加拿大创新药物数据保护的十年——对问题、限制和时间的重新评估

文 / Megan Kendall，Declan Hamill

译 / 金晶

创新药数据保护的目的是什么？

创新药的制药企业在加拿大进行新药申请时，法律要求将其临床试验数据的结果提交给加拿大卫生部，以便于验证产品的安全性和有效性，并提供了一定期限的数据保护。在此期间，只有该临床前和临床试验数据的所有者或生产者（generator）才能使用此临床数据来获得生物制品和药品的上市许可。这一规定十分必要，因为尽管加拿大专利期为20年，但新药或疫苗通常平均需要10年或更长时间才能完成所有的审批，因此留给企业收回投资成本的时间还不到10年。而且研发糖尿病、心脏病或癌症等疾病的复杂治疗方法十分昂贵、耗时且具有不确定性。以美国为例，新药从研发、获得上市许可、到上市后监测等所有环节的总支出平均为26亿～29亿美元，而进入临床试验最终能被批准上市的药物还不足12%。同时随着加拿大生物制药市场的快速发展，这些风险也正在增长：对于一些最有前景的新型治疗产品——生物制品[来源于活体资源（living sources）的产品]，它们在开始销售后平均17年才能收回研发成本；孤儿药（通常10000人中患病人数不超过5人）也存在类似的情况，有疗效的孤儿药绝大多数与遗传因素相关，因此创新疗法的开发成本非常高，且市场规模非常小，使得成本回收比具有较大潜在患者人群的药物更难。为批准创新药而提供的未公开试验数据保护旨在平衡这些风险，该条例作为鼓励国内和国外制药公司为新药和疫苗进行巨额研发投入的激励措施，同时也刺激了其他国产药品的研发。

加拿大在1995年修订的《食品药品条例》（Food and Drug Regulations）中首次设立了药品临床试验数据保护制度，保护期为5年。2006年加拿大根据《食品药品条例》（Food and Drug Regulations），修订了《数据保护条例》，从而在一定程度上弥补了以前知识产权法对新药临床数据没有相关保护的漏洞。新修订的《数据保护条例》是根据加拿大政府的意愿在《专利药品（批准通知）条例》[Patented Medicines（ Notice of Compliance）Regulations]修订的同时颁布的，旨在“将此条例作为一套平衡的措施，通过确保最低限度的保护期并保持最大限度的合理性，与《专利药品（批准通知）条例》共同为平衡加拿大药品知识产权保护做出努力”。根据之前的《数据保护条例》，数据保护独占期仅在卫生部部长（the Minister）依据创新药未披露的临床数据对仿制药进行审评时才生效。然而，在实践中，部长通常不依据创新药的临床数据，而是根据创新药产品来评估仿制药的生物等效性。

《数据保护条例》第C.08.004.1条规定，创新药有8年的数据保护期限（儿科研究保护期再延长6个月），在保护期的前6年禁止第二个生产商提交该创新药的新药申请、补充新药申请、简略新药申请或补充简略新药申请。在加拿大卫生部将药品信息纳入创新药登记数据库（Register of Innovative Drugs），完成新药申请审批，并向生产商发出批准通知时，数据保护即生效。《数据保护条例》C.08.004.1（3）条对数据保护有清晰的规定，具体如下：

（3）如果生产商希望通过与创新药进行直接或间接比较从而获取新药批准，则：（a）生产商不得在卫生部对创新药作出首次批准决定之后的6年内提交此类新药的新药申请、补充新药申请、简略新药申请或补充简略新药申请；（b）在创新药获得首次批准后的8年内，部长不得批准同品种新药申请、补充新药申请、简略新药申请或补充简略新药申请。

数据保护不是专利权的延伸。事实上，在创新药获批6年后，数据保护经常被专利权所超越。但是，如果专利权已经过期，或者没有产品专利（可能由于被判决无效），数据保护将独自发挥作用，以防止竞争产品进入市场直到数据保护期结束。

加拿大在数据保护方面的问题是什么？

通过2006年制定的《数据保护条例》，联邦政府向全世界发出强烈的信号，即加拿大正在全球竞争激烈的市场上吸引药品研发。不幸的是，加拿大卫生部和加拿大法院对创新药数据保护范围的狭隘理解，违反了《数据保护条例》的制定意图。

创新药的数据保护不是加拿大特有的法律要求，在世界各地的知识产权制度中均有涉及。加拿大8年的数据保护基准适用于所有药物，包括生物制品和孤儿药。另一方面，美国和欧盟为孤儿药增加了数年的数据保护，激励其研发，同时日本、新加坡、南韩和中国台湾地区在这方面也取得了不错的效果。相比之下，加拿大目前还没有对孤儿药提供特殊的排他性激励措施（exclusivity incentives），而政府之前发布的孤儿药品监管框架表明，《数据保护条例》第C.08.004.1条现行的8年数据保护条款适用于孤儿药。但是，数据保护并不适用于所有孤儿药，因为某些孤儿药可能不被视为“创新药”。

加拿大联邦法院（FCC）坚持对“创新药”定义中的“先前批准”和“变种（variation）”两个词语的严格理解，使数据保护制度的价值变得越来越小。根据《数据保护条例》，“创新药”的定义为：“不含先前被部长（卫生部门）批准的药物中的活性成分，且不是先前已批准的药物活性成分的变种，如改盐、酯、对映异构体、溶剂化合物或多晶型物”，这一规定表面上符合加拿大的条约义务，但其定义的司法解释尤其是“先前批准”和“先前已批准的药物活性成分的变种”两个术语，可能与数据保护意图不符。

