血清人附睾蛋白4与慢性肾脏病疾病严重程度之间关系

童天夫 李美 陈橙

（东南大学附属中大医院江北院区/南京市大厂医院 检验科，南京 210044）

血清人附睾蛋白4与慢性肾脏病疾病严重程度之间关系

童天夫 李美 陈橙

（东南大学附属中大医院江北院区/南京市大厂医院 检验科，南京 210044）

目的：分析血清人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）与慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）疾病严重程度之间关系，探讨HE4的临床参考价值。方法：192例患者符合入组标准的CKD患者为患者组，80名健康体检者为对照组。比较两组受试者血清HE4浓度，并比较不同分期CKD患者HE4、肌酐（SCr）、胱抑素C（CysC）、肾小球滤过率（eGFR）的差异，计算HE4与SCr、CysC、eGFR的相关性。结果：患者组血清HE4浓度为（82.39±24.27）pmol/L，高于对照组的（29.36±6.81）pmol/L，差异有统计学意义（P＜0.05）。随着患者CKD分期的上升，其eGFR逐渐下降，HE4、SCr、CysC逐渐上升，各分期间相互比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。相关性分析示，血清HE4浓度与SCr（r=0.713）、CysC（r=0.659）均呈正相关，与eGFR（r=-0.705）呈负相关（P＜0.05）。结论：随着CKD疾病严重程度的进展，患者血清HE4浓度逐渐上升，进一步明确肾功能受损不同阶段的HE4诊断界值，有望为CKD进展及预后预测提供新的血清生物学标记物。

人附睾蛋白4；慢性肾脏病；疾病严重程度；相关性

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是由原发性或继发性肾小球肾炎、肾血管病或肾小管损伤等多种原因引发的慢性肾脏结构和功能障碍，也是危害人类健康和生存质量的常见病[1]。全球范围内CKD发病率并未下降，随着病情的恶化，患者可逐渐进展至慢性肾功能不全、肾衰竭，危及生命[2]。因此，早期评估CKD患者疾病严重程度，可指导临床诊疗。然而，作为当前临床常用的肾小球滤过率（eGFR）估算指标，肌酐（SCr）水平易受饮食、性别、年龄等多种因素影响，无法准确反映早期肾功能损伤，临床评估价值受限[3]。本研究在总结过往文献经验的基础上，选取人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4），就其与CKD严重程度的关系进行了前瞻性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取标准：1）参照美国肾脏病基金会K/DOQI指南[4]确诊；2）入组前无透析治疗史、多巴酚丁胺使用史；3）未合并卵巢癌、急性肾衰竭、肌肉萎缩者。2015年8月—2017年2月192例患者符合上述标准（患者组）。同期80名身体状态良好者为对照组。两组受试者年龄、性别等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已征得我院医学伦理委员会批准，受试者均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 检测指标及分析

抽取受试者入组次日空腹肘静脉血5 mL，以3500 r/min离心5 min，分离血清样本，2-8℃保存待检。在罗氏e601电化学发光免疫分析仪上对受试者血清HE4进行检测，SCr、胱抑素C（CysC）检测分别在贝克曼AU5811全自动生化分析仪上使用苦味酸法、免疫比浊法[5-7]；使用CKDEPI公式计算 eGFR[8]：eGFR=a×（SCr/b）c×（0.993）年龄，其中，a、b、c取值根据性别确定：男性：a=141，b=0.9；SCr≤ 80 μmol/L者，c=-0.411，SCr＞ 80 μmol/L者，c=-1.209。女性：a=144，b=0.7；SCr≤80 μmol/L者，c=-0.329，SCr＞ 80 μmol/L 者，c=-1.209。

CKD分期标准[9]：1期：eGFR≥90 mL/min/1.73 m2；2期：60 mL/min/1.73 m2≤eGFR＜90 mL/min/1.73 m2；3期：30 mL/min/1.73 m2≤eGFR＜60 mL/min/1.73 m2；4期：15 mL/min/1.73 m2≤eGFR＜30 mL/min/1.73 m2；5期：eGFR＜15 mL/min/1.73 m2。比较不同CKD分期患者血清HE4、SCr、CysC、eGFR差异，并计算HE4与SCr、CysC、eGFR的相关性。

1.3 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS18.0进行分析，性别以（n）表示，并采用χ2检验，血清HE4、SCr、CysC、eGFR等计量资料以（）表示，并采用t检验或F检验，以P＜0.05为差异有统计学意义；相关性分析采用Pearson法。

2 结果

患者组血清HE4浓度为（82.39±24.27）pmol/L，高于对照组的（29.36±6.81）pmol/L，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

随着患者CKD分期的上升，其eGFR逐渐下降，HE4、SCr、CysC逐渐上升，各分期间相互比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同分期CKD患者血清指标及eGFR比较（）

