替吉奥联合伊立替康或紫杉醇治疗晚期进展胃癌疗效分析

蔡红许 宋竹翠 林灵芝 王大庆 高军

·论著·

替吉奥联合伊立替康或紫杉醇治疗晚期进展胃癌疗效分析

蔡红许 宋竹翠 林灵芝 王大庆 高军

目的评价紫杉醇联合替吉奥与伊立替康联合替吉奥两种化疗方案作为二线治疗晚期进展胃癌的有效性和安全性。方法收集住院治疗并经病理组织学或细胞学确诊的120例胃癌患者，其中男性64例，女性56例，所有患者均为胃癌晚期(Ⅲ～Ⅳ)，均接受过含铂类的一线化疗，ECOG 评分0～2分，预计生存期≥3个月。随机分成2组，分别接受伊立替康+替吉奥胶囊(治疗组)、紫杉醇+替吉奥胶囊(对照组)联合化疗。每周期化疗结束1周后复查肝功能、肾功能、血常规、电解质等指标。化疗2个周期后，复查胸腹部CT、上消化道造影，必要时复查胃镜,对肿瘤原发病灶或转移病灶进行评价，观察2组的不良反应及近期治疗效果。结果伊立替康联合替吉奥组：有效率为38.3%，疾病控制率为65%，主要不良反应为：胆碱能综合征、骨髓抑制、腹泻。紫杉醇联合提价奥组：有效率为36.7%，疾病控制率为62.7%，主要不良反应为：神经毒性、脱发。结论两种联合化疗方案都取得了较好的效果，有效率和疾病控制率无明显差别，相对来说，紫杉醇组具有住院花费少，不良反应相对小的优点,可作为既往应用含铂方案治疗失败的晚期胃癌患者的二线化疗方案之一。

伊立替康；替吉奥；紫杉醇；晚期进展胃癌；联合化疗

胃癌是全球最常见消化系统肿瘤之一，每年死亡病例70万仅次于肺癌和肝癌，胃癌每年新发病率居恶性肿瘤第4位，死亡率居恶性肿瘤死因的第3位[1]。胃癌已成为威胁我国人民健康的主要癌症之一，因胃癌早期缺乏典型的症状及体征，绝大部分患者诊断明确时已处于中晚期，失去手术治疗机会，晚期胃癌患者的中位生存期仅有6个月左右，5年生存率还不到20%，时间较短[2]。化学治疗是治疗进展期胃癌的重要手段之一。到目前为止还没有一个标准规范的化疗方案，一线化疗一般选用以铂类为基础的联合化疗，但一线化疗失败后应该选择何种方案进行化疗？蒽环类、氟尿嘧啶类、伊立替康和紫杉醇类等药物均可应用，经过一线化疗后，大多数病患身体状况下降，对化学治疗耐受性下降，我们需要设计有效率高、不良反应小、患者可承受的治疗方案。本文研究2013年5月至2016年5月在我科应用紫杉醇(PTX)联合替吉奥(S-1)治疗60例晚期胃癌患者，并与同期接受伊立替康(CPT-11)联合替吉奥(S-1)化疗方案的胃癌患者进行对比，比较两种治疗方案在疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013班5月至2016年5月在我院住院治疗并经病理组织学或细胞学确诊为晚期胃癌(Ⅲ～Ⅳ期)患者120例，其中男64例，女56例;年龄37～78岁，中位年龄61岁；所有患者为胃癌晚期(Ⅲ～Ⅳ)，均接受过含铂类的一线化疗。26例患者接受过胃癌根治术，94例患者未行手术治疗。病理学类型：中-低分化腺癌47例，低分化腺癌49例，粘液细胞癌14例，印戒细胞癌10例。转移部位分布：卵巢种植转移3例，锁骨上淋巴结转移15例，肝脏转移15例，肺转移28例，骨转移9例，腹腔淋巴结转移18例，腹膜后淋巴结转移10例，无远处转移22例。所有患者至少有一个可测量病灶。原发灶和转移灶均经影像学检查证实;不能手术切除，既往化疗结束超过1个月。ECOG评分0～2分，无脑转移，预计生存期大于3个月，肝肾功能、血常规无化疗禁忌，心电图无急性心肌损伤，均签署化疗知情同意书。入选患者随机分为治疗组与对照组，每组60例,2组患者的基本情况均衡,差异无统计学意义(Pgt;0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗组(CPT-11+S-1)：伊立替康(CPT-11 齐鲁制药有限公司生产)180 mg/m2，于化疗第1天静脉滴注，替吉奥胶囊(S-1 山东新时代有限公司生产)40 mg～60/m2(体表面积lt;1.25 m240 mg，体表面积1.25～1.5 m250 mg，体表面积gt;1.5 m260 mg)，餐后口服，2次/d，第1～14天， 21 d为1周期。

