马来酸桂哌齐特联合奥拉西坦治疗中老年2型糖尿病并轻度认知功能障碍的临床观察

王卓平 吴卫国 钱铁镛 陈一丁

（无锡市第二人民医院内分泌科，江苏无锡 214000）

马来酸桂哌齐特联合奥拉西坦治疗中老年2型糖尿病并轻度认知功能障碍的临床观察

王卓平 吴卫国 钱铁镛 陈一丁

（无锡市第二人民医院内分泌科，江苏无锡 214000）

目的：探讨马来酸桂哌齐特联合奥拉西坦治疗中老年2型糖尿病并轻度认知功能障碍的临床疗效。方法：120例2型糖尿病患者，年龄均＞50岁合并轻度认知功能障碍，分别采用奥拉西坦注射液（对照组）和奥拉西坦注射液联合马来酸桂哌齐特注射液治疗，观察两组治疗前后韦氏记忆量表评分、不良反应及海马体积变化。结果：两组治疗前的各韦氏记忆评分的差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后经历、再认、再生、联想、触觉、背书等参数评分均高于对照组，组间差异有统计学意义(P＜0.05)。两组不良反应发生率差异无明显统计学意义(P＞0.05)。观察组治疗后左侧和右侧海马平均体积均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：马来酸桂哌齐特联合奥拉西坦治疗中老年2型糖尿病并轻度认知功能障碍具有较好的疗效和安全性。

马来酸桂哌齐特；奥拉西坦；2型糖尿病；认知功能障碍

2型糖尿病(T2DM)患者伴有的认知功能障碍，称为糖尿病相关认知功能下降(Diabetesassociated Cognitive Decline,DACD)，以轻度较为常见[1]。糖尿病患者发生认知功能障碍，甚至痴呆与很多因素有关[2-3]。对DACD的治疗是近年来糖尿病研究热点和难点之一，尚未有统一治疗规范[4]。奥拉西坦是临床常用的神经营养复苏药物，改善脑细胞代谢，其疗效已在脑梗死等疾病的认知功能障碍治疗中得到证实[5]。马来酸桂哌齐特是一种新型噻嗪类钙离子通道阻滞剂，可抑制血小板聚集和炎症反应，治疗血管性痴呆业已证实具有较好的效果[6]。鉴于两种药物联合治疗DACD的报道缺乏，我们设计了本研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究时间：2015年1月—2016年6月；地点：无锡市第二人民医院；例数：120例，均诊断为DACD。2型糖尿病诊断标准按1999年WHO制定的标准执行。轻度认知功能障碍诊断标准[7]：1）存在记忆障碍表现，并有相关主诉和病史；2）日常基本能力正常，复杂的工具性日常能力可有轻微损害；3）无痴呆。纳入标准：①按以上标准确诊为轻度DACD；②病程＞3周；③年龄＞50岁；④视觉、听觉等其他感觉正常；⑤研究前3周内均未服用任何抗精神病药物及抗胆碱能药物。排除标准：①先天性智能障碍或有脑卒中、肿瘤、感染等其他影响脑功能的疾病史者； ②有颅脑外伤或颅脑手术史者；③有其他可可能影响认知功能的疾病史者；④有药物过敏史者；⑥有肝肾等重要脏器功能不全者。本研究经本院伦理委员会批准。120例患者采用随机双盲对照法分为观察组和对照组，每组60例，两组一般资料和韦氏记忆量表评分差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

两组均给予常规基础治疗及干预，包括胰岛素降糖，控制饮食及运动治疗等，同时针对存在的基础疾病，如高血压等进行对症治疗；在此基础上，对照组静滴奥拉西坦注射液（广东世信药业有限公司，国药准字H20050860），4g溶于250mL0.9%NaCl注射液中，静滴，1次/天，疗程3周，疗程结束改为奥拉西坦胶囊（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20031033）口服，0.8mg/次，3次/天，疗程2个月；观察组在上述治疗基础上再静滴马来酸桂哌齐特注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20153128），4g溶于500mL5%葡萄糖注射液，静滴，1次/天，疗程3周。

1.3 观察指标

于治疗后6个月以韦氏记忆量表( Wechsler Memory Scale,WMS) 对经历、定向、图片、再认、再生等10个方面进行评分，得分越高者表明记忆状况越好[8]。使用超高场强磁共振行海马MRI扫描，扫描后系统自动计算出单侧海马的体积[9]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组韦氏记忆评分比较

两组治疗前的各韦氏记忆评分的差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后经历、再认、再生、联想、触觉、背书等参数评分均高于对照组，组间差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1、2。组别 对照组（n=60） 观察组（n=60） t P

表1 两组治疗前韦氏记忆评分比较（,分）

表1 两组治疗前韦氏记忆评分比较（,分）

经历 3.14±0.37 3.17±0.31 0.481 0.631定向 4.31±0.21 4.28±0.22 0.764 0.446图片 8.13±1.43 8.29±1.38 0.624 0.534再认 6.10±1.01 5.96±1.25 0.675 0.501再生 5.26±1.17 5.33±1.11 0.336 0.737联想 6.06±0.96 6.11±1.05 0.272 0.786触觉 5.27±1.43 5.36±1.33 0.357 0.722理解 6.22±1.17 6.19±1.21 0.138 0.890背数 5.98±0.25 5.89±0.52 1.208 0.229记忆商数 83.44±3.27 82.71±3.89 1.113 0.268

