2017 ACC非瓣膜病房颤患者围手术期抗凝管理决策的专家共识

梁峰，胡大一，方全，沈珠军

• 指南解读 •

2017 ACC非瓣膜病房颤患者围手术期抗凝管理决策的专家共识

梁峰1，胡大一2，方全3，沈珠军3

心房颤动（AF，房颤）是最常见的持续性心律失常，患病率随年龄增长而增加。该患病风险始于40岁并随后增加，持续至85岁；其他健康人群AF发生率近18%。多数AF患者推荐抗栓治疗，以降低卒中和体循环栓塞的风险。对血栓风险因素进行风险积分（CHA2DS2-VASc积分系统）：心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、卒中或短暂脑缺血发作（TIA）、血管疾病、女性；对积分≥2分的个体优选口服抗凝剂（OAC）而非抗血小板治疗。虽然这些风险因素的相关意义仍存在争议，但CHA2DS2-VASc积分较CHADS2积分可更好预测血栓栓塞事件，尤其较低积分患者（如CHADS2积分0-1分），因此CHA2DS2-VASc成为临床决策制定的优选积分系统。

临时中断抗凝治疗，为进行手术停服≥1次OAC是必要的，通常可减轻手术或有创操作的出血风险。虽然决定中断抗凝治疗时需考虑多种因素（如手术出血风险、抗凝中断相关的血栓风险、和/或具体患者的出血风险），但临床实践差异较大。因此工作组召集会议，查阅了非瓣膜病房颤（NVAF）患者抗凝治疗围手术期管理相关资料，专门解决下列问题：①是否以及何时应中断抗凝治疗；②是否以及如何用一种注射抗凝剂“桥接”抗凝治疗；③需临时中断抗凝治疗的患者，何时并如何重新启动抗凝治疗。

1 方法

为撰写该共识文档，将文献的回顾和述评限于NVAF持续抗凝的患者，NVAF定义为无风湿性二尖瓣狭窄、机械或生物瓣膜置换、或二尖瓣修复的房颤。虽然这是一个公认的定义，但试验差异大，以致于是否二尖瓣轻度以上反流患者入组。该文档解决术前和术后抗凝药物的管理，以及识别不需中断抗凝治疗的人群。虽然该文档可用于指导亚急诊或急诊手术患者的决策制定，但其主要目的是帮助指导择期、计划手术患者的管理。虽然由于其他适应证进行抗凝治疗的患者（如既往深静脉血栓，肺栓塞，既往瓣膜置换术）可能需临时中断抗凝药物，但该共识不能外推于这些人群。

为预防NVAF发生卒中服用抗凝药物但计划进行手术的所有患者，须仔细询问病史；目前使用药物，包括非处方药物、滋补品及中草药制剂；可能增加出血风险因素的实验室检查结果。依据这些因素和手术类型，与患者讨论临时中断抗凝治疗的风险和益处，并取得同意。随后抗凝管理团队和手术或有创操作医生共同讨论。为将治疗差错降至最低，术前须清楚记录抗凝管理计划和病历中同时使用的药物。

2 假设和定义

为减低解释的不一致性，决策制定过程中写作组考虑特定的假设。

2.1 一般临床假设①该决策仅适用于NVAF患者；②该共识假设患者具有抗凝治疗的适应证，并使用合适剂量的抗凝药物；如果NVAF患者无其他风险因素，不应行抗凝治疗；③该共识假设患者未同时服用抗血小板药物，如果同时使用则出血风险估计可能会有所不同；④该共识决策适用于择期计划手术患者，非亚急诊或急诊患者，但关于术后抗凝管理仍可能相似，故亚急诊或急诊手术患者仍应考虑；⑤中断和恢复维生素K拮抗剂（VKA）治疗推荐特指华法林，因为其是美国最常用VKA，如果美国之外的国家，应明确该VKA的药代动力学并行相应调整；⑥该共识假设临床医生从开处方医生、心脏病专家、手术医生获取额外信息，指导临床判断，需结合患者意愿。

2.2 定义桥接治疗：有创性操作前和（或）之后停用口服抗凝药物而用皮下或静脉注射抗凝剂替代的过程。临时中断抗凝治疗（TI）：有创性操作之前停服抗凝药物≥1次剂量，导致抗凝作用完全或部分消失的过程。非瓣膜病房颤：无风湿性二尖瓣狭窄、机械或生物瓣膜置换、或二尖瓣修复的AF。围手术期：有创性操作之前、期间和之后不久的一段时间。

3 管理方案和理论基础

3.1 围手术期抗凝治疗的中断指导NVAF患者围手术期抗凝治疗中断的任何方案，隐含下列假设：①患者具有抗凝药物治疗合适的临床适应证；②根据药物使用说明，给予抗凝药物；③患者无活动性出血。现代欧美指南推荐CHA2DS2-VASc积分≥2分的NVAF患者使用口服抗凝药物（OAC）（ACC/AHA/美国心脏节律学会指南推荐剂量调整华法林[一种VKA]为Ⅰ类推荐，证据级别A，简称ⅠA；直接口服抗凝药物[DOAC]为IB；欧洲心脏病学会推荐VKA或DOAC均为ⅠA）。然而有关CHA2DS2-VASc积分为1分的NVAF患者是否应使用抗凝药物，指南间存在差异（ACC/AHA/美国心脏节律学会为ⅡbC推荐；而欧洲心脏病学会为ⅡaA推荐）。最近一项回顾性分析显示，瑞典全国健康注册的AF患者，CHA2DS2-VASc积分1分的患者，每年缺血性卒中的发生率较以前预估低（女性0.1%～0.2%，男性0.5%～0.7%）。另外台湾患者的回顾性队列研究显示，与CHA2DS2-VASc其他风险因素相比，65～74岁年龄是卒中发生最强的预测因素。最后由于某种手术是否需要临时中断抗凝治疗，首先需要明确：①具体手术出血倾向；②出血是否导致临床后果；③有无出血风险增加的患者因素。

