CAR T细胞治疗在B细胞淋巴瘤的应用及存在问题

应志涛，朱 军

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 淋巴瘤科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室， 北京 100142)

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CAR T细胞治疗在B细胞淋巴瘤的应用及存在问题

应志涛，朱 军

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 淋巴瘤科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室， 北京 100142)

表达嵌合抗原受体的T(CAR T)细胞作为一种全新的免疫治疗方法，近期取得巨大成功。2017年10月美国食品药品监督管理局(FDA)批准第一个治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的抗CD19 CAR T细胞产品，将淋巴瘤的治疗带入一个全新领域。本文将综述在这一领域的新进展以及未解决的问题。另外，还将介绍北京大学肿瘤医院开展的CAR T相关临床试验的经验。

抗原，分化，T细胞；受体， 抗原， T细胞；淋巴瘤，B细胞

应志涛， 北京大学肿瘤医院淋巴瘤科，副主任医师，医学博士。2009年毕业于北京大学医学部，获得临床技能型博士学位，并在北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今。2013年晋升为副主任医师，2014年11月至2015年11月作为访问学者于University of Florida和Memorial Sloan-Kettering Cancer Center学习。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员。承担院内课题1项，留学归国人员基金1项。在国内外期刊发表文章十余篇。

尽管利妥昔单抗联合化疗较大改善了B细胞淋巴瘤的预后，但是侵袭性B细胞淋巴瘤中仍然有部分患者原发耐药或者复发进展[1]，而惰性B细胞淋巴瘤则无法治愈，经过反复复发和治疗后最终死亡[2]。近年来，多个临床研究证明针对B细胞淋巴瘤表面CD19抗原的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor， CAR)修饰的T细胞取得令人满意的缓解率，而且部分患者在治疗后长期随访仍然没有复发。

1 CAR T细胞治疗肿瘤原理

CAR是一个人工合成的融合受体，一般包括表达在细胞膜外的单链抗体(single-chain fragment variable， scFv)，以及表达在细胞膜内充分激活T细胞所需的CD3ζ链和共刺激信号区(来自于CD28或4-1BB)。通过病毒载体把表达CAR的基因序列加载到患者自体T细胞后，使CAR在T细胞持续表达，制备成CAR T细胞。CAR T细胞通过单链抗体部分识别并结合肿瘤抗原，再通过受体胞内的CD3ζ链和共刺激信号区激活T细胞。单链抗体部分可以针对任意靶点，而且CAR激活T细胞完全不受MHC的限制。因此，理论上CAR T细胞可以设计成针对任何靶点，可以治疗任何肿瘤。抗CD19 CAR T细胞是第一个在临床上证明安全性和有效性的CAR T细胞。

CD19是一个95 000大小的糖蛋白，是B细胞系的细胞特异性表达的一个膜蛋白，在B细胞发育的早期和分化到浆细胞都表达。CD19也表达在B细胞起源的肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia， ALL)，慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia， CLL)和大多数类型的淋巴瘤。以往的抗CD20抗体(Rituximab)成功应用证明了这一类靶点的安全性和有效性。因此，CD19是非常合适的CAR T细胞治疗的靶点。

