产前筛查血清标志物与病理妊娠相关性的临床研究

李娜 南燕燕

（河北衡水市第二人民医院产二科，河北衡水 053000）

产前筛查血清标志物与病理妊娠相关性的临床研究

李娜 南燕燕

（河北衡水市第二人民医院产二科，河北衡水 053000）

目的：分析产前筛查血清标志物与病理妊娠的相关性，为病理妊娠的预测提供参考依据。方法：检测744名孕中期孕妇血清甲胎蛋白（AFP）、绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、游离雌三醇（uE3）水平，计算中位数（M）并按照检测结果，将检测值≥2倍（或≤2倍）M者纳入升高组（或降低组），将检测值＜2倍（或＞2倍）M者纳入未升高组（或未降低组），比较两组孕妇病理妊娠发生率，计算AFP、HCG、uE3预测病理妊娠的受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积（AUC），分析其临床参考价值。结果：744名孕妇均随访至分娩或提前终止妊娠，其中83例确诊病理妊娠，病理妊娠发生率为11.16%。病理妊娠组血清AFP、β-HCG高于非病理妊娠组，其uE3低于后者，差异有统计学意义（P＜0.05）。AFP、β-HCG升高组病理妊娠发生率高于未升高组，差异有统计学意义（P＜0.05），uE3降低组与未降低组病理妊娠发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。AFP（AUC=0.622）、β-HCG（AUC=0.691）及三种血清标志物联合检测（AUC=0.725），对于病理妊娠的预测有着较高参考价值（P＜0.05），uE3单独检测预测病理妊娠的价值有限（AUC=0.409，P＞0.05）。结论：孕中期联合检测AFP、β-HCG及uE3能够早期预测病理妊娠，为临床干预与治疗提供参考依据。

产前筛查；血清标志物；病理妊娠；相关性

病理妊娠所致孕妇死亡或是胎儿出生缺陷对我国人口素质的提高带来了严重不良影响[1]。产前筛查是出生缺陷的重要预防措施，通过各项经济、简便、无创检测方法检出高危孕妇，指导干预手段的调整、减少异常胎儿出生率[2]。目前我国已引入西方常用的血清甲胎蛋白（AFP）、绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、游离雌三醇（uE3）等指标用于产前筛查，但报道上述血清标志物参考范围的选择以及临床指导价值的文献不多[3]。本研究选取744名孕妇，就AFP、β-HCG、uE3对病理妊娠的预测价值进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月至2017年5月744名孕15～28周接受产前筛查的孕妇，均为单胎妊娠，排除胎儿染色体或结构异常者[4]以及已明确病理妊娠诊断者。孕妇年龄20～35岁，平均（25.91±4.82）岁，初产妇498名，经产妇246名。此次研究已征得我院医学伦理委员会批准，受试孕妇均知情同意并签署书面协议。

1.2 检测方法

AFP、β-HCG、uE3检测均使用时间分辨荧光免疫分析法[5]，试剂盒购自美国PerkinElmer公司，操作流程严格按照试剂盒及检测设备使用说明书。

1.3 分析方法

整理孕妇血清AFP、β-HCG 、uE3检测结果，计算中位数（M）并进行分组：将检测值≥2倍（或≤2倍）M者纳入升高组（或降低组），将检测值＜2倍（或＞2倍）M者纳入未升高组（或未降低组）[6]。比较两组孕妇病理妊娠发生率，运用受试者工作特征曲线（ROC），计算AFP、HCG、uE3预测病理妊娠的曲线下面积（AUC），分析其临床参考价值。其中，病理妊娠包括胎膜早破、妊娠期高血压综合征、妊娠期糖尿病、前置胎盘、胎膜早剥，以及胎儿先天畸形、早产等，具体诊断标准参照相关文献[7]。

2 结果

744名孕妇均随访至分娩或提前终止妊娠，其中83例确诊病理妊娠，病理妊娠发生率为11.16%；孕妇病理妊娠类型以胎膜早破为主，占32.53%，其次为妊娠期高血压综合征、早产，分别占20.48%、13.25%。