3.2 评估手术出血风险虽然出血的标准定义存在，但一直未被应用于研究评估手术风险，这些出血定义更常用于临床试验中评价出血的严重性。预测手术出血风险的多数研究来源于择期手术的小规模、观察性研究和（或）病例系列研究；结果必然是指导围手术期抗凝管理的多数推荐是基于专家共识。与出血发生率同样重要的是出血后果。如硬膜外麻醉、或心脏、眼内、颅内或脊柱手术相关的出血，即使少量出血也可导致显著的发病率或死亡率。因此，尽管出血发生率低的手术但导致严重并发症，也应归为高危。

许多专业学会发表共识文档，依据出血风险对常规手术进行分层，提供围手术期抗凝治疗管理。虽然某些共识提供非AF患者指导，但其对手术出血风险的预估仍具有相关性。这些共识中，通常将手术出血风险分为高危或低危，较少将手术出血风险分为中危。遗憾的是，多数手术的出血风险评估存在分歧（如髋关节或膝关节置换术，前列腺活检，子宫切除术）。另外某些手术的出血风险仍未能分层。

部分手术不中断口服抗凝剂VKA，反而较临时中断并桥接治疗产生更低的出血风险。BRUISE CONTROL试验观察结果显示，进行起搏器或植入式心脏复律除颤器的患者，持续VKA抗凝治疗（置入当日目标INR值≤3）较临时中断并用肝素桥接出血明显减少。相似的结果COMPARE试验也观察到，对进行AF导管消融的患者，持续VKA抗凝治疗（目标INR值2～3）较临时中断并用较低分子肝素桥接者轻微出血和血栓栓塞事件率低。但依据该两项试验，不中断VKA和临时中断不桥接治疗者的相对出血风险仍不清。

关于不中断直接口服抗凝剂（DOACs）安全性和疗效的前瞻性资料有限。小规模试验VENTURE-AF进行AF导管消融的患者，不中断利伐沙班或VKA严重出血（0.4%）和血栓栓塞事件（0.8%）发生率较低。这些结果是否可外推到更广泛的患者人群尚不清。虽然评价围手术期持续DOAC治疗的其他试验仍在进行，但对这些患者考虑临时中断抗凝治疗而不桥接是合理的。

结合多个专业学会意见，将常见手术出血风险分为4种水平：①无临床意义的出血风险，②手术出血风险低，③手术出血风险不确定，④中高出血风险。由于特定手术的复杂性可能不同，该分层的重要警示是关于出血风险可能术者意见与该共识不同。

3.3 患者相关出血风险的评估除某种手术特定出血风险外，同样重要的是应评价患者的相关因素，可能增加出血风险，如HAS-BLED积分。其中也包括既往出血史（尤其近3个月），相似手术的出血或既往桥接治疗出血，血小板质量或数量异常（如尿毒症），同时使用抗血小板治疗（或导致血小板功能障碍的药物/补品），服用VKA患者国际标准化比值（INR）高于治疗范围。如果可能，择期手术总是应延迟以解决可矫正的患者因素。HAS-BLED及以上患者特征通常认为是出血风险增加的重要因素。

建议多种积分系统用于评价AF患者的出血风险，但最广泛使用的是HAS-BLED积分系统：包括高血压；肝或肾功能损害；既往卒中，短暂脑出血发作（TIA），全身性栓塞（SE）；大出血史；INR不稳定；年龄＞65岁；同时使用抗血小板药物或非甾体抗炎药，酒精或药物史。其中某些风险因素同时增加血栓风险，因此HAS-BLED积分系统不应仅用于排除患者使用口服抗凝治疗，而应用于确定可纠正的风险因素，从而减轻出血风险。

既使HAS-BLED积分在围手术期具有预测价值，但由于某种歧视性观念，未能被现代指南批准专门用于围手术期。相反，推荐使用大出血的发生率区分手术的出血风险高危和低危。一篇综述中定义，48 h内手术大出血率2%～4%定义为高危风险，手术大出血率0～2%为低危。而另一篇综述，手术出血率＞1.5%和≤1.5%分别为高危和低危风险。后者出血风险界限值是依据美国胃肠内镜学会对未进行抗栓治疗患者的定义标准，因此对复杂抗血栓治疗的患者不可能准确反映其出血风险。

3.4 服用VKA患者术前管理华法林是世界范围最常使用的VKA处方用药。其抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，以及抗凝蛋白C和S。其半衰期约36～42 h，因此需要TI提前进行计划。服用华法林的患者，围手术期建议下列方案。

