复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展

张 娜， 高广勋

(空军军医大学 第四军医大学西京医院 血液内科，陕西 西安 710032)

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复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展

张 娜， 高广勋

(空军军医大学 第四军医大学西京医院 血液内科，陕西 西安 710032)

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类异质性明显的淋巴系统恶性肿瘤，也是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型，发病率日益增高，极大危害人类健康。经过标准利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)方案治疗，超过60%患者的生存期显著提高，然而仍有约30%患者出现疾病复发或难治，预后很差。通过对基因表达谱、耐药分子机制等深入研究，新化疗方案及新药不断探索，嵌合抗原受体T细胞治疗等新手段引入，为个体化精准治疗复发/难治DLBCL带来了希望。本文采用文献回顾的方式，重点探讨新药及嵌合抗原受体T细胞(CART)治疗技术在复发/难治DLBCL中的治疗进展。

淋巴瘤， B细胞；复发；受体，抗原，T细胞； 治疗

高广勋，空军军医大学(第四军医大学)西京医院血液内科主任。医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，美国纽约大学医学院访问学者。现任中华医学会血液学分会青年委员会委员，中国老年协会血液学委员会常委兼副总干事，中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员会委员，全军血液学会青年委员会副主任委员，西安市医学会血液学会副主任委员，陕西省血液学会青年委员会副主任委员，中国医师协会整合血液学分会委员兼秘书，陕西省抗癌协会白血病专业委员会常委，陕西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委兼秘书。负责国科金、陕西省自然科学基金、吴阶平医学基金多项，第四军医大学教学课题、新技术新业务项目多项，主编(副主编)专著4部，第一或通讯作者发表论文30余篇，其中SCI收录15篇。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一类异质性明显的恶性血液病，按照组织病理类型分为B细胞NHL(B-NHL)和T/NK细胞NHL(T/NK-NHL)。在B-NHL中，最常见的亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。2016版世界卫生组织(WHO)根据形态学、生物学行为、临床表现等将DLBCL分为非特指型(NOS)、亚型和其他独立型3大类。其中DLBCL-NOS最为常见，根据细胞起源和基因表达谱DLBCL-NOS又被分为：生发中心B细胞型(GCB)、活化B细胞型(ABC)和第3型，现将ABC型和第3型统称为Non-GCB型[1-5]。

利妥昔单抗(R)时代前，标准一线治疗方案能使大约50%～60% DLBCL患者达到并维持完全缓解(CR)；抗CD20单克隆抗体-R联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)应用于临床显著提高治疗反应(CR率升至75%左右)[6-8]。然而，仍有部分患者出现治疗无应答[尚未达到部分缓解(PR)]或疾病复发，被认为是复发/难治性DLBCL(rr DLBCL)。rr DLBCL患者预后差[9-11]，其中只有23%～29%对二线治疗有应答[12-13]，中位总生存期(OS)仅为4个月，中位无进展生存期(PFS)仅为3个月，而对三线化疗的反应率仅为14%[12， 14]。初次自体造血干细胞移植(ASCT)后复发患者的中位OS为10个月[10， 15]。如何有效控制疾病进展，延长生存仍是一项亟待解决的临床难题。通过对耐药分子机制研究，挽救性化疗方案优化，新药物探索，新治疗方法引入为攻克rr DLBCL带来新希望。

1 标准治疗

PARMA[9]研究发现高剂量化疗(HDC)联合ASCT可以显著改善rr DLBCL患者预后，因此，HDC-ASCT被建议作为rr DLBCL的标准治疗。此外，荷兰比利时血液肿瘤协作组进行的一项前瞻性随机对照研究(Hovon-44)证实R联合HDC-ASCT能使患者明确获益[16]。目前R-HDC-ASCT已成为对化疗依旧敏感的rr-DLBCL的主要治疗方法[17]。另一方面，R维持治疗对于ASCT后复发的DLBCL似乎没有明确意义[18]。

治疗rr DLBCL常采用的化疗方案包括利妥昔单抗联合依托泊苷、类固醇、阿糖胞苷、顺铂(R-ESHAP)；利妥昔单抗联合卡铂、异环磷酰胺、依托泊苷(R-ICE)；依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)；利妥昔单抗联合吉西他滨、奥沙利铂(R-GEMOX)；利妥昔单抗联合吉西他滨、顺铂和地塞米松(R-GDP)、利妥昔单抗联合卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑(R-BEAM)等[16， 18-24]。研究发现高剂量(1 000 mg/m2)R与标准剂量(375 mg/m2)比较，联合BEAM序贯ASCT治疗复发侵袭性B-NHL并不使患者显著受益[25]。此外，ORCHARRD[26]研究比较Ofatumumab(人源IgG1k抗CD20单克隆抗体，与R的靶抗原表位不同)和R分别联合DHAP-ASCT治疗rr DLBCL的疗效，结果表明O-DHAP 和R-DHAP作为挽救性化疗方案，疗效差异无统计学意义[27]。CORAL[18]研究比较R-DHAP和 R-ICE分别联合HDC-ASCT治疗侵袭性rr B-NHL(包括rr DLBCL)的疗效，发现R-ICE和R-DHAP的总缓解率(ORR)、3年无事件生存率(EFS)和OS差异均无统计学意义。随后的研究进行亚组分析发现R-DHAP优于R-ICE可改善GCB-DLBCL患者的预后[28-29]。目前抢救性化疗和移植预处理方案仍然不理想，最佳方案仍有待确定[9， 17]。

对R-CHOP等方案耐药的rr DLBCL，后续使用前期化疗方案极可能是无效的，甚至对多种化疗药物交叉耐药[30-31]。尽管给予挽救性化疗和ASCT等，许多患者最终仍死于恶性肿瘤，3年OS仅为30%[29，32]。此外，虽然异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)为治愈淋巴瘤提供了可能，但由于移植相关死亡率高，这种治疗策略可能对患者造成极大的负面影响。因此，rr DLBCL患者唯一可行的是参与临床试验，用新的试验性药物或方法进行治疗[29， 32]。

2 新药物的应用

rr DLBCL耐药机制可分为以下3种：①先天性耐药，肿瘤细胞遗传学异质性，耐药与重现性基因突变和基因异常表达有关[33]；②获得性耐药，经过前期化疗药物筛选，肿瘤细胞遗传学和表观遗传学不稳定，耐药肿瘤克隆亚群出现，最终导致标准方案化疗失败[34-35]；③肿瘤细胞微环境/细胞黏附介导耐药，源于肿瘤细胞与正常基质组织之间的相互作用[36-38]。由于DLBCL遗传学异质性，多重耐药分子机制在rr DLBCL耐药中发挥作用。研究者从分子机制、相关信号通路等出发，试图通过新药干预肿瘤细胞代谢、增殖、生长等，进而达到治疗目的。