Epicept公司案例是首个加拿大联邦法院针对创新药中“先前批准”含义解释的案例。在此案例中，Epicept公司质疑了部长关于药物CEPLENE不是数据保护条例规定的“创新药”的决定。该决定的依据是，CEPLENE虽然是基于一整套临床资料开发出的治疗肿瘤的“新药”，但其活性成分（组胺二盐酸盐）先前在另一种药物中已被批准，因此部长判定其不是创新药。在该案例中，根据一套完整的临床数据，此药被研究出了一种新的肿瘤适应证，且适用于顺势疗法（Homeopathic）。顺势疗法是指最低剂量的药物刺激机体的自我修复过程。Epicept公司认为顺势疗法药物不应以同样的方式获得批准，而且它们履行完全不同的加拿大卫生部监管程序，因此应属于创新药。但联邦法院最终采用了《数据保护条例》中“先前批准”的标准，并支持了部长的解释：获得批准的“新药”不一定符合《数据保护条例》中的“创新”，如果其活性成分以前被另一种药物批准，则不满足数据保护的条件。因此，在此案中法院并没有考虑到该新药涉及到新的适应证且为顺势疗法药物的情况，仅依据《数据保护条例》中对“创新药”的定义，即判定该药不属于创新药。

在武田制药（Takeda）案例中，FCA认为其药品不适用于数据保护，是因为不符合“变种”一词的界定。武田制药则认为，由于右兰索拉唑（DEXILANT）是“先前批准”药物的对映异构体，部长错误地否认了其对该药物的数据保护。然而，法院认为此药物是“创新药”的变种（盐、酯、对映异构体、溶剂化合物或多晶型物），不属于创新药，因此拒绝了武田制药的数据保护要求。在此案中，创新药制药企业认为其药品为“先前批准”药物的对映异构体，应该被算作是创新药，但法院坚持依据《数据保护条例》中关于“创新药”定义的严格解释，认为该药物不属于创新药。Stratas法官对此强烈反对，拒绝对《数据保护条例》中“创新药”的定义进行字面理解，他认为《数据保护条例》中对这五个变种类别的描述不恰当。此外，上述案例中的许多创新药制药企业认为，加拿大对《数据保护条例》中“创新药”的解释不符合存在已久的国际条约中规定的义务。例如，根据TRIPS协议，加拿大有义务保护数据免受“不公平商业用途”的影响。因此，在对《数据保护条例》进行解释时，必须考虑竞争对手使用数据的公平性。

有哪些可能的解决方法？

希望在加拿大进行创新药上市的制药企业，注意这10年间由法院《判例法》（Case law）支持产生的限制性条件，同时应监测潜在的变革途径。由于这种动态主要是由判例制度造成的，常规补救办法就是通过高等法院解决问题。《数据保护条例》中规定的基础术语显然十分重要，但由于加拿大没有协调好“创新药物”的分类规则，因此在TRIPS协议下，加拿大在创造公平的竞争环境方面能力有限。此外，目前加拿大对“创新药”定义的解释，阻碍了国外投资者在加拿大的药物研发投资计划。最重要的是，对于本可以获得数据保护的药品，由于狭隘解释而没有得到保护，将不利于加拿大的患者，因为他们可能无法获得其他国家患者使用的创新药。要想改变这种现状，就需要有制药公司来挑战“创新药”的定义解释，或者通过部长对这些定义的解释进行监管改革。

因此，鉴于加拿大《数据保护条例》中“创新药”定义存在的界定范围不恰当、不全面的问题，《数据保护条例》中的条款应予以修改，从而推翻联邦法院对其的限制。加拿大卫生部应重新审视加拿大《数据保护条例》中使用的定义，为了规避限制对此定义解释的《判例法》，必须对目前的“变种”一词提供的主观性解释进行进一步修改，从而避免不全面和不恰当的弊端。一种方法是去除某些不确定的科学描述，加拿大对“创新药”定义中“且不是先前已批准药物活性成分的变种，如改盐、酯、对映异构体、溶剂化合物或多晶型物”，此句含有的“如”这个字就属于不确定的描述，其未将所有的情况全部列举出来，而是只举了五个例子。澳大利亚在定义时就通过使用精确的语言避免了该问题。澳大利亚对“新品（new goods）”立法进行数据保护，他们对“新品”简单地定义为“新品不包含国家治疗药登记数据库（National Register of Therapeutic Drugs）中药品包含的相同活性成分”。美国则提供了一个解释得更加清晰的模式。美国规定，数据保护仅适用于第一个获得批准的，且不含以前已批准的活性基（active moiety）的药品。该条例非常明确地将活性基定义为“药品成分中那些能起生理作用或药理作用的分子或离子，不包括使药品成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者分子的其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物）”。因此，针对加拿大《数据保护条例》中“创新药”定义存在的界定范围不恰当、不全面的问题，澳大利亚和美国的这两种定义方式具有参考价值。

目前，加拿大对创新药提供数据保护的狭隘理解仍然是国内外创新者和投资者的重大担忧。这一重要权利的解释，使得创新者怀疑加拿大是否在技术创新与市场可持续性之间取得了必要的平衡。经过近10年的发展，加拿大应意识到这一问题的重要性，并对其进行相关的补救措施，从而在更好地保护加拿大创新制度的同时，更好地为加拿大患者引进新的治疗方法。