确定围手术期是否中断VKA治疗的指南声明：①临床后果不重要出血风险或低危出血风险的手术，同时不合并出血风险增加的患者因素，不应中断VKA治疗。②中高危出血风险的手术；或手术出血风险不确定但合并出血风险增加的患者因素，应中断VKA治疗。③临床后果不重要出血风险或低危出血风险的手术，但合并出血风险增加的患者因素；或手术出血风险不确定但不合并出血风险增加的患者因素，依据临床判断以及与手术医生协商后，考虑中断VKA治疗。

服用VKA的所有患者，术前5～7 d应检查一次INR水平。对不需TI的患者可检出INR＞3.0的患者，对于需要TI的患者可确定术前VKA应停用的天数。

围手术期应如何中断VKA的指南声明：①INR值1.5～1.9的患者，如要求INR降至正常则术前应停用VKA 3～4 d，如要求INR可高于正常而低于治疗水平，则VKA停用较短时间。术前24 h内应复查INR，尤其是要求INR降至正常者。INR持续不降低者，应延迟择期手术，尽可能将INR降至要求水平。②INR值2.0～3.0的患者，术前应停用VKA 5 d。依据当时INR值、距离择期手术的时间、以及手术要求的INR值，可停用VKA较短时间。术前24 h内应复查INR，尤其是要求INR降至正常者。INR持续不降低者，应延迟择期手术，尽可能将INR降至要求的水平。③INR值＞3.0的患者，术前应至少停用VKA 5 d。需停用VKA的确切天数取决于当时INR值、距离择期手术的时间、以及手术要求的INR值。术前24 h内应复查INR，尤其是要求INR降至正常者。INR持续不降低者，择期手术应延迟，尽可能将INR降至要求水平。④VKA维持量较大（7.5～10 mg/d或更大）或INR较快降至正常的患者，术前可能需停用VKA较短时间。

3.5 服用DOAC患者术前管理目前四种DOAC药物被批准用于降低NVAF患者卒中和体循环栓塞的风险：达比加群酯、阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。这些药物在药代动力学、给药次数、肾排泄率、剂量调整方面明显不同。但由于其相对较短的半衰期，术前如需临时中断治疗时，可缩短停用抗凝治疗的持续时间。要牢记DOAC的药代动力学。在1/d或2/d给药间期，药物峰值和谷值水平差异巨大，在DOAC血药谷值时（下一次给药前）进行手术，随后在当天晚上或术后第2 d重新开始给药，仅停服一剂或部分患者不停用DOAC药物。如患者服用某种DOAC 1/d（如下午6时服药），某些手术可于下午进行，术前晚上给予一剂，计划当天较晚时（即晚上10时）重新启动给药而不停用一剂药物，或第2 d（如下午6时）给药仅停服一剂药物。另一种方法，服用某种DOAC 2/d（如早晨9时和下午9时），某些手术可于近中午时候进行，术前晚上给予一剂，计划当晚重新启动给药（如晚上6时）而仅停服一剂药物，或第2 d上午（如上午9时）给药而停服2剂药物。

自从DOAC临床使用以来，长期存在一种忧虑，即出现严重大出血时无特异性拮抗剂，尤其围手术期特别重要，以及需要再次手术的患者。最近获得重大进展，批准单克隆抗体片段idarucizumab用于逆转达比加群酯。另外两种新型拮抗剂正在进行相似的临床试验，andexanet alfa和ciraparantag用于逆转低分子肝素（LMWH）和Xa因子抑制剂的抗凝效果。

服用DOAC患者需要临时中断抗凝治疗，必须评价肾功能以确定停用药物后抗凝效果预期持续的时间（约4～5倍药物半衰期）。使用Cockcroft-Gault公式估测肌酐清除率（CrCl）。DOAC应该停用的确切时长取决于该手术的出血风险、具体药物、以及估测CrCl。慢性肾病Ⅴ期（CrCl＜15 ml/min或透析）的患者，几乎没有研究资料提供围手术期DOAC治疗的指导，服用这些药物的患者，如果有条件应考虑进行特异性化验检查（达比加群酯进行稀释凝血酶凝固时间检测，阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班进行特异性抗Ⅹa因子活性显色），解释检验结果应咨询熟悉定性和定量DOAC凝血试验的血液学专家。

并非像服用VKA患者首先评价手术出血的风险，而是推荐服用DOAC患者最初评价出血风险增加的患者因素。对于服用DOAC患者，主要由于无证据推荐何种手术不需临时中断抗凝治疗而可安全进行手术。未来大量手术将不临时中断DOAC治疗而进行手术，该方法需进一步精细化。

每种DOAC治疗推荐临时中断持续的时间与下列因素有关：①药物的预期清除或代谢、②手术的出血风险、③增加出血风险的患者因素。对出血风险较高的患者，择期手术应延迟，尽可能矫正出血风险增加的患者因素。如果手术不能延迟或患者因素不可矫正，根据临床判断应中断DOAC。虽然该共识文档涉及择期、有计划的手术，但对服用达比加群酯患者需行亚急诊或急诊手术，而出血风险较高、手术要求正常止血功能、以及手术不能推迟至少8 h时，可考虑使用idarucizumab。

不合并出血风险增加的患者因素，重要的是评估手术出血的风险。手术出血风险后果不重要的患者，DOAC可能仅需停用一剂药物。另一种方法是不中断抗凝药物而进行手术，在预计DOAC药物血浓度最低时手术。日常手术如果预期出血风险低（如白内障手术），不中断或仅停服几剂药物可很好的完成，但该方法经验有限。对低危、中危、高危出血风险、或出血风险不确定手术的患者，建议图1所示方法进行。围手术期DOAC中断的共识指导声明：服用

