重组组织型纤溶酶原激活物对急性轻型脑梗死的治疗效果及安全性的Meta分析

卞 鑫，卢丽波，李 良，姚纯旭，付强强，嵇承栋

(1.上海市杨浦区控江医院 神经内科，上海 200093；2.同济大学附属杨浦医院 上海市杨浦区中心医院 a.中心实验室； b.科研管理部，上海 200090)

·荟萃分析·

重组组织型纤溶酶原激活物对急性轻型脑梗死的治疗效果及安全性的Meta分析

卞 鑫1，卢丽波1，李 良1，姚纯旭2a，付强强2b，嵇承栋2b

(1.上海市杨浦区控江医院 神经内科，上海 200093；2.同济大学附属杨浦医院 上海市杨浦区中心医院 a.中心实验室； b.科研管理部，上海 200090)

目的系统评价重组组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)对急性轻型缺血性脑梗死进行溶栓治疗的有效性及安全性。方法电子检索Pubmed，Cochrane Central，Embase，中国生物医学文献数据库(Sinomed)，万方，维普、知网(CNKI)数据库，按Cochrane系统评价方法对纳入的文献进行质量评价和资料提取。统计学分析采用 RevMan5.3软件。结果共纳入5个随机对照研究(RCT)，4 401例急性轻型缺血性脑梗死患者，rt-PA组在4.5小时内行rt-PA溶栓治疗，no rt-PA组为对照组，采用常规抗血小板治疗或不进行溶栓治疗。Meta分析主要结局指标结果显示，rt-PA组与no rt-PA组相比，90天改良Rankin(modified Rankin scale， mRS)为0～1的总体效应(OR=0.80，95%CI=0.61～1.06，P>0.05)。对次要结局指标进行meta分析显示，rt-PA组的出血转归(hemorrhagic transformation， HT)发生率是对照组的14.09倍(OR=14.09，95%CI=5.32～37.31，P<0.01)；比较rt-PA组与no rt-PA组的死亡率(OR=0.66，95%CI=0.27～1.64，P>0.05)，提示rt-PA组的死亡率与对照组的死亡率差异无统计学意义。主要和次要结局指标均不存在明显异质性。结论美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS)≤5分的急性轻型脑梗死患者在4.5小时内使用rt-PA进行溶栓治疗与对照组治疗效果相似；rt-PA组与no rt-PA组的死亡率差异无统计学意义，但rt-PA可能使HT发生率升高。

组织型，纤溶酶原激活物；脑梗塞；血栓溶解疗法；meta分析

急性轻型缺血性脑梗死，也称为轻型卒中，是指仅表现为轻度神经功能障碍的急性缺血性脑梗死。诊断标准是根据美国国立卫生院卒中量表(national institute of health stroke scale， NIHSS)的基线评分≤5分[1]。溶栓治疗是临床治疗急性缺血性脑梗死的常用治疗方法，重组组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)是治疗急性缺血性脑卒中的溶栓药物，对于NIHSS≤5分的轻型卒中是否应使用rt-PA进行溶栓治疗存在争议，临床认为轻型卒中症状较轻，NIHSS的基线评分较低，不需要进行溶栓治疗，但目前越来越多的研究表明，轻型卒中像重型卒中一样可以受益于溶栓治疗，并可以显著改善轻型卒中的预后[2-4]。本研究对NIHSS≤5的急性轻型缺血性脑梗死在4.5小时内发作的患者使用rt-PA进行静脉溶栓治疗，评价纳入文献的90天改良Rankin评分(modified Rankin scale， mRS)疗效良好率、出血转归(hemorrhagic transformation， HT)发生率以及死亡率，通过上述多个结局指标对rt-PA对轻型卒中的治疗效果与安全性进行分析，为指导临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入公开发表的rt-PA对急性轻型脑梗死的治疗效果及安全性的临床对照研究。

1.2检索策略 计算机检索Pubmed，Cochrane(Library and Central)， Embase， Ovid，中国生物医学文献数据库(Sinomed)，万方，维普、知网(CNKI)数据库，根据摘要筛选并检索全文。并搜索相关制药业报告、未发表的学术论文、会议论文，及专著中的相关章节。未能直接从全文数据库中获取的，与作者和生产厂家联系索取全文和未发表的文献，对已获全文的追查相关参考文献。检索词包括重组组织型纤溶酶原激活物，急性轻型缺血性脑梗死，溶栓，随机对照试验，rt-PA，acute mild ischemic stroke，thrombolysis，randomized controlled trial，语种为英语和中文。检索起止时间为从数据库建库日期到2017年4月31日。