2 CD19 CAR T细胞在复发难治B细胞淋巴瘤的临床研究

目前，主要有3个版本的CD19 CAR T细胞在淋巴瘤进行了较大规模的临床研究(表1)。美国国家癌症研究所(NCI)的Rosenberg最早开始CD19 CAR T细胞在淋巴瘤的临床研究[3-4]，后来与Kite公司合作，进一步扩大在淋巴瘤的临床研究[5-7]。Rosenberg的CD19 CAR由FMC63 scFv，CD28分子的膜外空格区、跨膜区和信号区，以及CD3ζ链构成，采用逆转录病毒载体[3-4，8-10]。 Fred-Hutchinson Cancer Center(FHCRC)与Juno公司合作开发的CD19 CAR (JCAR017)由FMC63 scFv，IgG4铰链区(hinge)，CD28分子跨膜区，4-1BB共刺激信号区和CD3ζ链构成[11-12]，采用慢病毒载体。与其他中心不同，Juno的CAR T细胞制备工艺比较复杂，先分别分选富含中央记忆细胞的CD4+细胞和CD8+细胞，分别转染病毒，单独制备CD4+CAR T细胞和CD8+CAR T细胞。回输时，再按1∶1的比例配置CD4+CAR T细胞和CD8+CAR T细胞[11-12]。Carl June等(通信作者)[13-14]构建的CD19 CAR由FMC63 scFv， CD8a跨膜区，4-1BB共刺激信号区，和CD3ζ链构成，采用慢病毒载体。

表1 目前临床上使用的第2代CD19 CAR T细胞

从公布的临床数据来看，尽管不同中心在CD19 CAR设计、CAR T细胞制备工艺、预处理方案以及CAR T细胞剂量都不相同，但都取得了非常鼓舞的临床结果。CD19 CAR T细胞在淋巴瘤的总反应率(overall response rate， ORR)在53.1～82%，完全缓解(complete response， CR)率在39.5～64%[5，12，15-21]；在滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma， FL)的ORR和CR率高于弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma， DLBCL)。根据Carl June 等报道，14例FL患者接受CTL019治疗的ORR为79%，CR率为64%[16]；81例DLBCL患者接受治疗，ORR为53.1%，CR率为39.5%[17]。从目前发表的数据来看，CD19 CAR T 细胞在淋巴瘤的CR率低于ALL。Carl June等用同样的CTL019细胞在ALL取得的CR率为90%(27/30)[22]，而在DLBCL的CR率仅为39.5%[17]。Juno的JCAR017在ALL的CR率为93% (27/29)[23]；但在淋巴瘤CR率仅为60%[18]。Kite公司在2017年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道的ZUMA-1研究结果，101例淋巴瘤接受KTE-C19治疗后，ORR为82%，CR为54%[19](表2)。

表2 不同中心CD19 CAR T细胞在复发难治淋巴瘤的临床研究

注：美国血液协会(ASH)；总生存率(OS)

对于疗效持续时间(duration of response)，CD19 CAR T细胞也有不错的表现，但不同中心的结果略有不同。Zuma-1研究的中位随访时间8.7个月时，44%的仍然维持治疗反应，39%维持CR。疗效持续中位时间为8.1个月，取得CR的患者的缓解持续时间(DOR)尚未达到[19]。基于该研究结果，Kite的抗CD19 CAR T细胞疗法(axicabtagene ciloleucel)在2017年11月被美国食品药品监督局(FDA)批准用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤。CTL019治疗后的6个月无复发生存为73.5%，6个月OS为64.5%[17]。

Rosenberg报道的研究中，中位随访时间为12.5个月时(7～24月)，12例取得CR的患者中的11例仍然维持CR[20]。另外一组来自NCI的数据显示，7例复发难治DLBCL患者接受抗CD19 CAR T细胞治疗，5例获得CR，其中4例患者长期维持CR，最长一例患者已经处于CR状态达56个月[21]。

CAR T细胞治疗疗效与多种因素相关。细胞输注前需要预处理化疗清除体内淋巴细胞，以利于CAR T细胞体内扩增。有研究显示含氟达拉滨的预处理方案与不含氟达拉滨的方案相比，CAR T细胞在体内扩增更佳且持续时间更长[12]。而CAR T细胞扩增峰值与治疗后有效率，患者生存时间呈正相关[12，20]。因此，多数研究中都采用含氟达拉滨的化疗方案作为预处理方案，以氟达拉滨联合环磷酰胺多见。也有研究认为CAR T细胞体内扩增程度与血清IL-15水平呈正相关[20]。关于CAR T细胞最佳输注数量尚无确切结论。但细胞量越多，治疗相关风险越高。目前认为106/kg数量级别可能比较合适[12]，能够平衡CAR T细胞输注后的疗效与毒性。