DOAC治疗的患者行低危出血风险手术，中断DOAC治疗持续的时间依据估测的CrCl（表1）。服用DOAC治疗的患者行中危、高危、或出血风险不定的手术，中断DOAC治疗持续的时间依据估测的肌酐清除率（表1）。

3.6 椎管内操作围术期DOAC的管理使用 硬膜外麻醉时使用抗凝剂可导致脊髓或硬膜外血肿的风险，可能造成灾难性的后果。所有目前临床可用的DOAC，硬膜外麻醉时使用提示“黑框警告”。美国区域麻醉和疼痛医学学会在疼痛介入治疗方面制定了关于围术期抗血小板治疗和抗凝治疗指南。该指南推荐椎管内操作前停用DOAC（达比加群酯停用4～5 d，Xa因子抑制剂停用3～5 d），术后24 h重新启动。该推荐的无药间隔长于某种手术前的经典无药间隔，可能由于某些疼痛介入操作的高危和手术特性。但鉴于出血的可能后果必须谨慎，且该策略非常合理，尤其是血栓风险低危的患者。如果患者处于血栓风险升高状态，考虑术前2～3个半衰期的无药间隔，或考虑低分子肝素桥接治疗，可能是保持脊髓血肿低风险的合理选择。

3.7 围手术期的桥接抗凝治疗一旦手术前后决定中断OAC治疗，下一步策略制定需满足：①停用OAC期间使围术期血栓风险降到最低；②围术期出血风险降到最低。DOAC具有较短的半衰期，多数情况临时中断不需使用替代抗凝治疗桥接。相反，VKA的抗凝效果在停药后需要较长时间才能消除，重新启动后需较长时间才可达到治疗效果。因此服用VKA的患者同时具有较高血栓栓塞事件风险时，围术期使用注射抗凝剂桥接治疗可能获益。必须评价患者血栓和出血风险，以确定VKA停服时桥接治疗需要。虽然OAC中断时机及桥接治疗决策依据患者血栓栓塞风险估测，但无有效的评估方案确定这一风险。基于年度风险模式于中断期推断血栓事件风险可能较好，但未经验证。虽然CHA2DS2-VASc积分在围术期未经验证，但可用于评价个体患者整体的血栓风险。随着血栓风险增加，桥接治疗的需求会更加强烈，除非出血危险非常高。

3.8 服用DOAC患者的临时中断和桥接治疗鉴于DOAC半衰期短，桥接治疗极少，如果需要则术前进行。如术后有出血风险，则术后重启这些药物治疗可能推迟。依据手术是否需要增加操作，和（或）患者对口服药物的耐受力，也可能延迟启动DOAC治疗；当出现这两种情况时，如血栓风险较高，两次手术间隔或术后可能需要短效注射抗凝剂（如普通肝素）桥接治疗。预防剂量的普通肝素或低分子肝素也许效果足以充分，取决于各种适应证（如静脉血栓栓塞的预防）。这些都是特殊方案，临床少见。

3.9 服用VKA患者的临时中断和桥接治疗

3.9.1 血栓风险低危患者 NVAF患者长期血栓风险的增高与CHA2DS2-VASc积分高低成比例，尤其既往卒中、TIA、或全身性栓塞患者。CHA2DS2-VASc≤4分同时无缺血性卒中或TIA病史的患者，血栓的风险低（每年＜5%）。因此这些患者进行关节等手术前可以停用VKA，当手术出血风险安全后可重启治疗。多数情况下，不推荐术前或术后注射用抗凝剂治疗。服用VKA患者处于血栓栓塞低风险状态，桥接治疗合适性的共识声明：血栓栓塞低风险的患者（每年＜5%），即CHA2DS2-VASc积分≤4以及无缺血性卒中、TIA、全身性栓塞病史，术前可停用VKA及术后恢复治疗，不需桥接治疗。

图1 是否中断以及如何中段DOAC的详细方案

表1 不合并出血风险增加的患者因素时，依据手术出血风险和估测的肌酐清除率推荐DOAC中断时间

3.9.2 血栓风险中危患者 对服用VKA以及血栓栓塞风险中等的患者（每年风险5%～10%），即CHA2DS2-VASc积分5-6分，或既往缺血性卒中、TIA、或外周动脉栓塞史（3个月或数月前），桥接治疗合适性的共识声明，应评估患者的出血风险以决定是否桥接治疗：①如果出血风险增加，推荐中断VKA而不桥接；②如无明显出血风险，对既往卒中、TIA、全身栓塞患者，考虑使用注射抗凝剂进行围手术期桥接治疗（通过临床判断可能桥接），对既往无卒中、TIA、全身栓塞患者，不建议使用注射抗凝剂进行围手术期桥接治疗（通过临床判断可能不桥接）。

3.9.3 血栓风险高危患者 导致卒中或全身栓塞高血栓风险的患者，如CHA2DS2-VASc积分≥7分或最近血栓事件者（近3个月内），具有血栓栓塞并发症发生的风险，通常应考虑桥接治疗。重要的是近期血栓事件的患者（近3个月内），择期手术最好延迟，如果可能延到该时间段之后。近期颅内出血者（近3个月内），手术时不应桥接或仅术后桥接。出血高风险但近期无颅内出血患者，应通过临床判断指导桥接治疗。服用VKA并处于血栓栓塞高风险的患者，确定桥接治疗合适性的共识声明：卒中或全身栓塞高风险患者（每年＞10%），即CHA2DS2-VASc积分7-9分或近期缺血性卒中、TIA或全身栓塞（近3个月内），应考虑注射用抗凝剂桥接治疗。