2.1信号通路抑制剂

2.1.1B细胞抗原受体(BCR)信号通路抑制剂 慢性活化BCR介导信号被认为在ABC-DLBCL发病机制中扮演重要角色[39-40]，而其主要依赖于布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，脾酪氨酸激酶(SYK)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)[41]。研究发现在rr ABC-DLBCL中BTK，SYK和PI3K激酶异常活化[39-40]。SYK或BTK的siRNA和小分子抑制剂可以选择性抑制BCR信号，并诱导依赖于BCR信号的DLBCL细胞系凋亡[42-45]。 Ibrutinib是一种选择性、不可逆的BTK抑制剂[46]。一项Ibrutinib(PCI-32765)治疗80例rr DLBCL患者的Ⅰ/Ⅱ临床试验表明：其在ABC亚型中ORR为37%，CR率为16%；而在GCB亚型中治疗反应较差[47-49]。因此，Ibrutinib作用局限于BCR信号持续活化ABC-DLBCL[47， 50-51]。值得注意的是，Ibrutinib并没有抑制BCR野生型且具有MyD88和(或)CARD11突变的肿瘤细胞生长和存活，表明Ibrutinib特异性靶向作用有赖于慢性活化的BCR信号[50-51]。

Fostamatinib(R406，FosD)为选择性口服小分子SYK抑制剂，一项Ⅰ/Ⅱ研究中，超过20%的患者为多次rrDLBCL，使用fostamatinib治疗后CR仅为5%[52]。一项Ⅱ期研究报告68例rr DLBCL患者接受fostamatinib治疗，结果表明双臂ORR为3%，13%患者临床受益(≥疾病稳定)，而受益者主要集中在GCB亚型(4例)，没有1例是ABC亚型[53]。虽然患者对fostamatinib表现出良好的耐受性，但疗效却差强人意，与其他BCR通路抑制剂不同，在ABC亚型中没有观察到治疗反应[53]。

2.1.2蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂 PKCβ Ⅱ是一种丝氨酸/苏氨酸激酶亚型，通过BCR信号通路扩增在rr DLBCL中高表达，而PKCβ Ⅱ过表达与同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)缺失引起的不良预后相关，被认为是潜在治疗靶点[54-56]。研究表明PKCβⅡ的两种选择性抑制剂-sotrastaurin(AEB071)和enzastaurin，在体内外试验可以诱导ABC-DLBCL细胞凋亡和抑制增殖[57-58]。目前一项评估sotrastaurin治疗具有CD79A或CD79B突变的rr DLBCL的国际多中心I期临床研究正在进行中[59]。一项纳入55例rr DLBCL的Ⅱ期研究显示，患者每日接受enzastaurin治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。其中12例经过2周期治疗获得无进展(FFP)，4例实现超过20个月FFP[60-61]。另一项随机Ⅱ期研究初步结果显示在100例中高危DLBCL患者，enzastaurin联合R-CHOP治疗可有效提高PFS(联合用药与单用R-CHOP，1年PFS分别为71%，52%)[62]，但enzastaurin单药治疗rr DLBCL的疗效却十分有限[60-61， 63]。

2.1.3Toll样受体拮抗剂 在DLBCL中，MyD88是NF-κB信号通路中是一个适配转导蛋白，可与 Toll样受体(TLRs)7、8和9相互作用[64]。MyD88异常可活化TLRs， 激活信号通路促进肿瘤细胞存活和增殖。TLR拮抗剂能直接抑制TLR/MyD88信号通路，克服MyD88突变的BCR野生型ABC-DLBCL对Ibrutinib耐药[65]。IMO-8400是一个设计的拮抗寡核苷酸，在DLBCL细胞系中抑制MyD88-L265P配体活化，进而抑制肿瘤细胞生存和增殖，为临床评估提供科学依据[66]。

2.1.4蛋白酶体抑制剂 在ABC-DLBCL中，bortezomib、carfilzomib等蛋白酶体抑制剂可以阻滞细胞周期负性调控因子和NF-κB抑制蛋白IκBα的降解，从而诱导细胞周期阻滞和线粒体依赖性凋亡[67-68]。Bortezomib联合(R)CHOP和DA-EPOCH化疗，可以靶向抑制NF-κB通路并选择性地对rr ABC-DLBCL有效，而对GCB亚型作用微乎其微[69]。Bortezomib单药治疗无明显活性，但联合其他药物可显著提高治疗反应(ABC型和GCB型分别为83%、13%)和延长生存期(中位OS分别是10.8、3.4个月)[69-71]。并非所有的ABC-DLBCL都对bortezomib敏感，蛋白酶体抑制剂不仅触发促凋亡蛋白积累，也可上调抗MCL1[72]、HSP90[73]等凋亡蛋白，导致bortezomib耐药。

2.1.5JAK2/STAT3抑制剂 在rr ABC-DLBCL中，JAK激酶/信号转导与转录激活因子3(JAK/STAT3)信号通路是另一种潜在治疗药物靶点，STAT3活化与R-CHOP治疗后不良OS相关[74]。临床级JAK1和JAK2口服抑制剂 fedratinib(SAR302503/TG101348)或ruxolitinib可以阻碍STAT1和STAT3磷酸化，被提议进行临床评估[75-77]。 此外，新型JAK2/JAK2(V617F)选择性口服抑制剂-pacritinib(SB1518)阻断STAT1、STAT3和STAT5磷酸化，建议在rr DLBCL患者中进一步研究[77-78]。I期剂量与药代动力学/药效学研究显示pacritinib(SB1518)治疗rr B-NHL的安全性和活性，为靶向治疗淋巴瘤提供证据[77-79]。不幸的是，并未在5例rr DLBCL患者中观察到治疗反应，不除外是由于样本量小造成的[77-79]。到目前为止，pacritinib(SB1518)是第一个也是唯一个在rr DLBCL患者中评估的JAK2抑制剂[77]。

2.1.6PI3K/AKT/mTORC1通路抑制剂 PI3K/AKT/mTORC1通路活化在GCB-DLBCL肿瘤细胞生存和化疗耐药中发挥核心作用，是治疗rr GCB-DLBCL的潜在目标[80]。Idelalisib(GS-1101 、CAL-101)是一种PI3K同型体p110δ的选择性可逆口服抑制剂，目前开展多项I期临床试验用于评估单药和联合用药治疗rr DLBCL安全性和有效性[81]。