细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome， CRS)和神经毒性是常见的不良反应(AE)，但不同中心报道的AE有所区别，而且同样的CAR T细胞在不同疾病(淋巴瘤和白血病)AE也不一样。Rosenberg等报道， CD19 CAR T细胞治疗淋巴瘤时，55%的患者出现≥3级神经毒性，而仅18%出现≥3级严重细胞因子释放综合征(sCRS)[20]；而在治疗ALL时，28.6%的患者出现sCRS，仅1例患者(5%)出现3级神经毒性[24]。Carl June等研究，CTL019治疗ALL时，27%患者出现sCRS[22]；而CTL019治疗DLBCL时，23%的患者出现sCRS，12%的患者出现≥3级神经毒性[17]；CTL019治疗FL时，2例患者(14%)出现sCRS，1例患者(7%)出现≥3级神经毒性[16]。Juno在2017年ASCO年会的报道，28例淋巴瘤患者接受JCAR017治疗后，10例患者出现1～2级CRS，无sCRS，4例患者(14%)出现3～4级神经毒性[18]。Kite在2017年ASCO的报道中，101例淋巴瘤患者接受KIT-C19 13%出现sCRS，28%出现≥3级神经毒性[19]。

尽管针对CAR T治疗相关毒性的研究已经取得进展，并有相应的治疗原则[25-26]，仍有很多问题需要解决。CAR T细胞治疗的相关毒性与多种因素相关。细胞输注数量越多，CRS及神经毒性发生率越高，且更严重[12，20，27]。另外，含氟达拉滨预处理方案及肿瘤是否侵犯骨髓，以及既往是否存在中枢神经系统疾病都与神经系统毒性相关[27]。研究还发现发生神经系统毒性的患者的血脑屏障已经被破坏[27]。而神经毒性也与血清颗粒酶B，IL-10，IL-15水平呈正相关[20]。

3 北京大学肿瘤医院CD19 CAR T细胞在复发难治淋巴瘤的临床数据分析

3.1研究方案和患者基本信息 2016年5月，CD19 CAR T细胞在复发难治淋巴瘤的临床研究获得北京大学肿瘤医院医学伦理委员会的批准 (NCT02842138)。抗CD19 CAR由FMC63 scFv，人源CD8a跨膜区，人源4-1BB分子共刺激区，和人源CD3zeta信号区构成。采用慢病毒载体。此外，在病毒载体上，在CD19 CAR基因下游放上一段表达tEGFR的基因序列。tEGFR是一个截短的人源EGFR (truncated EGFR， tEGFR)[23，28]。tEGFR去除了原来EGFR的配体结合区和胞内的受体激活区，仅保留了跨膜区和抗EGFR抗体的识别区[28]。由于T细胞本身不表达EGFR，tEGFR可以用于追踪CAR T细胞在体内的增殖、激活和迁移，这将极大方便研究CAR T细胞在患者体内的活性[11-12，28]。该项研究计划招募25例复发难治CD19阳性淋巴瘤患者。研究采用单臂、无对照、开放、剂量爬坡临床试验设计，测试5个CAR T细胞剂量(5×104/kg， 1×105/kg，1×106/kg，3×106/kg和6×106/kg)。该项研究的主要目的是评估CD19 4-1BB CAR T细胞在淋巴瘤的安全性，获得安全剂量，并对该项治疗的有效性和CAR T细胞在体内的扩增和持续时间进行分析。该项研究于2016年6月启动，截止至2017年5月，共入组了22例CD19阳性复发难治B细胞淋巴瘤患者，其中15例患者已经接受疗效评价，1例因细胞制备失败未完成治疗。6例女性，9例男性，中位年龄为43岁(24～68岁)，3例FL(1例为FL 3a级， 2例为FL 2级)，11例为DLBCL(8例non-GCB DLBCL， 3例GCB DLBCL)，还有1例为双击淋巴瘤(double-hit lymphoma， DHL)。所有患者至少接受过两线及两线以上化疗，既往治疗的中位数为3(2，7)。1例non-GCB DLBCL的患者接受过自体造血干细胞移植，另外1例non-GCB DLBCL的患者接受过2次自体造血干细胞移植。

