1H磁共振波谱在非小细胞肺癌脑转移放疗疗效评价中的预测价值

贺政，李光，张宏伟，张硕

（中国医科大学附属第一医院放射治疗科，沈阳 110001）

1H磁共振波谱在非小细胞肺癌脑转移放疗疗效评价中的预测价值

贺政，李光，张宏伟，张硕

（中国医科大学附属第一医院放射治疗科，沈阳 110001）

目的探讨1H磁共振波谱（1H-MRS）在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移放疗疗效评价中的预测价值。方法接受立体定向放疗（SRT）联合全脑照射（WBRT）的56例NSCLC脑转移患者在治疗前应用1H-MRS进行检查，测量Cho/Cr的比值，比较治疗前Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组间疗效的差异，分析1H-MRS在NSCLC脑转移放疗疗效评价中的预测价值。结果治疗前Cho/Cr比值中位值为1.989。治疗前Cho/Cr比值高组（＞1.989）1、3、5年生存率分别为29.3% （95%CI：11.3%～47.3%）、0%、0%，平均生存时间为9.77个月（95%CI：7.50～12.04个月）。Cho/Cr比值低组（＜1.989）1、3、5年生存率分别为70.5%（95%CI：53.3%～87.7%）、22.3%（95%CI：6.6%～38.0%）、1.8% （95%CI：0～8.1%），平均生存时间为24.67个月（95%CI：17.69～31.66个月）。治疗前Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组比较平均生存时间有统计学差异（P ＜ 0.05）。结论1H-MRS对NSCLC脑转移放疗的疗效评价具有预测价值，治疗前Cho/Cr比值高组预后差。

1H磁共振波谱； 非小细胞肺癌； 脑转移； 放射疗法； 预后

随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像诊断技术水平的提高，脑转移瘤的发生率及检出率明显增高。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是较容易发生脑转移的实体瘤，文献［1］报道脑转移的发生率在28.2%～39.2%之间。由于手术治疗的局限性和血脑屏障的存在，使得包括全脑照射（whole brain radiotherapy，WBRT）和立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）在内的放射治疗成为脑转移瘤的主要治疗手段［2］。1H磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）能够定量反映中枢神经系统内主要代谢物的水平，常用于颅内肿瘤的分级以及颅内病变的鉴别诊断等方面［3-4］。但1H-MRS在NSCLC脑转移放疗疗效评价中是否具有预测价值尚无研究报道。本研究以接受SRT联合WBRT的NSCLC脑转移患者为研究对象，在治疗前应用1H-MRS进行检查，测量胆碱（choline，Cho）峰/肌酸（creatine，Cr）峰的比值，比较治疗前Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组间疗效的差异，旨在分析1H-MRS在NSCLC脑转移放疗疗效评价中的预测价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月至2012年1月在我院接受SRT联合WBRT的NSCLC脑转移患者56例。所有患者肺部原发病灶均经病理学诊断为NSCLC，脑部病灶经增强磁共振（magnetic resonance image，MRI）检查临床诊断为脑转移。临床资料及随访资料完整。其中男37例，女19例，年龄（54.36±6.25）岁。所有患者每例选取一个较大的非囊性病灶行1H-MRS检查。本研究经中国医科大学附属第一医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.2 1H-MRS检查方法及数据处理

所有患者在治疗前采用1.5T超导磁共振机（美国GE公司）行1H-MRS扫描检查。采用Function Tool 2000软件对采集的波谱数据进行处理，对相位、频率编码、基线进行自动校正后，把代谢图和定位MRI图像融合，测量肿瘤区域的Cho峰、Cr峰的峰下面积，计算Cho/Cr比值。