2.2免疫调节药物 研究证明lenalidomide可以优先抑制ABC-DLBCL细胞的增殖和存活，而对GCB亚型影响非常小[42， 82]。lenalidomide治疗rr DLBCL患者，ABC亚型(ORR为52.9%)比GCB亚型(ORR为8.7%)治疗反应更好[83]。多个Ⅰ/Ⅱ临床试验显示lenalidomide单药治疗rr ABC-DLBCL反应持久(ORR高达53%，CR高达23%)[83-87]。一项随机多中心、开放标签、2/3期临床研究比较lenalidomide单药与研究者选择单药(IC：吉西他滨、R、依托泊苷、奥沙利铂)治疗rr DLBCL的疗效和安全性，结果表明lenalidomide单药治疗更安全有效(lenalidomide与IC的ORR分别为27.5%和11.8%；中位PFS分别为13.6周和7.9周)，rr ABC-DLBCL显著获益(ABC亚型和GCB亚型的ORR分别为45.5%、21.4%，PFS分别为82周、13.2周；OS分别为108.4周、30周)[88]。

Hagner等[89]研究发现CC-122是一种类似于沙利度胺的新型免疫调节药物，能直接与E3泛素酶复合物受体蛋白cereblon(CRBN)结合，在体外、体内实验和rr DLBCL患者中促进泛素化和Aiolos及Ikaros降解，通过直接抑制干扰素刺激基因(ISGs)转录和诱导干扰素诱导蛋白，导致DLBCL细胞凋亡。CC-122区别于沙利度胺类似物家族成员，不受细胞起源限制，对ABC亚型和GCB亚型均有抗瘤活性，与Len仅对ABC亚型具有选择性作用形成鲜明对比[89]。因此，CC-122被认为是一种多效性途径修饰新型药物，弥补Len不足，对GCB-DLBCL有潜在治疗活性[89-90]。

2.3组蛋白去乙酰化相关药物 研究发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)小分子抑制剂可作为潜在的药物治疗rr DLBCL[91]。HDAC抑制剂(HDACi)通过多个机制作用于GCB和ABC-DLBCL[91-92]，部分HDACi已经批准用于临床或临床试验[93]。去乙酰化酶和泛HDACi可协同杀死DLBCL，尤其是GCB-DLBCL，其治疗rr NHL的ORR为18%、CR为18%，46%患者达到疾病稳定状态[94]；其他HDACi(vorinostatromidepsin， panobinostat， mgc0103等)单用或与联合用药治疗rr DLBCL同样取得令人鼓舞的效果[95]。

2.4单克隆抗体

2.4.1程序性死亡受体(PD) 抗体PD-1是表达于T细胞表面的抑制性受体，配体PD-L1和PD-L2表达于抗原呈递细胞，受体配体结合后限制T细胞的活化和增殖[96]。PD-L1在10%～14%DLBCL-NOS中异常高表达提示预后更差[97-99]。一项Ⅱ期临床研究使用抗PD-1抗体pidilizumab治疗ASCT后rr DLBCL，结果显示ORR为51%，ASCT后仍有残留病的患者的CR率达34%；16个月的PFS为72%，高危患者PFS为70%[100]。这些数据表明PD-1是一个治疗rr DLBCL的理想靶标。一项评估抗PD-1抗体单药治疗rr DLBCL的Ⅱ期临床试验正在进行中，此外，抗PD-1抗体联合其他药物治疗的临床试验也在开展[98]。

2.4.2抗体化学毒素偶联物(ADCs) ADCs将细胞毒性药物与肿瘤抗原的特异性抗体结合，是治疗侵袭性B-NHL的新药物，目前主要分子目标是CD19、CD22、CD30等[101-102]。SAR3419是抗CD19抗体与细胞毒美登素DM4偶联ADC，1个潜在的微管蛋白聚合和微管组装抑制剂[101-102]。两个Ⅰ期临床研究评估SAR3419治疗rr DLBCL的安全性和药代动力学，发现SAR3419可以安全地用于治疗rr DLBCL[103-104]。SGN-CD19A是另一个抗CD19特异性ADC，I期研究中期分析显示其对rr DLBCL具有良好的治疗反应(ORR为35%，CR为20%，PR为16%)，在rr DLBCL中更高(ORR为55%，CR为32%，PR为23%)[105-106]。

Inotuzumab-ozogamicin是一个亲和优化单克隆抗CD22抗体与DNA损伤的毒素N-乙酰-γ-卡奇霉素-二酰肼(CalichDMH)偶联ADC[107]，其治疗反应ORR可达40%～74%，CR可达21%～50%[108]。Brentuximab-vedotin是一种人类CD30特异性ADC[101]，大约20%～30% DLBCL表达CD30，而在ABC-DLBCL中表达频率更高[109-110]。Brentuximab-vedotin单药治疗CD30+ rr DLBCL，ORR为44%，CR为17%，截止报道时中位OS为16.6个月[111]。Polatuzumab-vedotin是一个抗CD79B的ADC[101]。Polatuzumab-vedotin治疗rr DLBCL，ORR为56%和CR为14.8%[112-113]。

此外，EZH2抑制剂GSK-126[114]、CPI-360[115]等，BRD4(和BRD2)抑制剂OTX015[116]等， BCL6抑制剂PU-H71[117]等，靶向作用于BCL2、BFL-1和MCL1等凋亡蛋白的小分子BH3类似物ABT-737， ABT-199[118-119]等，涌现的新药在rr DLBCL体内外实验中具有潜在抗肿瘤活性，仍需在临床实验中进一步验证。

3 嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗

CART细胞治疗最早用于2例复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者，治疗后获得持久CR[120]。CART细胞治疗是通过基因工程T细胞识别并结合特异性肿瘤相关抗原，经信号转导途径激活T细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子引发肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效应，目前最常见的靶标为CD19、CD20等。