表1 不同分期CKD患者血清指标及eGFR比较（）

分期 例数 HE4（pmol/L） SCr（μmol/L）CKD 1期 42 81.30±13.35 62.18±15.40 CKD 2期 38 142.26±18.93 99.26±18.85 CKD 3期 31 212.59±26.10 158.42±31.40 CKD 4期 37 426.38±57.60 271.04±52.48 CKD 5期 44 755.13±108.42 591.58±123.64 P值 -- ＜0.05 ＜0.05分期 例数 CysC（mg/L） eGFR（mL/min/1.73 m2）CKD 1期 42 1.09±0.27 112.68±25.01 CKD 2期 38 1.50±0.38 70.33±13.62 CKD 3期 31 2.11±0.59 46.19±10.18 CKD 4期 37 3.09±0.81 18.36±5.52 CKD 5期 44 4.26±1.15 8.15±2.03 P值 -- ＜0.05 ＜0.05

相关性分析示，血清HE4浓度与SCr（r=0.713）、CysC（r=0.659）均呈正相关，与eGFR（r=-0.705）呈负相关（P＜0.05）。见图1～3。

图1 血清HE4浓度与SCr浓度的相关性分析（r=0.713）

图2 血清HE4浓度与CysC浓度的相关性分析（r=0.659）

图3 血清HE4浓度与eGFR的相关性分析（r=-0.705）

3 讨论

随着病程的进展，CKD患者胶原蛋白和细胞外基质大量积聚，是引发肾脏尤其是肾间质纤维化的主要原因[10]。SCr、eGFR及蛋白尿等疾病严重程度评估指标均存在一定局限性[11-12]。HE4是具有免疫保护作用的蛋白酶抑制剂家族成员，广泛分布于正常生殖系统、上呼吸道、乳腺上皮、肾脏远曲小管、结肠粘膜上皮组织等，在卵巢恶性肿瘤中呈高表达，是卵巢癌的重要诊断标志物之一[13]。研究表明，HE4对卵巢癌的诊断特异性超过70%，灵敏度高达90%，在卵巢癌的早期诊断中具有重要意义[14]。最新研究发现，CKD患者血清HE4浓度亦呈上升趋势，且尿毒症患者血清HE4升高最为显著[15]。本研究就CKD患者、正常体检者血清HE4浓度进行了比较，结果表明，CKD患者血清HE4浓度明显升高，且随着患者疾病严重程度的进展，其血清HE4浓度进一步上升，表明血清HE4水平与肾功能具有密切关联，其机制可能与肾脏功能受损时β2微球蛋白等效分子物质含量上升一致，即肾脏功能受损后，小分子物质的滤过和重吸收均受到明显影响，而HE4相对分子质量仅为20k～25k，故在CKD患者中，肾小球滤过后HE4无法被有效清除，从而体现在血清浓度的大幅上升[16]。此外，有学者发现，HE4与肾纤维化过程密切相关，一方面，HE4能够抑制多种蛋白酶活性，发挥抑制胶原蛋白降解的作用，另一方面，HE4可促进胶原蛋白等细胞外基质大量积聚，促进肾纤维化的发生与发展[17]。

血液循环内CysC主要经肾脏代谢清除，故在反映肾小球滤过功能改变方面的敏感性高于SCr，且既往研究已证实CysC与eGFR的良好相关性，有学者将CysC用于CKD疾病严重程度的评估[18]。本研究相关性分析示，血清HE4浓度不仅与SCr、eGFR呈明显相关性，也与CysC存在高度正相关，其原因为：随着CKD的进展，肾脏正常组织结构逐渐被Ⅰ型胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白取代，从而造成肾实质结构和功能的改变、CysC清除能力下降，并表现为血清CysC浓度上升；作为α平滑肌动蛋白的下游靶点之一，HE4是肾脏纤维化的下游信号通路，其分泌水平增加与肾间质纤维化比例呈高度正相关，因此，血清CysC水平的上升往往伴随着HE4浓度的增加。需要注意的是，由于HE4也是卵巢癌诊断和治疗效果评估的重要指标，故合并卵巢癌可能为CKD患者的HE4监测带来阳性结果，影响临床诊断和治疗的准确性，因此，这一指标暂不适用于合并卵巢癌的CKD患者的病情评估。

综上所述，HE4与CKD患者SCr、CysC均呈正相关性，随着血清HE4浓度的上升，患者疾病严重程度明显加剧，在今后的临床研究中，进一步明确肾功能受损不同阶段的HE4诊断界值，有望为CKD的诊断与治疗提供更为可靠的辅助参考。

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R446.1

A

2095-5200(2017)06-059-03

10.11876/mimt201706024

童天夫，本科，初级检验技师，研究方向：临床化学检验，Email：56489081@qq.com。