1.3文献选择标准

1.3.1文献纳入标准 为已公开发表的文献，统计方法恰当，数据完整可靠，评价指标明确，原始文献涉及rt-PA用于NIHSS≤5分的急性轻型脑梗死患者，试验组给予rt-PA进行溶栓治疗，对照组给予其他治疗或不予药物溶栓治疗，评价指标为：①主要结局指标：90天mRS评分良好率，90天mRS 0～1分为疗效良好；②次要结局指标：HT发生率和死亡率。

1.3.2文献排除标准 ①除人以外的其他动物的研究；②实验室研究；③个案报道；④综述；⑤无法获取有用数据或数据无法利用的文献；⑥重复发表或meta分析等。

1.4资料提取和文献质量评价 根据上述文献纳入和排除标准，由2名研究者独立筛选文献、提取数据、评价纳入文献的质量而后交叉核对，并对有异议部分进行讨论或交由第3位研究者确定。参照Cochrane系统评价员手册质量评价标准，进行以下方面的方法学质量评价：随机分配方法、分配隐藏、盲法、数据缺失、选择性报告结果及其他偏倚。

1.5统计学方法 由2名评价者独立录入数据，交叉核对。准确无误和意见统一后，使用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3软件进行meta分析，计量资料采用均数差(mean difference，MD)及其95%CI表示，分类变量资料采用比值比(Odds Ratio，OR)及其95%CI表示。对各研究进行异质性检验，如不存在异质性或异质性较小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效应模型计算合并效应量；反之，若异质性较大(I2>50%，P<0.1)，分析异质性产生的来源和原因，如仅有统计学异质性时，采用随机效应模型合并效应量，否则仅行描述性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1纳入文献的基本特征 对数据库检索获得原始文献346篇，经筛选最终纳入文献5篇，文献筛选流程及结果见图1，纳入文献基本特征见表1。

2.2纳入文献质量评价 对于5篇纳入文献的随机分配方法，分配隐藏，盲法，数据缺失，以及选择性报告结果及其他偏倚进行了质量评价，见图2、3。

图1 文献筛选流程及结果和质量评价

2.3meta分析结果

2.3.1主要结局指标的meta分析结果 3个研究分别报告了rt-PA对急性轻型脑梗死进行治疗的90天mRS 0～1分的人数。纳入3个NIHSS≤5分的急性轻型脑梗死溶栓治疗研究，90天mRS 0～1分

的异质性无统计学意义(P=0.46，I2=0<50%)，总体效应(OR=0.80，95%CI=0.61～1.06，P=0.13>0.05)无统计学意义。结果提示，使用rt-PA对NIHSS≤5分的急性轻型脑梗死患者进行溶栓治疗90天时的治疗效果与对照组比较差异无统计学意义。见图4。

2.3.2次要结局指标的meta分析结果

2.3.2.1急性轻型脑梗死患者HT发生率的meta分析 4个研究分别报告了急性轻型脑梗死患者的HT发生率，各组结果无统计学异质性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示总体效应(OR=14.09，95%CI=5.32～37.31，P<0.01)，提示rt-PA组的HT发生率是对照组的14.09倍，见图5。

2.3.2.2急性轻型脑梗死患者死亡率的meta分析 3个研究分别报告了急性轻型脑梗死患者的死亡率，各组结果无统计学异质性(P=0.65，I2=0%)，采用固定效应模型。本文中rt-PA组的死亡率比对照组降低约20%，但结果显示总体效果(OR=0.66，95%CI=0.27～1.64，P=0.37>0.05)，提示rt-PA组的死亡率与对照组比较差异无统计学意义，见图6。

表1 纳入研究基本特征分析

注：(1)90 d mRS 0～1；(2)出血转归；(3)死亡

图2 总体文献质量评价

图3 单篇文献质量评价

图4 急性轻型脑梗死患者90d mRS评分良好的meta分析

图5 急性轻型脑梗死患者出血转归发生率的meta分析

图6 急性轻型脑梗死患者死亡率的meta分析

3 讨 论

急性轻型缺血性脑梗死的诊断标准尚无定论，其中基线NIHSS≤3分和NIHSS≤5分是轻型卒中的常用的判定标准，近年来临床认为使用NIHSS≤5分作为轻型卒中的判定标准更适当[10-12]，2013年美国卒中协会指出，由于轻型卒中患者的溶栓治疗尚不明确，不予推荐使用，溶栓治疗轻型卒中尚需要进一步的研究证明[13]。然而近年来有临床研究认为，轻型卒中患者接受溶栓治疗比不接受溶栓治疗的转归良好[2-4]。