2015年美国国家癌症研究所(NCI)第一次在DLBCL中证实抗CD19 CART的抗瘤活性，该研究中11例rr B-NHL患者进行FC方案预处理后输注MC63-28Z CART细胞[121]。其中4例rr DLBCL患者2例达到CR[121]。宾夕法尼亚大学的数据证实抗CD19 CART(CTL019)对多种rr NHL(包括DLBCL)具有显著的抗瘤活性，12个月的ORR为68%和PFS为62%[122]。Turtle等[123]报道了32例B-NHL患者接受抗CD19 CART细胞治疗，在所有亚型中都观察到治疗反应，ORR是63%，CR率是33%。 2017年NCI报道了22例rr B-NHL患者接受低剂量FC方案预处理之后输注抗CD19 CART细胞治疗[124]。研究发现在GCB和ABC亚型中均观察到抗瘤活性，总体ORR为73%，CR为55%；rr DLBCL患者ORR为68%，CR为47%[124]。对于化疗耐药DLBCL，低剂量化疗药物不会产生明显抗癌作用，据此，治疗反应可以肯定是由CART疗法所致。更重要的是在这项研究中，CART细胞治疗产生持久的缓解，在12例CR患者中11例持续缓解7～24个月；所有受试者12个月的PFS为63%[124]。CART治疗主要的不良反应是细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性，55%的患者经历了3/4级的神经系统疾病毒性，需要给予支持治疗和重症护理[124]。一种FMC63-28Z表达的CART细胞产品(和KTE-C19)指定为axicabtage neciloleucel，目前正在进行商业化推广[121， 124]。Locke等[125]评估了KTE-C19，自体CD3zζ/CD28-CAR T细胞治疗难治性DLBCL。患者接受低剂量FC方案预处理，随后输注KTE-C19(2×106CART/kg目标剂量)[125]。研究结果显示总体ORR为71%，CR率为57%，3例持续CR(12个月以上)；7例接受治疗的患者，1例出现4级CRS和神经毒性，分别有1例和4例出现3级CRS和神经毒性[125]。在随后Ⅱ期多中心临床研究中，101例侵袭性rr B-NHL接受axicabtage neciloleucel治疗，初步结果显示ORR是82%，CR率是54%；中位随访时间为8.7个月，ORR是44%，仍有39%患者持续CR[126-127]。

一个多中心试验的JCAR017 抗CD19 CART产品治疗rr B-NHL，研究表明在20例可评价的患者中，ORR为80%，CR率为60%[128]。Abramson等[129]报道了1例rr GCB-DLBCL老年女性，具有BCL2重排和MYC和BCL6多拷贝，经过前期治疗出现系统性和大脑右颞叶疾病复发，接受JCAR017治疗，药代动力学试验显示CART细胞扩增与肿瘤消退是一致的。对于系统性和中枢系统同步复发的患者来说，传统治疗的CR率很低(16%到22%)，持久缓解十分罕见[130-131]，该累及脑实质的rr DLBCL患者通过JCAR017达到CR[129]。

R成功治疗B-NHL，突显CD20是CART细胞治疗的理想目标。在一项研究中，2例DLBCL患者输注第一代抗CD20 CART作为辅助治疗，之后立即行ASCT，截止相关文章发表时，1例患者获得持续9年的CR，这是仅行ASCT难以实现的，另1例患者CR持续19 个月[132]。另一个临床试验通过质粒电穿孔转染使T细胞表达第三代抗CD20 CART，预处理方案为环磷酰胺，后续3次CART细胞输注，14天皮下注射白细胞介素2[133]。在细胞注入之前未评估的2例患者仍持续CR，1例达到客观PR[133]。第3项研究通过慢病毒载体转导使T细胞表达抗CD20的CAR和4-1BB共刺激域[134]，该试验包括7例高强度预处理的DLBCL，随后输注逐渐增加细胞量的CART治疗超过3～4天，5例患者有客观反应，大多为PR，1例患者入组时为PR，之后获得持续14个月的CR，不良事件包括CRS，延迟的肿瘤溶解，淋巴瘤侵及胃肠道导致消化道出血等[134]。虽然目前只获得初步研究结果，但这些数据提示抗CD20 CART对B-NHL具有治疗潜力。

CART治疗是一种快速发展的新兴治疗方式，能够让相当比例rr B-NHL患者获得持久CR。鉴于目前rr DLBCL治疗方法非常有限，在没有其他可行方法的时候，抗CD19 CART细胞治疗诱导缓解能力可持续2～4年，因此CART治疗rr DLBCL是淋巴瘤治疗领域最重要发现。尽管目前该项治疗仍有许多不足，但随着CAR设计优化、毒性改良、联合用药等会使CART细胞治疗更加安全，使更多患者受益。

综上所述，尽管大多数DLBCL患者通过标准一线方案治疗可达到并维持CR，但约30%患者可能经历疾病复发/难治，由于目前仍缺乏行之有效的治疗手段，并且治疗过程异常艰辛，rr DLBCL患者预后很差。随着对疾病机制地进一步研究，bortezomib， lenalidomide， CC122等新药的合理干预，CART治疗方式引入等等，为改善此类患者的不良预后提供了新思路和新方向。

[1] Staudt LM， Dave S. The biology of human lymphoid malignancies revealed by gene expression profiling[J]. Adv Immunol， 2005，87:163-208.

[2] Rosenwald A， Staudt LM. Gene expression profiling of diffuse large B-cell lymphoma[J]. Leuk Lymphoma， 2003，44(Suppl 3):S41-47.

[4] Boudova L， Torlakovic E， Delabie J， et al. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma[J]. Blood， 2003，102(10):3753-3758.

[5] Wright G， Tan B， Rosenwald A， et al. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2003，100(17):9991-9996.

[6] Coiffier B， Lepage E， Briere J， et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma[J]. N Engl J Med， 2002，346(4):235-242.

[7] Marcus R， Imrie K， Solal-Celigny P， et al. Phase Ⅲ study of R-CVP compared with cyclophosphamide， vincristine， and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma[J]. J Clin Oncol， 2008，26(28):4579-4586.

[8] Coiffier B， Thieblemont C， Van Den Neste E， et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial， the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte[J]. Blood， 2010，116(12):2040-2045.

[9] Martelli M， Ferreri AJ， Agostinelli C， et al. Diffuse large B-cell lymphoma[J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2013，87(2):146-171.

[10] Van Den Neste E， Schmitz N， Mounier N， et al. Outcomes of diffuse large B-cell lymphoma patients relapsing after autologous stem cell transplantation: an analysis of patients included in the CORAL study[J]. Bone Marrow Transplant， 2017，52(2):216-221.

[11] Jurinovic V， Kridel R， Staiger AM， et al. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy[J]. Blood， 2016，128(8):1112-1120.

[12] Telio D， Fernandes K， Ma C， et al. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplant in primary refractory diffuse large B-cell lymphoma: outcomes and prognostic factors[J]. Leuk Lymphoma， 2012，53(5):836-841.

[13] Elstrom RL， Martin P， Ostrow K， et al. Response to second-line therapy defines the potential for cure in patients with recurrent diffuse large B-cell lymphoma: implications for the development of novel therapeutic strategies[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk， 2010，10(3):192-196.

[14] Seshadri T， Stakiw J， Pintilie M， et al. Utility of subsequent conventional dose chemotherapy in relapsed/refractory transplant-eligible patients with diffuse large B-cell lymphoma failing platinum-based salvage chemotherapy[J]. Hematology， 2008，13(5):261-266.

[15] Nagle SJ， Woo K， Schuster SJ， et al. Outcomes of patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma with progression of lymphoma after autologous stem cell transplantation in the rituximab era[J]. Am J Hematol， 2013，88(10):890-894.

