地西他滨联合小剂量雄黄序贯疗法治疗骨髓增生异常综合征的疗效观察

杨红蓉 于 斌 张 娜

(山西省中医院，山西 太原 030012)

地西他滨联合小剂量雄黄序贯疗法治疗骨髓增生异常综合征的疗效观察

杨红蓉 于 斌 张 娜

(山西省中医院，山西 太原 030012)

骨髓增生异常综合征；地西他滨；雄黄；疗效

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干细胞或祖细胞的克隆增殖性疾病，可发病于任何年龄阶段，其中>60岁的患者约占80%[1]。MDS的生物特征为外周血中血细胞减少，骨髓髓系细胞(巨核系、粒系、红系)一系或多系发育异常和无效造血，极易转化为白血病，预后较差，生存期较短[2]。为探析去甲基化药物加中药雄黄治疗MDS的临床疗效及安全性，笔者采用地西他滨和小剂量雄黄序贯疗法治疗MDS，取得理想效果，现报道如下。

一般资料

选取2014年3月—2017年2月山西省中医院血液科收治的MDS患者30例为研究对象。采用随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，每组15例。对照组男8例，女7例；年龄62～75岁，平均(68.50±2.18)岁；染色体核型异常和国际预后积分系统(IPSS)危度分组：中危-I期4例，中危-Ⅱ期9例，高危2例；IPSS染色体核型分型：预后良好5例，中间型8例，预后不良型2例。治疗组男9例，女6例；年龄65～78岁，平均(71.50±1.89)岁；IPSS危度分组：预后良好4例，中间型7例，预后不良4例；IPSS染色体核型分型：中危-I期4例，中危-Ⅱ期8例，高危3例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究经医学伦理委员会审核批准，患者知情同意并自愿参与本观察。

纳入标准：①所有患者均符合张之南主编的《血液学诊断及疗效标准》中MDS诊断标准；②年龄>60岁；③1个月内未使用过中药制剂和去甲基化药；④生存期≥3个月。

排除标准：①合并严重心、肺功能障碍者，严重精神及神经系统疾病者；②治疗依从性差、临床资料不全等影响疗效判断者；③对本次研究药物过敏者；④无法完成骨髓穿刺者。

治疗方法

两组患者在治疗期间均给予支持治疗(如护胃、输注保肝、保心药物)；输注悬浮红细胞、机采血小板、注射粒细胞集落刺激因子；抗真菌和抗细菌等治疗。

对照组按低剂量[20 mg/(m2·d)]地西他滨(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20130067)5 d方案和HAG方案、CAG方案交替巩固治疗6个疗程。①HAG方案：第一至十四日，高三尖杉酯碱(HHT)(山西惠瑞药业有限责任公司，国药准字H14020354)1 mg/(m2·d)+阿糖胞苷(Ara-C)(哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H23021805)30～50 mg/(m2·d)+重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字S20063116)200 μg/(m2·d)。②CAG方案：阿克拉霉素(ACLA)(扬州奥赛康药业有限公司，国药准字H20060196)10～15 mg/(m2·d)(第一至四日、第十至十四日)+阿糖胞苷10～15 mg/m2(每12 h一次)+G-CSF(200～300 μg/d)。用药期间注意监测血常规，中性粒细胞绝对值≥10×109/L时停用G-CSF，化疗继续；中性粒细胞绝对值<10×109/L时，加用G-CSF。如G-CSF加量，中性粒细胞绝对值仍≤0或者5×109/L时，则停止或减量化疗，待患者血象恢复后或化疗结束后2周，复查骨穿查看骨髓细胞学。此外予以必要的支持治疗如输注保肝、护胃、保心药物；输注悬浮红细胞、机采血小板、注射粒细胞集落刺激因子；抗细菌、抗真菌等治疗。

治疗组患者在地西他滨治疗3周后口服水飞雄黄10 mg/(kg·d)，分装胶囊2粒，每次1粒，每日2次，服用时杜绝热水冲服、水煎服。若出现眼睛发热、皮肤色素沉着、肝肾功能损伤即停药。2周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

治疗结果

1.观察指标及疗效标准。参照MDS国际工作组(IWG)疗效标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、骨髓完全缓解(mCR)、血液学进步(HI)、稳定(SD)、进展(PD)。总有效率=(CR+PR+mCR+HI)例数/总例数×100%。不良反应评估方法参照WHO制定的化疗药物急性和亚急性不良反应分级标准。

2.结果

(1)疗效比较：治疗组总有效率为86.67%，明显高于对照组的53.33%，经χ2检验，两组差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗组与对照组患者临床疗效比较(例)

注：与对照组比较，△P<0.05

(2)不良反应比较：两组患者治疗期间均未出现明显骨髓抑制、肝肾功能异常、发热，心脏毒性、胃肠道反应、神经系统异常等不良反应较轻微，并未给予特殊的干预处理，不影响治疗。