2.1 病理妊娠与血清标志物的关系

病理妊娠组血清AFP、β-HCG高于非病理妊娠组，其uE3低于后者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。AFP、β-HCG升高组病理妊娠发生率高于未升高组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 病理妊娠与非病理妊娠孕妇血清标志物检测结果比较（）

表1 病理妊娠与非病理妊娠孕妇血清标志物检测结果比较（）

血清标志物 病理妊娠（n=83）非病理妊娠（n=661） P值AFP（U/mL） 54.92±11.44 39.15±6.26 ＜0.05 β-HCG（mIU/mL） 25629.80±714.62 8385.24±137.55 ＜0.05 uE3（ng/mL） 1.22±0.41 1.48±0.45 ＜0.05

2.2 血清标志物预测病理妊娠的临床价值

图1 AFP、β-HCG、uE3预测病理妊娠的ROC曲线

几种检测方式的ROC曲线如图1，AFP（AUC=0.622）、β-HCG（AUC=0.691）及三种血清标志物联合检测（AUC=0.725），对于病理妊娠的预测有着较高参考价值（P＜0.05），uE3单独检测预测病理妊娠的价值有限（AUC=0.409，P ＞ 0.05）。

3 讨论

当前，较为成熟的血清学筛查方法是以血清标志物中位数倍数值作为参考[8]，但各项指标的参考值均来源于国外研究数据，种族、地域的差异往往使得多数指标的参考价值受限，因此，针对我国孕妇的血清标志物参考值校正尤为重要[9-10]。

此次研究分析了AFP、β-HCG及uE3的预测价值， 虽然uE3在预测病理妊娠方面的作用较低，但AFP、β-HCG及uE3三者结合，能够准确预测病理妊娠的发生，即AFP、β-HCG超出2倍中位数，且uE3低于两倍中位数者，有着较高的病理妊娠发生风险。

AFP是胎儿肝脏合成的一种球蛋白，常见于胎儿血清内并可通过胎盘运送至母体，一般而言，孕15周时母体血清AFP水平往往明显上升，而孕20周后母体血清AFP水平则见缓慢下降[11]。病理妊娠尤其是妊娠期高血压综合征可导致全身动脉痉挛，造成母-胎屏障完整性及通透性破坏，从而引发母体血清AFP水平大幅上升[12]，因此，高水平血清AFP意味着病理妊娠风险的上升。

β-HCG由胎盘滋养层细胞分泌，是一种具有α亚基和β亚基的糖蛋白，受精后9～12 d，母体血清即可检出β-HCG，孕8～10周母体血清β-HCG可达到峰值并在此后10 d左右逐渐下降[13-14]。β-HCG的作用主要为延长黄体寿命、促进甾体类激素分泌以维持妊娠，故血清游离β-HCG水平的升高意味着滋养细胞过度分泌，此时胎盘血管破坏、胎盘缺氧明显，且往往伴随着子宫胎盘血流灌注不足、合体滋养细胞氧供减少，是导致产科并发症及病理妊娠的重要原因[15-16]。此次研究β-HCG单独预测病理妊娠的AUC达到0.691，说明β-HCG异常变化对病理妊娠的影响。

孕早期雌三醇（E3）主要由黄体分泌，孕周10周后，胎儿肝脏、肾上腺及胎盘逐渐开始参与E3合成，并通过结合性激素结合蛋白的形式发挥生理作用，直至孕期结束，因此，血清uE3仅占E3总量的9%～10%，也是反映胎盘功能的重要指标[17]。多数学者认为，母体血清uE3水平下降并不是病理妊娠的产生原因，而是病理妊娠的结果，其机制为：病理妊娠伴随的全身小血管痉挛所致滋养细胞缺血、缺氧、变性、坏死、增生可加剧胎儿生长受限、胎膜早破风险，此时uE3合成减少，并表现为血清浓度下降[18]。因此单独应用血清uE3变化预测病理妊娠的价值有限。

[1] ODIBO A O, PATEL K R, SPITALNIK A, et al. Placental pathology, first-trimester biomarkers and adverse pregnancy outcomes[J]. J Perinatol, 2014, 34(3): 186.