[16] Vellenga E， van Putten WL， van 't Veer MB， et al. Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective randomized HOVON trial[J]. Blood， 2008，111(2):537-543.

[17] Lukenbill J， Hill B. Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: review of the management of transplant-eligible patients[J]. Leuk Lymphoma， 2015，56(2):293-300.

[18] Gisselbrecht C， Glass B， Mounier N， et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era[J]. J Clin Oncol， 2010，28(27):4184-4190.

[19] Vose JM， Carter S， Burns LJ， et al. Phase Ⅲ randomized study of rituximab/carmustine， etoposide， cytarabine， and melphalan(BEAM) compared with iodine-131 tositumomab/BEAM with autologous hematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B-cell lymphoma: results from the BMT CTN 0401 trial[J]. J Clin Oncol， 2013，31(13):1662-1668.

[20] Crump M， Kuruvilla J， Couban S， et al. Randomized comparison of gemcitabine， dexamethasone， and cisplatin versus dexamethasone， cytarabine， and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12[J]. J Clin Oncol， 2014，32(31):3490-3496.

[21] Harting R， Venugopal P， Gregory SA， et al. Efficacy and safety of rituximab combined with ESHAP chemotherapy for the treatment of relapsed/refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Clin Lymphoma Myeloma， 2007，7(6):406-412.

[22] Kewalramani T， Zelenetz AD， Nimer SD， et al. Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Blood， 2004，103(10):3684-3688.

[23] Martin A， Conde E， Arnan M， et al. R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab on outcome. A GEL/TAMO study[J]. Haematologica， 2008，93(12):1829-1836.

[24] Gopal AK， Press OW， Shustov AR， et al. Efficacy and safety of gemcitabine， carboplatin， dexamethasone， and rituximab in patients with relapsed/refractory lymphoma: a prospective multi-center phase Ⅱ study by the Puget Sound Oncology Consortium[J]. Leuk Lymphoma， 2010，51(8):1523-1529.

[25] Srour SA， Li S， Popat UR， et al. A randomized phase Ⅱ study of standard-dose versus high-dose rituximab with BEAM in autologous stem cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-hodgkin lymphomas: long term results[J]. Br J Haematol， 2017，178(4):561-570.

[26] Barth MJ， Hernandez-Ilizaliturri FJ， Mavis C， et al. Ofatumumab demonstrates activity against rituximab-sensitive and-resistant cell lines， lymphoma xenografts and primary tumour cells from patients with B-cell lymphoma[J]. Br J Haematol， 2012，156(4):490-498.

[27] van Imhoff GW， McMillan A， Matasar MJ， et al. Ofatumumab versus rituximab salvage chemoimmunotherapy in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: the ORCHARRD study[J]. J Clin Oncol， 2016:JCO2016690198.

[28] Thieblemont C， Briere J， Mounier N， et al. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a bio-CORAL study[J]. J Clin Oncol， 2011，29(31):4079-4087.

[29] Mounier N， Gisselbrecht C. Relapses， treatments and new drugs[J]. Best Pract Res Clin Haematol， 2012，25(1):49-60.

[30] Jazirehi AR， Vega MI， Bonavida B. Development of rituximab-resistant lymphoma clones with altered cell signaling and cross-resistance to chemotherapy[J]. Cancer Res， 2007，67(3):1270-1281.

[31] Laursen MB， Falgreen S， Bodker JS， et al. Human B-cell cancer cell lines as a preclinical model for studies of drug effect in diffuse large B-cell lymphoma and multiple myeloma[J]. Exp Hematol， 2014，42(11):927-938.

[32] Friedberg JW. Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2011，2011:498-505.

[33] Tan DE， Foo JN， Bei JX， et al. Genome-wide association study of B cell non-Hodgkin lymphoma identifies 3q27 as a susceptibility locus in the Chinese population[J]. Nat Genet， 2013，45(7):804-807.

[34] Morin RD， Gascoyne RD. Newly identified mechanisms in B-cell non-Hodgkin lymphomas uncovered by next-generation sequencing[J]. Semin Hematol， 2013，50(4):303-313.

[35] Harris CC， Hollstein M. Clinical implications of the p53 tumor-suppressor gene[J]. N Engl J Med， 1993，329(18):1318-1327.

[36] Shain KH， Dalton WS， Tao J. The tumor microenvironment shapes hallmarks of mature B-cell malignancies[J]. Oncogene， 2015，34(36):4673-4682.

[37] Shain KH， Tao J. The B-cell receptor orchestrates environment-mediated lymphoma survival and drug resistance in B-cell malignancies[J]. Oncogene， 2014，33(32):4107-4113.

[38] Bjorklund CC， Baladandayuthapani V， Lin HY， et al. Evidence of a role for CD44 and cell adhesion in mediating resistance to lenalidomide in multiple myeloma: therapeutic implications[J]. Leukemia， 2014，28(2):373-383.

[39] Davis RE， Ngo VN， Lenz G， et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma[J]. Nature， 2010，463(7277):88-92.

[40] Ruminy P， Etancelin P， Couronne L， et al. The isotype of the BCR as a surrogate for the GCB and ABC molecular subtypes in diffuse large B-cell lymphoma[J]. Leukemia， 2011，25(4):681-688.

[41] Niemann CU， Wiestner A. B-cell receptor signaling as a driver of lymphoma development and evolution[J]. Semin Cancer Biol， 2013，23(6):410-421.

[42] Yang Y， Shaffer AL， 3rd， Emre NC， et al. Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma[J]. Cancer Cell， 2012，21(6):723-737.

[43] Chen L， Monti S， Juszczynski P， et al. SYK inhibition modulates distinct PI3K/AKT-dependent survival pathways and cholesterol biosynthesis in diffuse large B cell lymphomas[J]. Cancer Cell， 2013，23(6):826-838.

[44] Ezell SA， Mayo M， Bihani T， et al. Synergistic induction of apoptosis by combination of BTK and dual mTORC1/2 inhibitors in diffuse large B cell lymphoma[J]. Oncotarget， 2014，5(13):4990-5001.

[45] Mathews Griner LA， Guha R， Shinn P， et al. High-throughput combinatorial screening identifies drugs that cooperate with ibrutinib to kill activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2014，111(6):2349-2354.

[46] Honigberg LA， Smith AM， Sirisawad M， et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010，107(29):13075-13080.

[47] Wilson WH， Young RM， Schmitz R， et al. Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma[J]. Nat Med， 2015，21(8):922-926.

[48] Cai Q， Westin J， Fu K， et al. Accelerated therapeutic progress in diffuse large B cell lymphoma[J]. Ann Hematol， 2014，93(4):541-556.

[49] Advani RH， Buggy JJ， Sharman JP， et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib(PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies[J]. J Clin Oncol， 2013，31(1):88-94.