表2 两组治疗后韦氏记忆评分比较（,分）

表2 两组治疗后韦氏记忆评分比较（,分）

组别 对照组（n=60） 观察组（n=60） t P经历 4.72±0.25 4.85±0.35 2.341 0.021定向 4.72±0.29 4.68±0.32 0.717 0.475图片 10.42±1.30 10.46±0.92 0.195 0.846再认 8.35±1.62 9.68±0.53 6.044 0.000再生 8.41±1.25 10.36±1.23 8.613 0.000联想 8.17±1.75 10.07±1.65 6.119 0.000触觉 8.04±1.52 9.35±1.67 4.494 0.000理解 8.42±1.25 9.98±1.54 6.092 0.000背数 8.82±0.74 10.64±8.57 1.639 0.104记忆商数 97.52±4.56 103.68±6.85 5.798 0.000

2.3 两组不良反应发生情况

两组患者的不良反应发生率比较，差异无明显统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况

2.4 两组治疗后海马体积比较

观察组治疗后左侧和右侧海马平均体积均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组海马体积状况（，cm3）

表4 两组海马体积状况（，cm3）

组别 左侧海马体积 右侧海马体积对照组（n=60） 2.13±0.42 2.12±0.35观察组（n=60） 2.70±0.21 2.78±0.36 t 9.403 10.182 P 0.000 0.000

3 讨论

糖尿病合并认知功能障碍与血糖升高、胰岛素降低及糖尿病急性并发症具有显著相关性。高血糖会导致工作记忆、注意力衰退，其通过多元醇和氨基己醣的葡萄糖流影响细胞内的第二信使通路；通过引发活性氧生成和清除失衡导致氧化应激；并且引发微血管改变，最终造成认知功能衰退[10]。胰岛素可通过血脑屏障进入人体中枢神经系统与胰岛素受体结合发挥多种生物学活性，其能够促进神经元存活因子的表达，对神经元起到有效保护作用，并且能够调节脑组织对糖的利用率，影响多巴胺及乙酰胆碱等神经递质的释放。糖尿病对患者认知功能障碍的影响机制错综复杂，部分患者是因为代谢紊乱的直接或间接作用，部分患者是因为影响到中枢神经系统的血液供应，部分患者是由于代谢、血管因素的相互作用所致[11-12]。流行病学统计，近年来中国人口老龄化，糖尿病、高血压等人群较前增多，DACD发病率具有上升趋势，而其中轻度认知功能下降又占大多数，若在早期对其进行干预，可阻止或延迟痴呆的发生[13]。

奥拉西坦是继吡拉西坦后开发的吡咯脘类促智药。动物研究表明[14]，奥拉西坦具有改善动物记忆、学习能力的作用。在临床试验研究中也发现，在血管性认知功能障碍患者中，奥拉西坦具有一定的疗效[15]。首先，奥拉西坦具有拟胆碱作用，可促进大脑皮质和海马部位乙酰胆碱的转运，同时提高脑组织对氧和葡萄糖的摄取、利用率，改善脑细胞代谢；其次，奥拉西坦可激活腺苷酸激酶，使脑细胞蛋白质和核酸合成增加；再者，奥拉西坦也可降低脑血管阻力，抑制血小板的聚集，改善微循环，从而促进脑细胞再生和修复。马来酸桂哌齐特是一种钙离子通道阻滞剂和腺苷、环磷腺苷(cAMP)增效剂。同时有研究证实[16]，该药物还可抗动脉粥样硬化、抑制血小板聚集、改善微循环和脑细胞能量代谢。因此，这两种药物联合使用具有相辅相成的作用。本研究结果也证明了这点，两药联合应用后对WMS评分改善作用均高于对照组。海马体积增大也明显优于对照组。与尼莫地平、甲钴胺等药物相比，马来酸桂哌齐特作用更为全面，不仅可抗微血栓，而且可以促进神经细胞再生，且易于透过血脑屏障而发挥作用，因此效果更为显著。用药安全性也是药物是否可应用于临床治疗的重要方面[17-18]。本研究也从不良反应反应进行了观察。结果发现，部分患者出现轻度头晕、头痛，胃肠道反应及皮疹，停药后自行缓解，表明马来酸桂哌齐特安全性较高，但是其具体用药剂量还需要进一步探讨。

综上所述，马来酸桂哌齐特联合奥拉西坦治疗中老年2型糖尿病并轻度认知功能障碍具有较好疗效和安全性，但是也有轻微不良反应。DACD分为不同类型，本研究未对其进行分类，下一步我们将以临床分型为依据，探讨药物治疗对不同类型DACD的疗效和机制。

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R587.1

A

2095-5200(2017)06-077-03

10.11876/mimt201706031

无锡市医院管理中心医学技术联合攻关项目，编号：YGZX1221。

王卓平，本科，主治医师，研究方向：内分泌疾病临床，Email：x2641xd@163.com。