[2] SHARP A N, ALFIREVIC Z. First trimester screening can predict adverse pregnancy outcomes[J]. Prenat Diagn, 2014,34(7): 660-667.

[3] 姚远. 唐氏综合征产前筛查母体血液生物新标志物筛选及检测方法的建立[D]. 重庆:第三军医大学, 2015.

[4] THOMPSON O, OTIGBAH C, NNOCHIRI A, et al. First trimester maternal serum biochemical markers of aneuploidy in pregnancies with abnormally invasive placentation[J]. BJOG,2015, 122(10): 1370-1376.

[5] AN J J, JI H Y, YOU J Y, et al. Introduction of a nomogram for predicting adverse pregnancy outcomes based on maternal serum markers in the quad screen test[J]. Arch Gynecol Obstet,

表2 不同血清标志物水平与病理妊娠类型的关系（n/%）

2015, 292(3): 589-594.

[6] ALBU A R, ANCA A F, HORHOIANU V V, et al. Predictive factors for intrauterine growth restriction[J]. J Med Life, 2014,7(2): 165.

[7] NUCCI M, POON L C, DEMIRDJIAN G, et al. Maternal serum placental growth factor (PlGF) isoforms 1 and 2 at 11-13 weeks’gestation in normal and pathological pregnancies[J]. Fetal Diagn Ther, 2014, 36(2): 106-116.

[8] 吴清明, 周瑾. 出生缺陷产前筛查及产前诊断研究进展[J]. 中国优生与遗传杂志, 2011(1):129-131.

[9] MARTIN A, KRISHNA I, MARTINA B, et al. Can the quantity of cell-free fetal DNA predict preeclampsia: a systematic review[J]. Prenat Diagn, 2014, 34(7): 685-691.

[10] LYELL D J, FAUCETT A M, BAER R J, et al. Maternal serum markers, characteristics and morbidly adherent placenta in women with previa[J]. J Perinatol, 2015, 35(8): 570.

[11] D’SOUZA J M P, PAI V R, HARISH S, et al. IMA and IMAR in serum and saliva of preeclampsia-a preliminary study[J].Hypertens Pregnancy, 2014, 33(4): 440-448.

[12] SERAVALLI V, GRIMPEL Y I, MEIRI H, et al. Relationship between first-trimester serum placental protein-13 and maternal characteristics, placental Doppler studies and pregnancy outcome[J]. J Perinat Med, 2016, 44(5): 543-549.

[13] 何法霖, 王薇, 钟堃, 等. 我国妊娠中期母血清学产前筛查标记物中位数的调查与分析[J]. 中华围产医学杂志, 2015, 18(10):761-765.

[14] DELESALLE A S, ROBIN G, THOMAS-DESROUSSEAUX P, et al. Anti-Müllerian hormone serum level and other markers associated with pregnancy outcome in oocyte donation[J].Reprod Biol Endocrinol, 2016, 14(1): 4.

[15] LAI J, LARROCA S G T, PEEVA G, et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by serum placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase-1 at 30-33 weeks’gestation[J]. Fetal Diagn Ther, 2014, 35(4): 240-248.

[16] 金昱, 沈敏, 吕时铭. 孕中期双胎妊娠与单胎妊娠孕妇血清AFP 与 F-β-hCG 的水平比较[C]// 浙江省检验医学学术年会.2006.

[17] ZHONG Y, ZHU F, DING Y. Serum screening in first trimester to predict pre-eclampsia, small for gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-analysis[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2015, 15(1): 191.

[18] MIETTINEN H E, RÖNÖ K, KOIVUSALO S, et al. Elevated serum squalene and cholesterol synthesis markers in pregnant obese women with gestational diabetes mellitus[J]. J Lipid Res,2014, 55(12): 2644-2654.

R714.2

A

2095-5200(2017)06-073-03

10.11876/mimt201706029

衡水市科技创新局，项目编号：2016014082z。

李娜，本科，主治医师，研究方向：产科临床，Email：121473531@qq.com。