[50] Ceribelli M， Kelly PN， Shaffer AL， et al. Blockade of oncogenic IkappaB kinase activity in diffuse large B-cell lymphoma by bromodomain and extraterminal domain protein inhibitors[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2014，111(31):11365-11370.

[51] Grisafi D， Maestro A， Grumi C， et al. Ibrutinib: from bench side to clinical implications[J]. Med Oncol， 2015，32(9):225.

[52] Friedberg JW， Sharman J， Sweetenham J， et al. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia[J]. Blood， 2010，115(13):2578-2585.

[53] Flinn IW， Bartlett NL， Blum KA， et al. A phase Ⅱ trial to evaluate the efficacy of fostamatinib in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)[J]. Eur J Cancer， 2016，54:11-17.

[54] Chaiwatanatorn K， Stamaratis G， Opeskin K， et al. Protein kinase C-beta Ⅱ expression in diffuse large B-cell lymphoma predicts for inferior outcome of anthracycline-based chemotherapy with and without rituximab[J]. Leuk Lymphoma， 2009，50(10):1666-1675.

[55] Espinosa I， Briones J， Bordes R， et al. Membrane PKC-beta 2 protein expression predicts for poor response to chemotherapy and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Ann Hematol， 2006，85(9):597-603.

[56] Riihijarvi S， Koivula S， Nyman H， et al. Prognostic impact of protein kinase C beta Ⅱ expression in R-CHOP-treated diffuse large B-cell lymphoma patients[J]. Mod Pathol， 2010，23(5):686-693.

[57] Bodo J， Sedlak J， Maciejewski JP， et al. HDAC inhibitors potentiate the apoptotic effect of enzastaurin in lymphoma cells[J]. Apoptosis， 2011，16(9):914-923.

[58] Naylor TL， Tang H， Ratsch BA， et al. Protein kinase C inhibitor sotrastaurin selectively inhibits the growth of CD79 mutant diffuse large B-cell lymphomas[J]. Cancer Res， 2011，71(7):2643-2653.

[59] Roschewski M， Staudt LM， Wilson WH. Diffuse large B-cell lymphoma-treatment approaches in the molecular era[J]. Nat Rev Clin Oncol， 2014，11(1):12-23.

[60] Robertson MJ， Kahl BS， Vose JM， et al. Phase Ⅱ study of enzastaurin， a protein kinase C beta inhibitor， in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. J Clin Oncol， 2007，25(13):1741-1746.

[61] Ysebaert L， Morschhauser F. Enzastaurin hydrochloride for lymphoma: reassessing the results of clinical trials in light of recent advances in the biology of B-cell malignancies[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2011，20(8):1167-1174.

[62] Hainsworth JD， Arrowsmith E， McCleod M， et al. Randomized phase Ⅱ study of R-CHOP plus enzastaurin versus R-CHOP in the first-line treatment of patients with intermediate-and high-risk diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL): Preliminary analysis[J]. J Clin Oncol， 2011，29(15 suppl):8016-8016.

[63] Carducci MA， Musib L， Kies MS， et al. Phase I dose escalation and pharmacokinetic study of enzastaurin， an oral protein kinase C beta inhibitor， in patients with advanced cancer[J]. J Clin Oncol， 2006，24(25):4092-4099.

[64] Wang JQ， Jeelall YS， Ferguson LL， et al. Toll-like receptors and cancer: MYD88 mutation and Inflammation[J].Front Immunol， 2014，5:367.

[65] Ngo VN， Davis RE， Lamy L， et al. A loss-of-function RNA interference screen for molecular targets in cancer[J]. Nature， 2006，441(7089):106-110.

[66] Suarez-Farinas M， Arbeit R， Jiang W， et al. Suppression of molecular inflammatory pathways by Toll-like receptor 7， 8， and 9 antagonists in a model of IL-23-induced skin inflammation[J]. PLoS One， 2013，8(12):e84634.

[67] Strauss SJ， Higginbottom K， Juliger S， et al. The proteasome inhibitor bortezomib acts independently of p53 and induces cell death via apoptosis and mitotic catastrophe in B-cell lymphoma cell lines[J]. Cancer Res， 2007，67(6):2783-2790.

[68] Schenkein D. Proteasome inhibitors in the treatment of B-cell malignancies[J]. Clin Lymphoma， 2002，3(1):49-55.

[69] Dunleavy K， Pittaluga S， Czuczman MS， et al. Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma[J]. Blood， 2009，113(24):6069-6076.

[70] Goy A， Younes A， McLaughlin P， et al. Phase Ⅱ study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin's lymphoma[J]. J Clin Oncol， 2005，23(4):667-675.

[71] Zinzani PL， Pellegrini C， Merla E， et al. Bortezomib as salvage treatment for heavily pretreated relapsed lymphoma patients: a multicenter retrospective study[J]. Hematol Oncol， 2013，31(4):179-182.

[72] Pei XY， Dai Y， Felthousen J， et al. Circumvention of Mcl-1-dependent drug resistance by simultaneous Chk1 and MEK1/2 inhibition in human multiple myeloma cells[J]. PLoS One， 2014，9(3):e89064.

[73] Shringarpure R， Catley L， Bhole D， et al. Gene expression analysis of B-lymphoma cells resistant and sensitive to bortezomib[J]. Br J Haematol， 2006，134(2):145-156.

[74] Huang X， Meng B， Iqbal J， et al. Activation of the STAT3 signaling pathway is associated with poor survival in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP[J]. J Clin Oncol， 2013，31(36):4520-4528.

[75] Hao Y， Chapuy B， Monti S， et al. Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo[J]. Clin Cancer Res， 2014，20(10):2674-2683.

[76] Hu G， Witzig TE， Gupta M. A novel missense(m206K) STAT3 mutation in diffuse large B cell lymphoma deregulates STAT3 signaling[J]. PLoS One， 2013，8(7):e67851.

[77] Derenzini E， Younes A. Targeting the JAK-STAT pathway in lymphoma: a focus on pacritinib[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2013，22(6):775-785.

[78] William AD， Lee AC， Blanchard S， et al. Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14，19-dioxa-5，7，26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2，6). 1(8，12)]heptacosa-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-decaene(SB1518)， a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3(JAK2/FLT3) inhibitor for the treatment of myelofibrosis and lymphoma[J]. J Med Chem， 2011，54(13):4638-4658.

[79] Younes A， Romaguera J， Fanale M， et al. Phase I study of a novel oral Janus kinase 2 inhibitor， SB1518， in patients with relapsed lymphoma: evidence of clinical and biologic activity in multiple lymphoma subtypes[J]. J Clin Oncol， 2012，30(33):4161-4167.