3.2CAR T细胞制备结果和治疗过程 CAR T细胞制备过程包括，单采机采集患者4×108外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell， PBMC)，细胞分离，T细胞活化，慢病毒转染，和CAR T细胞扩增。细胞输注前4～7天，给予患者环磷酰胺和氟达拉滨预处理(环磷酰胺 250 mg/m2d1～3；氟达拉滨 25 mg/m2d1～3)。化疗结束后第2～5天内回输CAR T细胞。细胞回输按分3份3天回输的方式，在d0天回输30%的剂量，d1天回输30%的剂量，d2天回输40%的剂量。

3.3治疗反应 前3例入组患者(2例FL，1例DLBCL)给予5×104CAR T细胞/kg治疗，2例FL患者在治疗后第28天取得部分缓解(PR)。1例患者在细胞输注后9.5个月复查时，病灶继续缩小，继续保持PR。另外1例患者在1个月后首次评判时为PR，5个月后再复查取得CR，到目前仍然维持CR。第5～7例患者接受1×105CAR T cells/kg治疗，患者5(FL)在治疗后1个月取得PR，无不良事件发生，4.5个月后再复查仍然维持PR。患者8～11接受1×106CAR T cells/kg治疗，1例出现发热、疲劳等症状(1～2级)，但自行消退，另外3例未出现任何不良症状。患者8，9和11在治疗后取得PR。其中患者11为难治DHL。患者8在4个月后复查时复发，疾病进展。患者9在维持PR 5个月后复发。患者11在维持PR 3个月后复发。患者12～14都为DLBCL，接受了3×106CAR T cells/kg的细胞回输。患者14取得PR(已经持续1.5月以上)。患者15和16均为DLBCL，接受6×106CAR T cells/kg的细胞回输。患者15在治疗后1个月时取得CR (已经持续1个月以上)。患者16在治疗后1个月时取得PR(已经持续1个月以上)。

3.4不良反应 该项研究测试了5个CAR T细胞剂量：5×104/kg， 1×105/kg，1×106/kg，3×106/kg和 6×106/kg。2例接受最高剂量的患者也没有出现任何≥3级不良反应(至少跟踪2个月以上)。患者2和10在细胞回输后7～14天出现1～2级发热，并同时检测到CAR T细胞在其体内扩增。个别患者在细胞回输当天出现轻度疲劳，偶尔伴有发热，但第2天即自行缓解。所有患者在治疗后未观察到任何神经毒性(至少跟踪2个月)。

由于患者在细胞回输前接受了以去除淋巴细胞为目的的预处理化疗，所有患者在细胞回输前都有淋巴细胞计数降低(13例4级，1例3级，和1例2级)。几乎所有的患者都出现不同程度的中性粒细胞计数降低(4例4级，5例3级，和4例2级)，出现在细胞回输后的0～7天。1例患者出现4级白细胞降低，10例患者出现3级白细胞计数降低，4例出现2级白细胞降低。

3.5CD19 CAR T细胞体内扩增 采用流式细胞仪对CAR T细胞(CD3+tEGFR+)在患者外周血中的扩增进行了分析。无论患者在治疗后是否取得治疗反应，在所有分析过的患者体内都检测到不同程度的CAR T细胞扩增。CD8+tEGFR+细胞回输后在外周血中用流式细胞仪检测到的最早时间的中位数为10.5天(7，21天)，达到扩增峰值的中位时间为14天(7，28天)，扩增顶峰时CD8+tEGFR+细胞占CD8+细胞的中位数为3%(1.08%，37.7%)。在外周血中最早检测到CD4+tEGFR+细胞的中位数为7天(7，21天)，在14天时(7，21)达到扩增峰值，扩增顶峰时的CD4+tEGFR+细胞占CD4+细胞比例的中位数为9.15%(1.39%，33.5%)。