3.10 桥接治疗的特别推荐现代大量证据提示，注射抗凝剂桥接导致严重心血管不良事件和严重出血风险增加，而血栓栓塞事件无明显降低。如BRIDGE试验，NVAF患者总体血栓栓塞发生率为0.4%，桥接和非桥接治疗患者无差异。重要的是，非桥接治疗组平均CHADS2积分为2.3，而桥接治疗为2.4。该结果可能不适于血栓栓塞风险较高的患者。一项单独大规模观察性AF注册试验，临时中断OAC治疗，桥接和非桥接治疗患者总体血栓事件率为0.6%。相反一项小规模非随机桥接治疗的研究中，观察到较高的血栓栓塞率（2.3%）。尽管有这些差异，围手术期血栓栓塞率相对低，须权衡血栓与出血的风险。抗凝治疗中最常用普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）。对肝素诱导血小板减少症或既往史者，按医院制定的策略和肝肾功能选用其他非肝素抗凝剂。NVAF患者，使用LMWH较UFH可缩短住院期，而血栓栓塞率和出血率相似。围手术期使用LMWH的患者，需监测肾功能以确保LMWH剂量合适。

华法林停服第一剂后24 h（或更长）可以开始使用注射抗凝剂。该时机是手术特异性的，并与术者讨论后确定。通常当INR＜2时，但如果未查INR则停用2～3剂口服抗凝剂后，开始使用UFH或LMWH。当血栓和出血风险均增高时可考虑个体化策略，如使用预防剂量（或低剂量）的注射抗凝剂或仅术后桥接治疗。确定UFH而非LMWH为桥接抗凝剂取决于下列情况：①肾功能（依据CrCl）；②桥接治疗的临床情况（住院与门诊）；③自我注射患者的舒适度；④确保疗效覆盖的时间范围。如果CrCl＜30 ml/min，优先选用UFH而非LMWH；而对CrCl 15～30 ml/min的患者，尽管建议LMWH使用应谨慎，但是剂量指导的LMWH是可用的。推荐抗凝治疗直至手术时。UFH术前4～6 h停用，更早时间点停用则需活化部分凝血活酶时间（aPTT）指导；如果aPTT未降到正常范围则延迟手术，随后每2 h复查aPTT直到降至正常。如果使用LMWH进行桥接，手术前需要至少停24 h（肾功能不全者可能更早），可通过检测抗Xa因子水平评价残留抗凝效果。肝素诱导血小板减少症患者，如选用非肝素抗凝剂桥接，应了解药物各自的清除途径（肝或肾）和已知半衰期，以确定相应停止时间（表1）。

服用VKA患者围手术期注射抗凝剂桥接治疗共识声明：①虽然UFH或LMWH最常用于桥接治疗，但是肝素诱导血小板减少症急性活动期或有既往史的患者，应依据医院策略以及肝肾功能选择使用非肝素类抗凝剂；②到INR低于治疗范围时（如NVAF患者＜2.0）开始使用注射抗凝治疗；③术前≥4 h停用UFH，UFH的残余抗凝作用可用aPTT检测；④术前至少24 h停用LMWH，LMWH的残余抗凝作用可用LMWH特异性抗Xa因子试验检测。

3.11 术后抗凝治疗的重新启动术后重新开始抗凝治疗可能使患者出血风险增加。最近研究显示，临时中断抗凝治疗的患者，不桥接治疗总体大出血风险为1.2%～1.3%，用注射抗凝剂桥接治疗的患者大出血风险甚至更高。重要的是，术后出血风险取决于下列因素：①抗凝治疗重新启动的时间选择；②手术类型；③术中意外，稳定为预定手术过程还是出现并发症；④使用的抗凝剂。这些因素整体决定术后出血的风险。术后出血的风险常反映手术本身术前的风险（如高危或低危）；但是具体手术细节可能使其风险进一步增加或降低。

术后首先对手术的部位仔细评估，以确定止血是否充分。需要以团队为基础的方法，包括一线医疗人员或术者。出血后果的评价同样重要。如脊髓或颅内术后出血导致发病率和死亡率风险明显增加。最后应评价出血风险增加的患者因素。重启抗凝治疗时，近期出血史、血小板数量或功能异常、或凝血试验的异常将影响出血风险。当NVAF患者临时中断后考虑重启抗凝治疗时，血栓风险因素的评估同样重要。最近研究显示桥接和非桥接治疗患者血栓栓塞的总体发生率均很低。因此，延迟给药以确保完全止血后再启动抗凝治疗对多数患者是一种谨慎策略，使围手术期患者出血和血栓并发症的风险处于尽可能低的状态。

手术后重新启动抗凝治疗的共识声明：①确保手术部位完全止血；②考虑出血后果，尤其是出血高风险手术，如开放性心脏手术、颅内手术、或脊柱手术；③考虑患者个体因素，其可使患者易于发生出血并发症（如出血体质、血小板功能异常、抗血小板药物）。