本文围绕临床常用急性缺血性脑梗死的溶栓药物rt-PA对急性轻型脑梗死的治疗效果及安全性进行meta分析，将90天 mRS评分为0～1分定义为临床转归良好，评价主要结局指标90天mRS 0～1分的发生率，分析结果显示，rt-PA组和no rt-PA组无统计学意义，提示rt-PA作为急性缺血性脑梗死的溶栓药物对轻型卒中的疗效不显著。90天mRS是临床判定急性缺血性脑梗死转归的常用但非唯一指标。NIHSS、生活质量评分(barthel index， BI)、牛津残障评分(Oxford Handicap Scale， OHS)均为判定预后的指标，轻型卒中的预后需要综合观察多项指标并结合影像学数据或血液生化检测进行多维度评价进行分析。

对次要结局指标HT发生率及死亡率进行评价，发现rt-PA不提高死亡率，但会提高HT的发生率。根据以往相关文献报道[14]，rt-PA可能会导致颅内或颅外出血的发生。但现在一些临床研究发现对轻型卒中进行溶栓治疗并不会增加自发性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage， SICH)的发生率，有研究认为急性缺血性脑梗死的基线NIHSS评分越低越不容易发生SICH[15-17]。近年来许多研究推荐使用神经影像学方法指导轻型卒中的溶栓治疗，包括非增强CT、血管成像，多模式CT和多模式MR等方法，以弥补仅根据NIHSS评分作为临床选择标准的不足，更准确地估计病情的严重性，更直观地显示梗死程度及性质、血管状态以及病理生理改变，帮助筛选溶栓病例如对于合并颅内、外大血管闭塞狭窄或有较为显著的缺血半暗带的轻型脑梗死患者，监测溶栓程度和溶栓效果，防止溶栓所导致的不良反应的产生[18-19]。此外，目前rt-PA进行静脉溶栓的使用剂量是0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，Choi等[5]降低剂量至0.6 mg/kg后未发现HT发生率升高，提示在使用rt-PA治疗轻型卒中时，HT发生率的高低与rt-PA的使用剂量呈正相关，减少剂量可降低HT发生的风险。

本研究分析得出rt-PA对轻型卒中进行静脉溶栓的预后转化无明显作用，有引起脑出血的可能，其疗效有待更大规模前瞻性、随机、双盲对照试验进一步研究。本研究存在的不足在于部分文献的随机序列是根据入院的先后顺序产生，随机序列的产生存在高风险偏倚；部分文献存在数据缺失的情况，经联系原作者无法得到原始数据，故存在数据完整性的高风险偏倚；对于大部分文献未涉及分配隐藏方法，存在中等风险偏倚。以上偏倚对纳入文献的分析产生一定影响。

[1] IST-3 collaborative group， Sandercock P， Wardlaw JM， et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2012， 379(9834): 2352-2363.

[2] Khatri P， Khoury JC， Alwell K， et al. The public health impact of an effective acute treatment for mild ischemic strokes[C]. International Stroke Conference， 2011: E66-E66.

[3] Singer OC， Humpich MC， Fiehler J， et al. Risk for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis assessed by diffusion-weighted magnetic resonance imaging[J]. Ann Neurol， 2008， 63(1): 52-60.

[4] Masson E. Recombinant tissue plasminogen activator for minor strokes: the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Experience[J]. Ann Emerg Med， 2005， 46(3): 243-252.

[5] Choi JC， Min UJ， Kang K， et al. Comparative effectiveness of standard care with IV thrombolysis versus without IV thrombolysis for mild ischemic stroke[J]. J Am Heart Associ， 2015， 4(1): 1-11.

[6] Greisenegger S， Seyfang L， Kiechl S， et al. Thrombolysis in patients with mild stroke: results from the Austrian Stroke Unit Registry[J]. Stroke， 2014， 45(3): 765-769.

[7] Huisa BN， Raman R， Neil W， et al. Intravenous tissue plasminogen activator for patients with minor ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2012: 732-736.

[8] Logallo N， Kvistad C E， Naess H， et al. Mild stroke: safety and outcome in patients receiving thrombolysis[J]. Acta Neurol Scand Suppl， 2014， 129 (Supple198) :37-40.

[9] Urra X， Arino H， Llull L， et al. The outcome of patients with mild stroke improves after treatment with systemic thrombolysis[J]. PLoS One， 2013， 8(3): e59420.

[10] Perdue GD， Rd SR， Rhodes L， et al. Carotid revascularization in the treatment of cerebral ischemia[J]. Arch Surg， 1970， 100(5): 562-564.