1.3 治疗方法

SRT采用立体定向治疗计划系统（Brain LAB，SCAN4.0版本），无创面膜进行固定，置定位框后以3 mm间距进行全脑连续计算机体层成像（computed tomography，CT）及MRI增强扫描。图像数据传入治疗计划系统，进行CT与MRI图像融合，勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）靶区（不包括水肿带），GTV外扩2 mm为计划靶体积（planning target volume，PTV）。采用6 MV X线进行非共面旋转照射，剂量率2 Gy/min，准直器直径7.5～40.0 mm，80%等剂量曲线包绕98%以上的肿瘤体积，6 Gy/F或8 Gy/F，隔日1次，4次完成，肿瘤周边剂量24～32 Gy。SRT治疗前或治疗后间隔1周时间给予WBRT，剂量率2 Gy/min，2 Gy/次，5次/周，中平面剂量40 Gy。

1.4 随访

所有患者放疗后接受随访，随访截至2016年7月。生存时间的始点为放疗开始日期，每3个月门诊或电话随访1次。生存时间的终点为患者死亡。截尾数据为患者存活或死于其他疾病或失访。以Cho/Cr比值中位值为临界值，采用Kaplan-Meier法分析Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组2组的预后情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。生存率估计采用Kaplan-Meier法，治疗前Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组平均生存时间的差异采用Logrank检验进行比较，预后因素检验采用COX模型，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 根据治疗前Cho/Cr比值进行分组及各组临床特点分析

治疗前全部56例患者Cho/Cr比值的平均值为2.011±0.866，中位值为1.989。根据治疗前的Cho/Cr比值进行分组，将患者分为Cho/Cr比值大于中位值的高组（＞1.989）和Cho/Cr比值小于中位值的低组（＜1.989），治疗前Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组在性别、年龄、卡式评分（Karnofsky performance status，KPS）、原发肿瘤控制情况、是否只有脑转移、脑转移数目、原发灶病理类型、递归分区分析（recursive partitioning analysis，RPA）分级、治疗模式以及SRT放疗剂量各个因素上的分布情况一致（P 均＞0.05）。见表1。

2.2 Cho/Cr比值高组和Cho/Cr比值低组的预后差异

患者随访时间为3～66个月（中位随访时间为14个月），随访率为100%。死亡55例，死亡率为98.2%。患者的1、3、5年生存率分别为50.7%（95%CI：37.2%～64.2%）、12.4%（95%CI：3.2%～21.6%）、1.8%（95%CI：0%～8.1%），平均生存时间为17.82个月（95% CI：13.35～22.28个月）。治疗前Cho/Cr比值高组1、3、5年生存率分别为29.3% （95%CI：11.3%～47.3%）、0%、0%，平均生存时间为9.77个月（95%CI：7.50～12.04个月）；治疗前Cho/Cr比值低组1、3、5年生存率分别为70.5% （95%CI：53.3%～87.7%）、 22.3% （95%CI：6.6%～38.0%）、1.8%（95%CI：0%～8.1%），平均生存时间为 24.67 个月（95%CI：17.69～31.66个月）。2组比较平均生存时间的差异有统计学意义（χ2=17.706，P ＜ 0.05）。生存曲线见图1。

表1 治疗前Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组的临床特点分析Tab.1 Analysis of clinical characteristics in patients with higher and lower pretreatment Cho/Cr

2.3 单因素及多因素预后分析

将患者的性别、年龄、KPS评分、原发肿瘤的控制情况、是否伴有其他部位转移、脑转移的数目、原发灶的病理类型、RPA分级、治疗模式、SRT的放疗剂量以及治疗前Cho/Cr比值分组进行COX单因素分析，结果显示，性别、KPS评分、原发灶的病理类型、RPA分级、治疗前Cho/Cr比值与预后相关（P 均＜0.05），而患者的年龄、原发肿瘤的控制情况、是否伴有其他部位转移、脑转移的数目、治疗模式、SRT的放疗剂量与预后不相关（P 均＞0.05）。见表2。COX多因素分析结果显示，KPS评分、RPA分级和治疗前Cho/Cr比值是NSCLC脑转移患者的独立预后因素（P均＜0.05）。见表3。

3 讨论

图1 治疗前Cho/Cr比值高组与Cho/Cr比值低组的生存曲线Fig.1 Survival curves for patients with higher or lower pretreatment Cho/Cr