3.12 VKA重启治疗一旦完全止血并无明显出血并发症，手术后可重启VKA治疗，尤其给予患者常规治疗剂量而不需负荷剂量。重启的时机可能依据手术个体化，以及应与术者和医疗团队协商确定。手术后早期启动VKA不会增加早期出血的风险，由于其抗凝作用通常在给药后24～72 h出现。如果启动治疗时INR正常，通常启动治疗5～7 d后才充分起效。VKA的抗凝效果与肝功能、抗菌素应用、营养状况、其他药物的相互作用密切相关，手术后所有这些因素可能发生改变；因此术后VKA剂量可能需要进行调整。下列情况可考虑延迟重启抗凝治疗：①术中或术后出血并发症；②高出血风险手术；③增加术后出血风险的患者个体因素。术后VKA重启治疗时机的共识声明：如果使用常规治疗剂量，多数情况手术后最初24 h内可重新VKA治疗。

3.13 术后注射抗凝剂桥接治疗的适应证和特殊手术后桥接适应证许多患者术后不需桥接治疗，可能增加大出血并发症的风险。因此多数患者有必要依据血栓和出血风险谨慎选择，以确定最佳策略。卒中或全身血栓栓塞中高危风险并服用VKA的患者，可能术后需恢复注射抗凝剂直至INR达标。如果由于出血风险高危，术后注射抗凝剂会引起忧虑，应考虑重启VKA而不桥接治疗。部分患者计划同期有第2次手术，则两次手术间需持续注射抗凝剂而不恢复OAC。

术后注射抗凝剂使用的共识声明：①卒中或血栓栓塞事件中高危风险患者，可考虑术后注射抗凝剂桥接治疗；②出血风险高危的患者，术后应恢复VKA治疗（多数情况患者使用常规治疗剂量）而不使用注射抗凝剂桥接。

3.14 中或高危血栓风险患者术后注射抗凝治疗的运用：临床因素和监测术后注射抗凝治疗启动的时机取决于手术类型和止血的程度。出血风险低手术则使用注射抗凝治疗，推荐术后24 h内启动，只要完全止血以及预估术后出血风险仍低。相反出血风险高的手术后，尽可能推荐延迟注射抗凝剂治疗至少48～72 h。尽管认为注射抗凝剂较早启动可导致出血风险增高，尤其高危出血风险手术更加令人担忧，导致严重出血风险增加。但当出血风险升高同时血栓风险也高时，可考虑个体化策略。使出血风险最小化的选择包括：①启动UFH治疗但不给于负荷剂量；②使用较低剂量的UFH或LMWH（如用于深静脉血栓预防剂量）；③单独启动VKA治疗。

桥接抗凝期间需要频繁监测。除了用aPTT监测UFH或阿加曲班外，当阿加曲班与VKA过渡时可用显色因子Ⅹ分析监测，由于阿加曲班使INR升高。但是当重新启动VKA治疗，桥接期间也必须常规监测INR，由于当INR达到治疗范围时出血的风险增加。BRIDGE试验显示，大出血的中位数时间为7 d，大多数这些事件发生在随机于桥接抗凝治疗的患者。其提示出血风险最高的时间是INR值接近治疗范围时。血栓风险中高危患者手术后注射抗凝治疗启动的共识声明：①确认完全止血，考虑手术特异性出血并发症，评价患者特异性出血因素，以及术者和一线医务人员参与重启抗凝治疗决策；②手术后出血风险较低，如果有指证，注射抗凝治疗可于术后24 h内启动，术者与治疗团队要协作；③手术后出血风险较高，注射抗凝治疗应至少延迟至术后48～72 h；④当重启VKA治疗时，桥接期间需要仔细监测INR以降低出血风险；⑤当INR达到目标范围（≥2.0），应停用LMWH或UFH；由于阿加曲班使INR升高，故当使用阿加曲班时需修改该方案。

3.15 DOAC治疗的重启与VKA治疗相似，DOAC重启治疗首先需要手术部位完全止血。随后要考虑手术部位出血的后果以及可能增加出血并发症的患者因素。不像VKA，DOAC服用全剂量的首剂药物后几小时内就可使患者达到抗凝效果。因此术后DOAC重启时机的考虑应与前面讨论的术后注射抗凝治疗启动时机相似；多数情况下，如果计划术后重启DOAC治疗，不需注射抗凝剂桥接治疗。依据药代动力学结果，DOAC中断后不需桥接治疗，但可能具有风险。术后必须仔细监测肾功能，由于肾功能损害会影响所有DOAC的用药剂量。

3.15.1 达比加群酯 多项研究探索了围手术期DOAC的临时中断。RE-LY亚组研究分析4591例因手术中断DOAC的患者。发现达比加群酯150 mg 2/d和VKA大出血发生率相似（3.8%vs. 3.3%），达比加群酯需要中断抗凝的时间更短。该研究中术后一旦完全止血就重启达比加群酯治疗。达比加群酯如何恢复使用的细节未详细描述。该人群独立分析显示，达比加群酯联合注射抗凝桥接治疗导致出血风险增加3倍多（6.5%vs. 1.8%），血栓栓塞事件无统计学差异。依据DOAC的药代动力学，不需注射抗凝剂桥接治疗；且该研究显示有害。有报道达比加群酯术后管理的一种预定方案。低出血风险手术（包括硬膜外麻醉手术），手术当晚以75 mg剂量恢复（椎管内麻醉后≥4 h），第2 d早晨恢复全剂量。相反，对出血高风险的手术，术后48～72 h全量恢复。应用该方案，大出血和血栓栓塞发生率分别为1.8%和0.2%，可与围手术期VKA治疗的其他研究预后结果相媲美。