[11] Stecks NA， Asplund K， Appelros P， et al. Thrombolytic therapy rates and stroke severity: an analysis of data from the Swedish stroke register (Riks-Stroke) 2007-2010[J]. Stroke， 2012， 43(2): 536-538.

[12] Meretoja A， Putaala J， Tatlisumak T， et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke[J]. Stroke， 2010， 41(7): 1450.

[13] Jauch EC， Saver JL， Adams HP， et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke， 2013， 44(3): 870.

[14] Group TNTSS. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke[J]. Stroke， 1997， 28(11): 2119-2125.

[15] Arauz A， Phillips S， Gubitz G， et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2012， 379(9834): 2352.

[16] Willey JZ， Khatri P， Khoury JC， et al. Variability in the use of intravenous thrombolysis for mild stroke: experience across the SPOTRIAS network[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2013， 22(4): 318.

[17] Logallo N， Kvistad CE， Naess H， et al. Mild stroke: safety and outcome in patients receiving thrombolysis[J]. Acta Neurologica Scandinavica， 2014， 129(Supple 198): 37-40.

[18] Kim JT， Park MS， Kim MK， et al. Minor stroke with total mismatch after acute MCA occlusion[J]. J Am Soc Neuroimaging， 2011， 21(4): 399-402.

[19] Kruetzelmann A， Siemonsen S， Gerloff C， et al. Thrombolysis targeting MRI defined tissue at risk in minor stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psych， 2009， 80(10): 1156-1158.

Efficacyandsafetyofthrombolysiswithrecombinanttissueplasminogenactivatorforpatientswithacutemildischemicinfarction

Bian Xin1， Lu Libo1， Li Liang1， Yao Chunxu2， Fu Qiangqiang3， Ji Chengdong3

1.DepartmentofNeurology，ShanghaiKongjiangHospital，Shanghai200093，China;2a.LaboratoryofClinicalResearch；b.DepartmentofResearhManagement，YangpuHospital，TongjiUniversity，Shanghai200090，China

JiChengdong，Email: 15800397667@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) for patients with acute mild ischemic infarction.MethodsPubMed， Cochrane Central Register of Controlled Trials， Embase， Ovid， Sinomed， Wanfang Data， VIP and Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) databases were searched from inception to 31st April， 2017 to comprehensively collect randomized controlled trials (RCTs) of rt-PA for acute mild ischemic infarction. The relevant data were extracted by two reviewers independently. The methodological quality of the included RCTs were assessed according to the Cochrane Handbook. Then， meta-analysis was performed by RevMan5.3 software. Pooled effect sizes were calculated using the fixed effects model whenI2<50%，P>0.1， otherwise the random effects model were applied. Mean difference (MD) and 95% confidence interval (CI) were applied on the measurement data and Odds risk (OR) andCIon the enumeration data. Five RCTs involving 3 070 patients met the inclusion criteria.ResultsA total of 5 RCTs involving 4 401 patients were finally included. Trial group were given rt-PA while no rt-PA groups， i.e.， control group， were given the standard anti-platelet therapy or other therapies. The results of meta-analysis showed that more patients in the rt-PA groups had mRS scores of 0 to 1 than no rt-PA groups did at 90 days after thrombolytic therapy (OR=0.80，95%CI=0.61-1.06，P>0.05). As to safety， rt-PA group did not show a notable change of incidence of death compared with no rt-PA groups after thrombolysis (OR=0.66，95%CI0.27-1.64，P>0.05). However， hemorrhagic transformation (HT) rates between two groups showed significance (OR=14.09，95%CI=5.32-37.31，P<0.01).ConclusionMultiple evidence suggests that rt-PA group had similar outcomes as patients receiving the standard anti-plate therapy and as not receiving thrombolysis. In addition， rt-PA had hemorrhagic tendency for thrombolysis purpose in patients with acute mild ischemic infarction.

tissue plasminogen activator; brain infarction; thrombolytic therapy; meta-analysis

上海市科委软科学重点项目“Mini-卫生技术评估在医疗机构循证卫生决策中的应用研究”(16692107000)，上海市卫计委项目“专利信息分析法在医疗机构卫生技术评估中的应用研究”(201540112)，上海市卫计委项目“医疗机构Mini卫生技术评估应用及推广模式的研究”(201640066)，上海市卫计委项目“基于医疗机构的技术预见体系构建与实证研究”(20174Y0009)

嵇承栋，Email: 15800397667@163.com

R743.33

A

1004-583X(2017)12-1073-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.014

2017-06-12 编辑:武峪峰