能导致治疗失败和曲霉耐药。因伊曲康唑可抑制激素在肝脏的代谢，增强激素的作用，二者联用时需注意。其他新型抗真菌药，包括伏立康唑和泊沙康唑对治疗ABPA也有效，但研究数量有限，可尝试用于伊曲康唑耐药和治疗失败的患者。

5.3 抗lgE单克隆抗体

目前应用糖皮质激素和抗真菌药物治疗ABPA取得较好效果，但仍有一些患者反复发作，需要长期使用大剂量激素才能控制症状和预防复发。Kanu等[29]报道了一种治疗ABPA的新药物重组人抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗，能降低急性发作次数，减少激素的剂量，治疗ABPA取得了较好的效果。但奥马珠单抗存在过敏反应的风险，心脏和血栓栓塞事件发生频率也可能增加。然而，有研究[30]显示奥马珠单抗具有可接受的安全性，并且ABPA患者对其耐受性良好。奥马珠单抗治疗可降低类固醇的使用及血清IgE水平，而肺功能没有明显改善。

5.4 其他治疗

1)支气管镜治疗，不仅为一种检查手段，对于伴有黏液嵌塞导致大气道堵塞的ABPA患者，可经支气管镜取黏液栓或反复冲洗回吸，显著改善肺功能和呼吸症状，控制局部炎症达到局部治疗作用[13]。对于口服糖皮质激素治疗3～4周后仍存在近端肺不张的ABPA患者，也可考虑气管镜局部治疗[15]。2)雾化吸入两性霉素B，虽有诱发支气管痉挛的风险，但对激素依赖及唑类抗曲霉治疗无效者，可以尝试[28]。

6 小结

综上所述，ABPA是一种由曲霉菌引起的变态反应性疾病，发病机制复杂且不明，有待于对其发病机制进行深入研究。胸部HRCT为ABPA重要的检查方法，典型表现为中心型支气管扩张和高密度黏液。ABPA无统一诊断标准，诊断需结合临床表现、影像学及血清学检查等，有待于完善统一诊断标准。口服糖皮质激素联合抗真菌药物是ABPA的基本治疗方案，雾化吸入糖皮质激素及抗真菌药物用于治疗ABPA也起到一定作用，但其有效性及安全性有待于进一步研究。气管镜ABPA诊断及治疗有一定作用。抗lgE单克隆抗体奥马珠单抗在治疗ABPA方面表现出广阔的应用前景，但仍有一些突出问题存在，有待于进一步研究。

[1] Hinson K F,Moon A J,Plummer N S.Broncho-pulmonary aspergillosis;a review and a report of eight new cases[J].Thorax,1952,7(4):317-333.

[2] Patterson K,Strek M E.Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Proc Am Thorac Soc,2010,7(3):237-244.

[3] Thronicke A,Heger N,Antweiler E,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis is associated with pet ownership in cystic fibrosis[J].Pediatr Allergy Immunol，2016,27(6):597-603.

[4] Shah A,Kala J,Sahay S,et al.Frequency of familial occurrence in 164 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2008,101(4):363-369.

[5] Patterson R,Greenberger P A,Harris K E.Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Chest，2000,118(1):7-8.

[6] Kurup V P.Immunology of allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Indian J Chest Dis Allied Sci，2000,42(4):225-237.

[7] Tomee J F,Wierenga A T,Hiemstra P S,et al.Proteases from Aspergillus fumigatus induce release of proinflammatory cytokines and cell detachment in airway epithelial cell lines[J].J Infect Dis，1997,176(1):300-303.

[8] Kauffman H F,Tomee J F,van de Riet M A,et al.Protease-dependent activation of epithelial cells by fungal allergens leads to morphologic changes and cytokine production[J].J Allergy Clin Immunol,2000,105(6Pt1):1185-1193.

[9] Kim J H,Jin H J,Nam Y H,et al.Clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis in Korea[J].Allergy Asthma Immunol Res，2012,4(5):305-308.

[10] Agarwal R,Gupta D,Aggarwal A N,et al.Clinical significance of hyperattenuating mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis:an analysis of 155 patients[J].Chest，2007,132(4):1183-1190.

[11] Agarwal R,Gupta D,Aggarwal A N,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:lessons from 126 patients attending a chest clinic in North India[J].Chest,2006,130(2):442-448.

[12] Agarwal R,Aggarwal A N,Gupta D,et al.Case report:a rare cause of miliary nodules：allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Br J Radiol，2009,82(980):e151-e154.

[13] Agarwal R,Aggarwal A N,Gupta N,et al.A rare cause of acute respiratory failure-allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Mycoses,2011,54(4):E223-E227.

[14] Knutsen A P,Bush R K,Demain J G,et al.Fungi and allergic lower respiratory tract diseases[J].J Allergy Clin Immunol,2012,129(2):280-291.

[15] Agarwal R,Chakrabarti A,Shah A,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria[J].Clin Exp Allergy，2013,43(8):850-873.

[16] Agarwal R,Aggarwal A N,Garg M,et al.Cutdoff values of serum IgE(total and A.fumigatusdspecific) and eosinophil count in differentiating allergic bronchopulmonary aspergillosis from asthma[J].Mycoses,2014,57(11):659-663.

[17] Agarwal R,Gupta D,Aggarwal A N,et al.Clinical significance of decline in serum IgE levels in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Respir Med,2010,104(2):204-210.

[18] Agarwal R,Dua D,Choudhary H,et al.Role of aspergillus fumigatus-specific IgG in diagnosis and monitoring treatment response in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Mycoses,2017,60(1):33-39.

[19] Wark P A,Saltos N,Simpson J,et al.Induced sputum eosinophils and neutrophils and bronchiectasis severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Eur Respir J，2000,16(6):1095-1101.

[20] McCarthy D S,Simon G,Hargreave F E.The radiological appearances in allergic broncho-pulmonary aspergillosis[J].Clin Radiol，1970,21(4):366-375.

[21] Agarwal R,Khan A,Garg M,et al.Chest radiographic and computed tomographic manifestations in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].World J Radiol，2012,4(4):141-150.

[22] Rosenberg M,Patterson R,Mintzer R,et al.Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Ann Intern Med，1977,86(4):405-414.

[23] Patterson R,Greenberger P A,Halwig J M,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Natural history and classification of early disease by serologic and roentgenographic studies[J].Arch Intern Med,1986,146(5):916-918.

[24] Patterson K C,Strek M E.Diagnosis and treatment of pulmonary aspergillosis syndromes[J].Chest,2014,146(5):1358-1368.

[25] Moss R B.Treatment options in severe fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Eur Respir J，2014,43(5):1487-1500.

[26] Fink J N.Therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Indian J Chest Dis Allied Sci，2000,42(4):221-224.

[27] Agarwal R,Aggarwal A N,Dhooria S,et al.A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma[J].Eur Respir J,2016,47(2):490-498.

[28] Chishimba L,Langridge P,Powell G,et al.Efficacy and safety of nebulised amphotericin B(NAB) in severe asthma with fungal sensitisation(SAFS) and allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA)[J].J Asthma,2015,52(3):289-295.

[29] Kanu A,Patel K.Treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA) in CF with anti-IgE antibody (omalizumab)[J].Pediatr Pulmonol,2008,43(12):1249-1251.

[30] Li J X,Fan L C,Li M H,et al.Beneficial effects of Omalizumab therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis:a synthesis review of published literature[J].Respir Med，2017,122:33-42.

2017-05-06

R563

A

1009-8194(2017)10-0103-05

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.10.040

钟荣梅)