3.15.2 利伐沙班 与达比加群酯相似，ROCKET-AF亚组研究分析了4692例患者临时中断抗凝治疗的围手术期预后。高危期观察到利伐沙班和VKA的血栓栓塞发生率均低（0.3%vs. 0.4%），大出血无差异。尽管该数据资料提示利伐沙班临时中断相对安全，但术后应如何恢复的细节不清。

一项大规模注册研究（大多数患者使用利伐沙班），报道用DOAC治疗的2179例患者频繁临时中断治疗，通常术后1 d恢复抗凝治疗。该方案术后30 d内大出血为1.2%，研究中极小手术（n=35）、小手术（n=641）、大手术（n=87）后的大出血率分别为0%、0.5%、8%。大手术后7例大出血中，6例发生于接受桥接治疗的患者；而接受桥接治疗患者的严重心血管事件的发生率无差异。值得注意的是，该研究中大部分手术（90%）认为产生轻微出血风险。而且按照该共识文档分类，多数手术符合低出血风险手术，强调不同研究间对比评估出血率困难。不像达比加群酯，无研究资料关于NVAF患者低出血风险手术后当天夜间开始使用低剂量的利伐沙班。但是该方案用于高出血风险骨科手术后的深静脉血栓预防。多项随机试验的汇总分析发现，与LMWH相比术后6～8 h开始用利伐沙班10 mg趋向更多的大出血，尽管两种方案总体大出血风险均低。

3.15.3 阿哌沙班 ARISTOTLE试验预设分析显示，与VKA相比阿哌沙班围手术期血栓栓塞及大出血发生率相似，如果明确需要临时中断则为相对安全的选择。虽然阿哌沙班无批准的逆转剂，但是阿哌沙班和VKA围手术期出血的后果相似，无论围手术期是否停用抗凝治疗血栓栓塞的发生率无差异。但该研究仅10%的手术归为大手术，该定义通过是否需要全身麻醉区分。

与利伐沙班相似，阿哌沙班研究用于骨科手术后深静脉血栓预防，术后12～24 h启动治疗，并应与术者协商后启动。与LMWH治疗患者相比，该人群不显著增加出血的发生，但NVAF患者用于术后静脉血栓栓塞预防的阿哌沙班剂量未见发表。

3.15.4 依度沙班 迄今为止有关依度沙班围手术期的资料未见发表，但ENGAGE-AF-TIMI 48试验分析提示，服用依度沙班行手术患者临时停用与不停用抗凝治疗与VKA结果相似。与其他DOAC相似，药物说明书与专家共识推荐，术后6～8 h完全止血后恢复全剂量依度沙班是合理的。但是出血风险高的手术，延迟至术后48～72 h恢复全剂量依度沙班是合理的。

术后DOAC重启的共识推荐：①手术部位完全止血后，考虑具体手术出血并发症，评估个体患者出血风险因素，以及术者和一线医务人员共同参与确定重启抗凝治疗。②如果手术后出血风险低，需临时中断抗凝治疗，术后当日恢复全剂量DOAC治疗是合理的。③如果手术后出血风险高，达到完全止血后，恢复DOAC治疗前等待至少48～72 h是合理的。④DOAC的剂量应该反映术后肾功能。⑤通常不需注射抗凝剂桥接治疗。

3.16 DOAC重启治疗需要特别考虑的临床情况

3.16.1 患者术后长时间不能口服药物 服用DOAC患者术后通常不需注射抗凝剂；但术后长时间不能耐受口服药物的患者（如腹部手术后肠梗阻）或预期需要第2次手术或住院期间进行多次介入治疗，可能需要使用注射抗凝剂解决临时中断抗凝治疗问题。这些情况推荐，出血低危手术后24 h内开始使用注射抗凝剂治疗，出血高危手术后48～72 h开始用注射抗凝剂。预计或已经接受术中椎管内麻醉的患者，注意导管放置的时间以及需要拔除，并参阅具体产品说明书以及美国区域麻醉与疼痛医学会指南。

如果术后使用LMWH，所用剂量应该可反映患者术后肾功能。当患者能耐受口服药物，应停用LMWH，预计下一剂LMWH给药时可重启DOAC。如使用UFH，停用UFH当时可启用DOAC。值得注意的是利伐沙班必须随餐服用使其发挥充分疗效。利伐沙班和阿哌沙班可碾碎经鼻饲管给药。

3.16.2 术后静脉血栓栓塞的预防 NVAF患者术后恢复DOAC或注射抗凝治疗则免除其他抗凝剂预防静脉血栓栓塞的需要。手术使患者不能移动则需要预防静脉血栓栓塞，但同时出血风险高，合适时可以使用非药物措施如间歇性充气加压装置。部分患者恢复抗凝治疗之前可能需要预防剂量的抗凝。临时中断DOAC治疗期间，只要达到完全止血，术后6～8 h开始使用预防剂量的LMWH或UFH用于静脉血栓栓塞预防是合理的。NVAF患者，只有达比加群酯在低出血风险手术后专门使用预防剂量的药物进行了试验，总体大出血发生率低（1.8%）。骨科手术后，阿哌沙班2.5 mg 2/d，依度沙班15 mg或30 mg 1/d，达比加群酯150 mg 2/d或110 mg 2/d，用于静脉血栓栓塞预防与预防剂量的依诺肝素具有相似的大出血率和有临床意义的非大出血率。相反，利伐沙班10 mg 1/d，具有较高的大出血率和有临床意义的非大出血发生率。对危重患者，利伐沙班10 mg 1/d和阿哌沙班2.5 mg 2/d用于静脉血栓栓塞预防较预防剂量依诺肝素产生更多的大出血和有临床意义的非大出血。值得注意的是，手术后使用低于NVAF适应证要求的预防剂量UFH、LMWH以及DOAC，则不能充分防止血栓栓塞事件。