NSCLC是最常见的肺癌病理类型，预后不佳，5年生存率在15%以下［5］。NSCLC在诊治过程中，较容易发生远处转移。BAJARD等［6］发现Ⅰ～Ⅲ期的305例NSCLC患者诊治过程中有77例（25.2%）发生了脑转移，并且诊断脑转移后的中位生存时间仅为6个月。GASPAR等［7］回顾了西南肿瘤协作组的统计数据，在所有入组的422例Ⅲ期NSCLC患者的诊治过程中共有268例出现疾病进展，其中71例（26.5%）发生了脑转移，43例（60.6%）脑转移发生在确诊肺癌的6个月以内。由此可见，NSCLC恶性程度极高，对人类健康危害巨大。

脑转移发生后，放射治疗作为最主要的治疗手段，发挥重要作用。放射治疗方式包括WBRT和SRT 2种。WBRT是针对整个脑组织给予照射，控制已经发生、临床可见的转移灶以及潜在的、临床不可见的亚临床转移灶。WBRT的剂量分割方式有多种，包括 30 Gy/10 F、 25 Gy/10 F、 40 Gy/20 F、 20 Gy/5 F等，但具体哪种剂量分割模式能够使患者最大程度获益，目前暂无定论［8］。但RADES等［9］研究认为，对于年龄超过65岁的老年脑转移患者，20 Gy/5 F的短疗程放疗分割方案患者更容易接受。SRT针对脑转移瘤局部给予大剂量照射，能获得类似手术切除病变的治疗效果。对于可手术切除的单发脑转移瘤，AUCHTER等［10］的研究取得了令人欣喜的结果，他们证实SRT联合WBRT取得了86%的局部控制率、56周的中位生存时间、53%的1年生存率和30%的2年生存率。治疗结果与手术联合WBRT治疗单发脑转移瘤的结果相当。SPERDUTO等［11］认为，AUCHTER等［10］的研究为单发可手术切除的脑转移瘤建立了无需手术、更加经济的金标准。另外，SRT不受转移瘤部位的限制，脑干转移是手术治疗的绝对禁忌，但SRT可以作为有效的治疗手段，并且能够取得不错的治疗效果［12］。对于WBRT后是否需要针对局部病变给予SRT推量治疗，美国肿瘤放射治疗协作组 （radiation therapy oncology group，RTOG） 9508号试验的结论是WBRT加用SRT推量治疗能够延长不可手术切除单发脑转移瘤患者的生存期，而2～3个脑转移瘤的患者WBRT后是否加用SRT需要谨慎考虑［13］。然而10年之后，RTOG 9508号试验的补充分析认为，分级预后评估（graded prognostic assessment，GPA）分级是影响NSCLC脑转移患者生存的独立预后因素，而与患者脑转移的数目无关［14］。脑转移一旦发生，患者即进展至临床Ⅳ期，总体生存率急剧降低。MA等［15］研究认为，影响脑转移瘤患者预后的因素包括患者的年龄、KPS评分、原发肿瘤的控制情况、从诊断原发病变到脑转移发生的时间间隔、RPA分级和GPA分级等。本研究结果显示，KPS评分、RPA分级和治疗前Cho/Cr比值是NSCLC脑转移患者的独立预后因素，首次发现1H-MRS的检测指标在评价NSCLC脑转移的放疗疗效中具有预测价值。为治疗前筛选出预后不佳的患者，从而给予更加积极有效的治疗奠定了基础。

表2 56例NSCLC脑转移患者的COX单因素分析结果Tab.2 Univariate analysis of 56 patients with brain metastasis from NSCLC

表3 56例NSCLC脑转移患者的COX多因素分析结果Tab.3 Multivariate analysis of 56 patients with brain metastasis from NSCLC