[80] Pfeifer M， Grau M， Lenze D， et al. PTEN loss defines a PI3K/AKT pathway-dependent germinal center subtype of diffuse large B-cell lymphoma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2013，110(30):12420-12425.

[81] Siddiqi T， Rosen ST. Novel biologic agents for non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia-part 2: adoptive cellular immunotherapy， small-molecule inhibitors， and immunomodulation[J]. Oncology(Williston Park)， 2015，29(4):299-308.

[82] Zhang LH， Kosek J， Wang M， et al. Lenalidomide efficacy in activated B-cell-like subtype diffuse large B-cell lymphoma is dependent upon IRF4 and cereblon expression[J]. Br J Haematol， 2013，160(4):487-502.

[83] Hernandez-Ilizaliturri FJ， Deeb G， Zinzani PL， et al. Higher response to lenalidomide in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in nongerminal center B-cell-like than in germinal center B-cell-like phenotype[J]. Cancer， 2011，117(22):5058-5066.

[84] Feldman T， Mato AR， Chow KF， et al. Addition of lenalidomide to rituximab， ifosfamide， carboplatin， etoposide(RICER) in first-relapse/primary refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Br J Haematol， 2014，166(1):77-83.

[85] Wang M， Fowler N， Wagner-Bartak N， et al. Oral lenalidomide with rituximab in relapsed or refractory diffuse large cell， follicular and transformed lymphoma: a phase Ⅱ clinical trial[J]. Leukemia， 2013，27(9):1902-1909.

[86] Nowakowski GS， LaPlant B， Habermann TM， et al. Lenalidomide can be safely combined with R-CHOP(R2CHOP) in the initial chemotherapy for aggressive B-cell lymphomas: phase I study[J]. Leukemia， 2011，25(12):1877-1881.

[87] Witzig TE， Vose JM， Zinzani PL， et al. An international phase Ⅱ trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma[J]. Ann Oncol， 2011，22(7):1622-1627.

[88] Czuczman MS， Trneny M， Davies A， et al. A phase 2/3 multicenter， randomized， open-label study to compare the efficacy and safety of lenalidomide versus investigator's choice in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Clin Cancer Res， 2017，23(15):4127-4137.

[89] Hagner PR， Man HW， Fontanillo C， et al. CC-122， a pleiotropic pathway modifier， mimics an interferon response and has antitumor activity in DLBCL[J]. Blood， 2015，126(6):779-789.

[90] Nowakowski GS. Evolution: IMiDs to PPMs， revolution in DLBCL[J]? Blood， 2015，126(6):698-700.

[91] Cotto M， Cabanillas F， Tirado M， et al. Epigenetic therapy of lymphoma using histone deacetylase inhibitors[J]. Clin Transl Oncol， 2010，12(6):401-409.

[92] Gupta M， Han JJ， Stenson M， et al. Regulation of STAT3 by histone deacetylase-3 in diffuse large B-cell lymphoma: implications for therapy[J]. Leukemia， 2012，26(6):1356-1364.[93] West AC， Johnstone RW. New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment[J]. J Clin Invest， 2014，124(1):30-39.

[94] Amengual JE， Clark-Garvey S， Kalac M， et al. Sirtuin and pan-class Ⅰ/Ⅱ deacetylase(DAC) inhibition is synergistic in preclinical models and clinical studies of lymphoma[J]. Blood， 2013，122(12):2104-2113.

[95] Watanabe T. Investigational histone deacetylase inhibitors for non-Hodgkin lymphomas[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2010，19(9):1113-1127.

[96] Keir ME， Butte MJ， Freeman GJ， et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity[J]. Annu Rev Immunol， 2008，26:677-704.

[97] Kiyasu J， Miyoshi H， Hirata A， et al. Expression of programmed cell death ligand 1 is associated with poor overall survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Blood， 2015，126(19):2193-2201.

[98] Bryan LJ， Gordon LI. Pidilizumab in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma[J]. Expert Opin Biol Ther， 2014，14(9):1361-1368.

[99] Rossille D， Gressier M， Damotte D， et al. High level of soluble programmed cell death ligand 1 in blood impacts overall survival in aggressive diffuse large B-cell lymphoma: results from a French multicenter clinical trial[J]. Leukemia， 2014，28(12):2367-2375.

[100] Armand P， Nagler A， Weller EA， et al. Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stem-cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: results of an international phase Ⅱ trial[J]. J Clin Oncol， 2013，31(33):4199-4206.

[101] Feld J， Barta SK， Schinke C， et al. Linked-in: design and efficacy of antibody drug conjugates in oncology[J]. Oncotarget， 2013，4(3):397-412.

[102] Teicher BA， Chari RV. Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential[J]. Clin Cancer Res， 2011，17(20):6389-6397.

[103] Younes A， Kim S， Romaguera J， et al. Phase I multidose-escalation study of the anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate SAR3419 administered by intravenous infusion every 3 weeks to patients with relapsed/refractory B-cell lymphoma[J]. J Clin Oncol， 2012，30(22):2776-2782.

[104] Ribrag V， Dupuis J， Tilly H， et al. A dose-escalation study of SAR3419， an anti-CD19 antibody maytansinoid conjugate， administered by intravenous infusion once weekly in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Clin Cancer Res， 2014，20(1):213-220.

[105] Forero-Torres A， Moskowitz C， Advani RH， et al. Interim analysis of a phase 1， open-label， dose-escalation study of SGN-CD19A in patients with relapsed or refractory B-lineage non-Hodgkin lymphoma(NHL)[J]. Journal of Clinical Oncology， 2014，32(15 suppl):8505-8505.

[106] Albertson TM， Sandalic L， Zhao B， et al. Abstract DDT01-04: SGN-CD19A: a novel Anti-CD19 antibody drug conjugate[J]. Cancer Research， 2014，74(19 Suppl):DDT01-04-DDT01-04.

[107] Shor B， Gerber HP， Sapra P. Preclinical and clinical development of inotuzumab-ozogamicin in hematological malignancies[J]. Mol Immunol， 2015，67(2 Pt A):107-116.

[108] Fayad L， Offner F， Smith MR， et al. Safety and clinical activity of a combination therapy comprising two antibody-based targeting agents for the treatment of non-Hodgkin lymphoma: results of a phase I/Ⅱ study evaluating the immunoconjugate inotuzumab ozogamicin with rituximab[J]. J Clin Oncol， 2013，31(5):573-583.

[109] Hu S， Xu-Monette ZY， Balasubramanyam A， et al. CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study[J]. Blood， 2013，121(14):2715-2724.

[110] Slack GW， Steidl C， Sehn LH， et al. CD30 expression in de novo diffuse large B-cell lymphoma: a population-based study from British Columbia[J]. Br J Haematol， 2014，167(5):608-617.