3.16.3 椎管内麻醉 椎管内麻醉时使用抗凝剂引起脊髓或硬膜外血肿，可产生严重后果。目前所有DOAC均有黑箱警示关于椎管内麻醉时的使用。最后一剂DOAC后最短间隔多长时间可以拔除硬膜外导管，导管拔出后最短间隔多长时间可重启DOAC，每一种口服Xa因子抑制剂（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）的处方说明书均提供具体指导。达比加群酯的处方说明书未提供关于硬膜外导管拔除或抗凝剂重启的具体时机推荐。最重要的是硬膜外导管留置时应避免使用DOAC。

美国区域麻醉和疼痛管理学会制定指南，关于介入性疼痛管理过程的抗血小板和抗凝药物围手术期使用。这些指南推荐手术后或导管拔除后24 h后才重启DOAC治疗。显然该推荐较DOAC药盒说明书规定更长的延迟，可能由于某介入性疼痛操作的特性（如脊髓刺激器永久植入）。骨科手术后深静脉血栓预防的DOAC试验中，硬膜外导管拔出后≥4～8 h无任何并发症可以用预防剂量重启DOAC治疗。但术后24 h重启DOAC治疗与该指南低危出血风险手术后重启DOAC推荐相似，因此对多数患者是合理的时间点。如果卒中的风险特别高，术后12 h以预防剂量启动可能是合理考虑。

3.16.4 出血风险不明手术后抗凝治疗的重启 前面讨论的抗凝治疗重启的时机主要依据手术的出血风险，但是对出血风险不清的手术，关于重启抗凝治疗的时机难以提供准确的指导。如前所述过去资料显示围手术期血栓栓塞发生率低，但这些手术后出血的风险仍不清。因此由于缺乏循证资料，当重启抗凝治疗时推荐依照前面出血风险高危手术的方案。虽然术后抗凝治疗将延迟重启，但对多数患者并不明显增加血栓栓塞的风险。

3.16.5 心脏术后DOAC治疗的重启治疗 心脏术后DOAC的适应证应重新评估，尤其患者进行瓣膜手术。RE-ALIGN研究对已置入二尖瓣机械瓣膜和进行主动脉瓣或二尖瓣机械瓣置换的患者评价了达比加群酯和华法林的疗效和安全性。达比加群酯较华法林导致更多的血栓栓塞事件和更多的大出血（所有发生于心包腔），以致于试验提早结束。基于这些结果，所有DOAC禁忌用于机械瓣膜的患者。另外任何类型的瓣膜病AF患者DOAC仅有有限的资料。RE-LY和ROCKET-AF试验完全排除瓣膜病AF患者，ARISTOTLE和ENGAGE-AF-TIMI 48试验排除瓣膜病房颤亚组患者。因此进行瓣膜手术的患者，目前推荐服用DOAC的患者术后转为华法林。

对进行其他类型手术的患者，如冠状动脉旁路移植术，用于治疗NVAF的DOAC恢复和启动变得越来越普遍。虽然临床实践中没有很强的证据基础，RE-ALIGN试验观察到大出血事件的增加可能也与旁路移植术有关。当完全止血后，术后至少72 h启动DOAC可能是安全的策略。该领域需要更多的研究，但现有的证据强烈支持此种情况使用VKA。

3.16.6 出血并发症 为防止术后出血并发症，通常延迟DOAC恢复治疗直至充分止血。需要临床判断以及临床一线医疗团队和术者协调决策以确定重启DOAC治疗的最佳时间。恢复DOAC治疗时，需要考虑灵活的剂量方案（如较骨科静脉血栓栓塞预防和肾功减退更低剂量启动），以降低再出血的可能性。应特别注意确保患者尽快恢复最合适的剂量，以预防NVAF卒中的发生。

4 意义

该共识主要目的是提供一种多策略参考体系，便于抗凝治疗患者进行手术时决策制定。由于抗凝治疗涉及许多不同学科，该共识的参考文献尽可能提供明确的指导同时强调需要临床判断的领域。随着证据的不断积累尤其DOAC，许多领域逐渐明确。围手术期抗凝治疗是涉及大量患者的临床领域，包含多种治疗的转换以及不同专业参与的治疗，导致潜在风险。希望该共识文档有助于患者的治疗。

文 献 来 源

[1]Doherty JU,Gluckman TJ,Hucker WJ,et al. 2017 ACC expert consensus decision pathway for periprocedural management of anticoagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol,2017,69:871-98.

R542.5

A

1674-4055(2017)11-1281-07

北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助(2009-3-68)

1102600 北京,首都医科大学大兴医院心内科;2100044 北京,北京大学人民医院心脏中心;3100730 北京,中国医学科学院北京协和医院心内科

沈珠军,E-mail:zhujun66shen@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.01

孙竹