1H-MRS是目前唯一可以用在活体检测细胞代谢水平、生化改变和进行化合物定量分析的一种非侵袭性核磁成像技术。1H-MRS能够检测多种微量代谢物的浓度，主要包括Cho、Cr、N-乙酰-天门冬氨酸（N-Acetyl-aspartic acid，NAA）等，并根据这些代谢物的含量变化来评价肿瘤的生物学行为［16-17］。其中Cho波峰位于3.22 ppm，代表脑内总胆碱量，参与细胞膜的合成与分解，反映细胞膜的转运功能，通常认为它是恶性肿瘤的标志物之一；Cr波峰位于3.03 ppm，存在于神经元和胶质细胞中，是能量储存和利用的重要化合物，在脑组织中相对稳定，因此经常被作为计算比值的标准［18］。1H-MRS的检测指标在治疗后早期就能够发生变化，CHERNOV等［19］对81例脑转移瘤患者伽马刀治疗后早期行单体素MRS检查，发现在治疗后16～18 h，病灶体积无变化，但NAA/Cr比值、Cho/Cr比值均降低，在不均匀强化的病灶中，Cho/Cr比值下降更明显。脑转移瘤患者接受放疗后，随着时间的延长，病变体积会逐渐缩小。病变体积的缩小表明治疗有效。鞠蓉晖等［20］研究证实，治疗前后病变区域的Cho的数值、Cho/Cr的比值的变化与病变体积的变化呈非线性相关，提示Cho的数值、Cho/Cr的比值有可能作为预后预测的指标。但Cho的数值、Cho/Cr的比值与患者总生存率是否相关，文中并未提及。

脑转移的发生、发展过程中伴随着肿瘤血管的生成和细胞的增殖，而Cho的含量可以有效反映细胞的增殖活性［21］。由于肿瘤的血管生成为肿瘤提供了营养，当肿瘤生长迅速、肿瘤细胞的密度增高、细胞的合成和降解加快、细胞膜转换加速时，Cho的数值会明显升高［22］。本研究发现，治疗前肿瘤区域Cho/Cr比值高组的NSCLC患者预后不佳，反映了治疗前Cho/Cr的比值越高，肿瘤的恶性程度越高，对治疗的反应性就越差。

本研究初步发现治疗前的1H-MRS检查对评价NSCLC脑转移患者的放疗疗效具有预测价值，未来还需要大规模的随机对照试验来进一步验证。

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Predictive Value of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in the Evaluation of Radiotherapy for Patients with Brain Metastases from Non-small Cell Lung Cancer

HE Zheng，LI Guang，ZHANG Hongwei，ZHANG Shuo
（Department of Radiotherapy，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo investigate the predictive value of proton magnetic resonance （MR） spectroscopy （1H-MRS） in evaluating the therapeutic efficacy of radiotherapy for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer （NSCLC）.MethodsFifty-six patients with brain metastases from NSCLC underwent1H-MRS examination before treatment with stereotactic radiotherapy （SRT） in addition to whole brain radiotherapy （WBRT）. The patients were divided into two groups according to their pretreatment choline-to-creatinine （Cho/Cr） ratio. The therapeutic efficacy of radiotherapy was compared between the two groups，and the prognostic value of1H-MRS examination was analyzed.ResultsThe median pretreatment Cho/Cr was 1.989. The overall survival rates at 1，3，and 5 years were 29.3%，0%，and 0% in patients with higher pretreatment Cho/Cr，and 70.5%，22.3%，and 1.8% in those with lower pretreatment Cho/Cr. The mean survival time was significantly lower in patients with higher pretreatment Cho/Cr than in those with lower pretreatment Cho/Cr （9.77 vs. 24.67 months，P ＜ 0.05）.ConclusionPretreatment Cho/Cr has a predictive value in the evaluation of radiotherapy for the treatment of NSCLC brain metastasis. Patients with higher pretreatment Cho/Cr have worse prognosis overall.

proton magnetic resonance spectroscopy； non-small cell lung cancer； brain metastasis； radiotherapy； prognosis

R734.2

A

0258-4646（2017）12-1095-06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171130.1805.018.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.12.009

辽宁省科学技术计划（2013225021）

贺政（1982-），男，主治医师，博士.

李光，E-mail：13804058616@163.com

2017-09-15

网络出版时间：2017-11-30 18:05

（编辑 陈 姜）