[111] Jacobsen ED， Sharman JP， Oki Y， et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression[J]. Blood， 2015，125(9):1394-1402.

[112] Pfeifer M， Zheng B， Erdmann T， et al. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active in different molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes[J]. Leukemia， 2015，29(7):1578-1586.

[113] Palanca-Wessels MC， Czuczman M， Salles G， et al. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study[J]. Lancet Oncol， 2015，16(6):704-715.

[114] Harada K， Miyake H， Kumano M， et al. Acquired resistance to temsirolimus in human renal cell carcinoma cells is mediated by the constitutive activation of signal transduction pathways through mTORC2[J]. Br J Cancer， 2013，109(9):2389-2395.

[115] Bradley WD， Arora S， Busby J， et al. EZH2 inhibitor efficacy in non-Hodgkin's lymphoma does not require suppression of H3K27 monomethylation[J]. Chem Biol， 2014，21(11):1463-1475.

[116] Boi M， Gaudio E， Bonetti P， et al. The BET bromodomain inhibitor OTX015 affects pathogenetic pathways in preclinical B-cell tumor models and synergizes with targeted drugs[J]. Clin Cancer Res， 2015，21(7):1628-1638.

[117] Cerchietti LC， Ghetu AF， Zhu X， et al. A small-molecule inhibitor of BCL6 kills DLBCL cells in vitro and in vivo[J]. Cancer Cell， 2010，17(4):400-411.

[118] Billard C. BH3 mimetics: status of the field and new developments[J]. Mol Cancer Ther， 2013，12(9):1691-1700.

[119] Oltersdorf T， Elmore SW， Shoemaker AR， et al. An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours[J]. Nature， 2005，435(7042):677-681.

[120] Grupp SA， Kalos M， Barrett D， et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia[J]. N Engl J Med， 2013，368(16):1509-1518.

[121] Kochenderfer JN， Dudley ME， Kassim SH， et al. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor[J]. J Clin Oncol， 2015，33(6):540-549.

[122] Schuster SJ， Svoboda J， Dwivedy Nasta S， et al. Sustained remissions following chimeric antigen receptor modified t cells directed against CD19(CTL019) in patients with relapsed or refractory CD19+ lymphomas[J]. Blood， 2015，126(23):183-183.

[123] Turtle CJ， Hanafi LA， Berger C， et al. Immunotherapy of non-Hodgkin's lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells[J]. Sci Transl Med， 2016，8(355):355ra116.

[124] Kochenderfer JN， Somerville RPT， Lu T， et al. Lymphoma remissions caused by anti-cd19 chimeric antigen receptor T cells are associated with high serum interleukin-15 levels[J]. J Clin Oncol， 2017，35(16):1803-1813.

[125] Locke FL， Neelapu SS， Bartlett NL， et al. Phase 1 results of ZUMA-1: a multicenter study of KTE-C19 anti-CD19 CAR T cell therapy in refractory aggressive lymphoma[J]. Mol Ther， 2017，25(1):285-295.

[126] Locke FL， Neelapu SS， Bartlett NL， et al. Clinical and biologic covariates of outcomes in ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel(axi-cel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma(r-NHL)[J]. Journal of Clinical Oncology， 2017，35(15 Suppl):7512-7512.

[127] Locke FL， Neelapu SS， Bartlett NL， et al. Abstract CT019: Primary results from ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel(axicel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma(NHL)[J]. Cancer Research， 2017，77(13 Suppl):CT019-CT019.

[128] Abramson JS， Palomba ML， Gordon LI， et al. CR rates in relapsed/refractory(R/R) aggressive B-NHL treated with the CD19-directed CAR T-cell product JCAR017(TRANSCEND NHL 001)[J]. J Clin Oncol， 2017，35(15 Suppl):7513-7513.

[129] Abramson JS， McGree B， Noyes S， et al. Anti-CD19 CAR T cells in CNS diffuse large-B-cell lymphoma[J]. N Engl J Med， 2017，377(8):783-784.

[130] Korfel A， Elter T， Thiel E， et al. Phase Ⅱ study of central nervous system(CNS)-directed chemotherapy including high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for CNS relapse of aggressive lymphomas[J]. Haematologica， 2013，98(3):364-370.

[131] Doorduijn JK， van Imhoff GW， van der Holt B， et al. Treatment of secondary central nervous system lymphoma with intrathecal rituximab， high-dose methotrexate， and R-DHAP followed by autologous stem cell transplantation: results of the HOVON 80 phase 2 study[J]. Hematol Oncol， 2016 Aug 17. [Epub ahead of print]

[132] Jensen MC， Popplewell L， Cooper LJ， et al. Antitransgene rejection responses contribute to attenuated persistence of adoptively transferred CD20/CD19-specific chimeric antigen receptor redirected T cells in humans[J]. Biol Blood Marrow Transplant， 2010，16(9):1245-1256.

[133] Till BG， Jensen MC， Wang J， et al. CD20-specific adoptive immunotherapy for lymphoma using a chimeric antigen receptor with both CD28 and 4-1BB domains: pilot clinical trial results[J]. Blood， 2012，119(17):3940-3950.

[134] Wang Y， Zhang WY， Han QW， et al. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptor-modified T cells[J]. Clin Immunol， 2014，155(2):160-175.

Therapeuticprogressinrelapse/refractorydiffuselarge-B-celllymphoma

Zhang Na， Gao Guangxun

DepartmentofHematopathology，XijingHospitaloftheAirForeMedicalUniversity(FourthMilitaryMedicalUniversity)，Xi′an710032，China

GaoGuangxun，Email：gaoguangxun@fmmu.edu.cn

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a heterogeneous lymphoid malignancy and the most commonly occurring subtype of non-Hodgkin's lymphoma (NHL)， with increasing incidence， which is great harmful to human health. More than 60% of DLBLC patients can be cured with standard R-CHOP regimens， however， approximately 30% of patients will develop relapsed/refractory disease that remains a major cause of mortality. With recent advances in gene expression profiling， the in-depth study of the molecular basis of chemotherapy resistance， optimization of salvage chemotherapy regimen， intervention of novel drugs and using chimeric antigen receptor T-cell therapy， and so on， these therapies might provide hope for individual accurate treatment of relapsed/refractory DLBCL. In this review， we focus on the progress of novel drugs and CART therapy in relapsed/refractory DLBCL.

lymphoma， B-cell; recurrence; receptors， antigen， T-cell; therapy

高广勋，Email：gaoguangxun@fmmu.edu.cn

R733.4

A

1004-583X(2017)12-1027-10

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.004

2017-11-23 编辑:王秋红