3.6B细胞缺失和免疫球蛋白下降 所有患者在接受CD19 CAR T细胞治疗后都出现B细胞缺失，表现为外周血中用流式细胞仪完全检测不到CD19+细胞。

患者外周血中的免疫球蛋白水平有所下降，其中IgG水平只是略微下降，在中位跟踪期为28天时(21，113天)，IgG的中位水平是基线时的87% (51%，108%)。IgA的水平下降最为明显，在中位跟踪期为28天(21，113天)时，IgA水平最低点时的中位水平是基线时的48% (20%，78%)，8例患者(53%)的IgA水平下降超过基线时的50% 。IgM的最低中位水平是基线时的76%，中位跟踪期为28天(21，113天)。

4 总结和展望

综合国外的研究结果及我科初步数据，抗CD19 CAR T细胞疗法在复发难治CD19+ B细胞淋巴瘤中初步显示疗效。Kite公司的产品已经获批用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，但国内尚无相应产品获得批准。如果CAR T细胞产品在临床广泛应用，仍需要解决很多问题。①CAR T细胞治疗是一种个体化治疗方法，与传统药物存在很大不同。如何实现规模批量生产是扩大临床应用面临的主要问题。另外，质量控制贯穿于整个细胞培养过程，目前尚没有标准用于CAR T细胞规范化生产与质量控制。而在临床应用过程中也不能采用传统药物研发的标准评估药代，药效，药理及毒理特点。②接受CAR T细胞治疗的患者，需要将采集到的外周血细胞冷链运输到指定实验室，培养成功后，再通过冷链运输到医疗机构回输到患者体内。期间不仅要保证细胞质量，还要预防细胞污染。因此，强大的细胞冷链物流显得极为重要。③已经获批的产品在美国市场价格昂贵，未来需要考虑如何能够降低细胞治疗的成本。

为了解决上述一系列问题，需要国内的研发团队在CAR T研发中有所创新，以设计出更多更有效更安全的CAR T细胞。中国市场的价格敏感性将促使企业提供质优价廉的细胞治疗产品，最大限度提高治疗可及性。临床试验应设计高水平的研究方案，在实施过程中严格遵守方案，以获得真实可靠的临床数据，经得起监管部门的监督和审核。而国内监管部门也会尽快在CAR T细胞的研发、监管及审批环节出台相关政策法规。相信通过监管部门，研发团队，临床应用的紧密合作，在不远的将来，国内的CAR T产品也会上市，造福患者。

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AdvancesandissuesofCARTcelltherapyinBcelllymphoma

Ying Zhitao， Zhu Jun

KeyLaboratoryofPathogenesisandTransformationofMalignantTumors，DepartmentofLymphoma，MinistryofEducation，PekingUniversityCancerHospitalandBeijingCancerInstitute，Beijing100142，China

YingZhitao，Email:yingzhitao001@163.com

Chimeric antigen receptor T cell (CAR T) therapy is a novel immunotherapy， which has achieved great success in the past few years. The first product directed against CD19 has been approved by Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma in October 2017，which brought the management of lymphoma to a new era. Here， we review the recent advances and unresolved issues in this area. Also， we share the experiences from the CAR T cell trials ongoing at Peking University Cancer Hospital.

antigens， differentiation， T-lymphocyte;receptors， abtigen，T-cell; receptor， T cell; lymphoma， B cell

应志涛， Email:yingzhitao001@163.com

R733.4

A

1004-583X(2017)12-1017-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.002

2017-12-06 编辑:武峪峰