1.2.2 对照组(PTX+S-1)：紫杉醇(PTX 哈药集团生物工程有限公司)150 mg/m2，于化疗第1天静脉滴注。替吉奥胶囊用法与治疗组相同。

1.2.3 基础治疗：所以患者化疗前均应用阿扎司琼氯化钠注射液止吐、还原型谷胱甘肽护肝，奥美拉唑保护胃黏膜。应用伊立体康出现腹泻症状时，按说明应用洛哌丁胺止泻，化疗期间白细胞、中性细胞、血小板出现Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制，应用重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白介素-11治疗。

1.3 观察指标 每周期化疗用药结束1周后,复查血常规了解有无骨髓移植，复查肝肾功能了解有无肝肾功能损伤。2周期化疗用药结束2周后复查靶病灶，进行疗效评价,观察2种化疗方案的近期疗效和不良反应。

1.4 评价标准

1.4．1 疗效评价:采用国际通用实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1版)评价疗效,分为：完全缓解:CR(肿瘤完全消失),部分缓解：PR(最大直径缩小30%),病情稳定：SD(最大直径变化介于PR与SD)和病情进展：PD(最大直径增加20%或出现新病灶),客观缓解率(ORR)=(CR+ PR)的比率,疾病控制率(DCR)=(CR + PR + SD)的比率。

1.4.2 化疗毒反应分级标准：根据WHO化疗药物毒性反应分度标准,共分为0～Ⅳ级。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件,计量资料以中位数表示,采用t检验,计数资料采用χ2检验,Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 120 例患者均完成至少2周期化疗，2 组患者DCR 和ORR 比较,差异无统计学意义(Pgt;0.05),说明替吉奥联合伊立替康或紫杉醇方案治疗晚期胃癌近期疗效相当。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 n=60,例(%)

2.2 不良反应

2.2.1 治疗组骨髓抑制(白细胞)较对照组轻(Plt;0.05)，但贫血程度及血小板减低程度与试验组差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表2。

2.2.2 治疗组消化道反应(腹泻、恶心、呕吐等)与胆碱能综合征较对照组轻(Pgt;0.05)。见表3。

2.2.3 对照组神经毒性、脱发较治疗组轻(Pgt;0.05)，肝肾功能2组差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表4。

2.3 远期疗效 试验组与对照组患者远期疗效水平相近，1年生存率、中位无进展时间(6.7个月、6.4个月)及中位生存时间(9.6个月、9.3个月)差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。见表5。

表3 消化道反应 n=60,例

表4 肝肾功能损伤及神经毒性反应 n=60,例

表5 远期疗效比较 n=60

3 讨论

胃癌是来源于胃壁的黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，多发生于胃窦幽、胃底、贲门和胃体，可侵犯胃壁的不同深度及范围[3]。胃癌是我国最常见恶性肿瘤之一发病率呈逐年上升趋势，但发病率与死亡率下降并不明显，对于大多数胃癌患者发现时即为中晚期，已失去手术机会，化疗治疗能有效地提高生活质量，延长生存期[4]，但一线化疗进展后，至今没有一个标准的方案，氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇和伊立替康等在胃癌的治疗中应用较多，并且包含上述药物的联合化疗方案已被指南推荐。可见替吉奥胶囊、伊立替康、紫杉醇在胃癌化疗中的地位已得到肯定。

伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶Ⅰ的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期[5]。伊立替康在临床应用广泛，很强的抗肿瘤作用，多用于治疗结直肠癌、胃癌、肺癌及卵巢癌等肿瘤。本试验伊立替康联合替吉奥胶囊有效率为38.3%，与Suzuki等[6]应用伊立替康做为二线化疗治疗以奥沙利铂为基础的化疗方案耐药晚期胃癌，有效率为36.4%，与徐德亮[7]伊立替康联合替吉奥治疗晚期进展胃癌有效率为35．89%，结果相符。稍低于李晟等[8]分析了应用伊立替康单药或联合治疗胃癌的病例，单药有效率为14%～23%联合化疗有效率为45%～70%。

替吉奥胶囊是比较有效的治疗晚期胃癌的化疗药物，属于抗代谢类药物的复方制剂，替吉奥胶囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(oxo)组成,其作用机制为:口服替吉奥胶囊后，替加氟在体内逐渐转化为5-氟尿嘧啶，吉美嘧啶可选择性逆抑制存在于肝脏的 5-Fu分解代谢酶(DPD),提高体内5-氟尿嘧啶浓度，增加抗癌活性。奥替拉西钾可有效保护胃肠道粘膜，降低胃肠道反应，使替吉奥的消化道毒性只有 5-Fu的1/7～1/4。

紫杉醇的抗肿瘤作用主要是作用于细胞微管，通过促进其聚合、抑制其解聚重组。紫杉醇属于紫衫烷类化合物，它能促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚，减少细胞有丝分裂周期，能促进胃癌细胞的凋亡，抑制胃癌细胞增殖，对正常组织细胞分裂有较少抑制作用[9]紫杉醇目前在胃癌治疗中单药有效率为27%～40%[10]。徐德亮等[7]应用紫杉醇联合替吉奥胶囊一线治疗晚期胃癌患者，结果显示其临床有效率(RR)为56.0%，中位疾病进展时间(TTP)为10.0个月，中位OS为13.0个月，均取得较好疗效。

晚期胃癌的一线化疗常用药物主要有：奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇(多西紫杉醇)及氟尿嘧啶等，两药或三药联合应用可增加临床有效率，但不良反应也会加重，当下尚没有一个标准化疗方案[11-13]。本研究显示：伊立替康联合替吉奥胶囊与紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期进展胃癌的有效率、疾病控制率无明显差异。伊立替康联合替吉奥胶囊不良反应主要有：白细胞减低、血小板减低骨髓抑制、腹痛(胆碱能综合征)、恶心、呕吐，经对症处理后患者均可耐受，出现腹泻患者，及时口服洛哌丁胺，并给以饮食指导。出现胆碱能综合征时，予以阿托品解痉。紫杉醇联合替吉奥胶囊主要不良反应为脱发、神经毒性，脱发对患者生活质量无影响，紫杉醇引起的神经毒性肌肉、关节酸痛多为一过性，对症处理后好转[14,15]。

综上所述，以上两种化疗方案治疗晚期进展胃癌疗效无明显差异，但紫杉醇联合替吉奥化疗副反应轻，并且耐受性良好，是一种对晚期胃癌患者较为安全、有效、经济的联合方案，值得临床进行研究及推广。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.020

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：2D20140395)；哈励逊国际和平医院研究生科研基金课题(编号：2013-07)

053000 河北省衡水市，哈励逊国际和平医院肿瘤科(蔡红许、林灵芝、王大庆、高军)，呼吸科(宋竹翠)

R 735.2

A

1002-7386(2017)24-3754-03

2017-07-27)