讨论

目前MDS发病机制尚不明确，但有研究认为其与DNA损伤修复基因、异常DNA过度甲基化累及肿瘤抑制基因、细胞周期调控基因等密切相关，提示DNA去甲基化疗法已成为治疗的一个新靶点。DNA甲基化改变了DNA的空间结构但未改变其序列，具有可逆性，为血液肿瘤的治疗提供了新的靶点。其治疗关键在于根除MDS异常造血克隆，使正常造血得以恢复。MDS临床常表现为发热、贫血、出血等症状。MDS在中医学称为“髓毒劳”，“髓”代表病位，“毒”代表病性，“劳”代表病状。中医学认为，MDS病因病机主要表现在毒、虚、瘀3个方面，乃外感邪毒，内蕴邪毒，受损骨髓，气阴亏乏，血瘀气滞，互结邪瘀，痰凝气结所致，属于正虚邪实之症[3]。

雄黄是一种传统的中药，其主要成分是二硫化二砷(As2S2)，含量约占≥90%。研究表明，雄黄具有抑制细胞DNA合成、去甲基化等作用，可成为持续甲基化治疗的新药物[4]。中医学认为雄黄有毒，性温，归肝、大肠经，具有祛痰燥湿、杀虫解毒、截疟的作用，可用于治疗蛇虫叮咬、惊痫、疟疾、腹痛等，常被用作外用药[5]。西医学认为内服雄黄具有明显抗肿瘤的效果。研究发现，雄黄可以通过影响凋亡相关蛋白Bax、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)表达，诱导HL-60、NB4和MR2等白细胞细胞发生凋亡，从而促进白血病细胞的分化与成熟，并可诱导K562细胞的凋亡以逆转白血病细胞的耐药[6]。同时雄黄还可抑制周期的转换、细胞RNA与DNA的合成等多种因素以发挥抗肿瘤的最大作用，从而提高MDS的临床疗效[7]。

地西他滨作为特异性DNA甲基化转化酶抑制剂，具有恢复肿瘤抑制基因和逆转MDS疾病进展之功效，临床多应用于较高危MDS，可延迟向白血病进展，延长生存期，已被用作治疗MDS的首选药物。但此类药物治疗周期长且价格贵，多数患者无法持续使用去甲基化进行治疗，故寻找新的去甲基化药物成为众多研究者研究的重点[8]。地西他滨作为一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，具有双重作用机制。低剂量地西他滨可改变基因表达，促进细胞分化；而高剂量地西他滨可抑制DNA合成，产生细胞毒性作用，故本次研究采用标准剂量地西他滨治疗。同时地西他滨还可抑制NB4细胞增殖，通过抑制甲基转移酶(DNMT)以引起DNA低甲基化，从而诱导细胞分化并促进细胞凋亡。在DNA复制过程中，地西他滨可替代胞嘧啶永久与DNMT结合，让抑癌基因去甲基化后重新表达增殖，诱导正常细胞的衰老、分化及凋亡来发挥抗肿瘤的作用[9]。

本研究通过地西他滨联合小剂量雄黄序贯疗法治疗MDS疗效显著，安全性较高，与肖志坚[10]研究结果基本吻合。此外，两组患者用药期间均未出现明显的不良反应，提示间断性应用小剂量雄黄安全有效。但由于时间较短，尚未对患者进行随访，缺乏对预后影响的相关数据，还有待于进一步完善。综上所述，地西他滨和小剂量雄黄序贯治疗MDS有效且安全，值得临床推广应用。

[1]郑慧菲.DNA甲基化在急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中的应用[D].苏州：苏州大学,2015.

[2]王婧.地西他滨对白血病细胞WT1基因表达及启动子区域甲基化水平的调控研究[D].苏州：苏州大学,2013.

[3]高苏,胡晓慧,仇惠英.地西他滨单药5天方案治疗复杂核型骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病疗效观察[J].中华血液学杂志,2013,34(6):542-543.

[4]刘学永,王剑鹏,袁雪梅,等.雄黄为主治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效观察[J].中国中医急症,2014,23(1):158-160.

[5]刘奎,张兰红,徐瑞荣，等.雄黄在血液病中应用进展及机制[J].辽宁中医药大学学报,2014,16(1):199-201.

[6]罗雅琴,徐瑞荣.雄黄治疗白血病机制研究进展[J].吉林中医药，2011，31(7):703-706.

[7]陈朋,李红玉.雄黄的临床应用与炮制方法研究进展[J].中华中医药学刊,2014,32(7):1663-1665.

[8]付强,郑智茵.低剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的研究进展[J].实用肿瘤杂志,2015,30(4):390-394.

[9]韩新爱,曾慧兰,韩艳萍,等.地西他滨对NB4及K562细胞增殖和凋亡的影响[J].中华实验血液学杂志,2013,21(2):356-360.

[10]肖志坚.地西他滨治疗骨髓增生异常综合征——规范和探讨在我国的临床应用[J].中华血液学杂志,2014,35(3):185-186.

2017-05-13)