分析仪器验证与计量的辨析

2017-12-13

分析仪器 2017年5期

(北京市计量检测科学研究院，北京 100029)

分析仪器验证与计量的辨析

刘冉赵海波吴红林青孟雪栗冠媛

(北京市计量检测科学研究院，北京 100029)

随着我国分析仪器和检测技术在食品、药品和和环境等相关领域的飞速发展，相关职能部门对于贸易结算、医疗卫生、安全防护以及环境监测等方面的监管也越来越趋于国际化，仪器验证的概念也越来越频繁的出现在人们的视野之中。目前我国对实验室分析仪器主要由计量机构对仪器进行包括检定和校准测试在内的法制计量，从而来实现单位统一和量值传递的准确可靠。分析仪器的验证和计量检定在整个实施过程中虽然有相似的地方，但在本质上却有很大的不同，这也很容易使仪器使用者对这两者的意义产生混淆。本文将深入分析探讨仪器验证和计量检定在目的、范围、人员、结论等方面的区别。

仪器验证计量检定和校准 3Q 4Q 气相色谱仪

1 仪器验证

1.1 3Q的基本概念

随着我国质量管理体系对实验室质量控制和质量管理的要求越来越严格规范，仪器验证成为与国际先进实验室和达到世界卫生组织药品预认证相关要求的关键。随着化学分析方法的飞速发展，越来越多的化学分析开始转变为仪器分析。因此，分析仪器验证的合理化建设越来越受到关注。国际权威和监管机构对于分析类仪器设备建立了以3Q为基础的验证模型，即确认仪器文件、部件及安装过程的安装验证(IQ，Installation Qualification)；确认仪器操作的范围内能否作正常的运转的运行验证(OQ，Operational Qualification，)；确认在选定的环境下能否按照操作说明书中所示的功能进行运转的性能验证(PQ，Performance Qualification)。随着验证模型的越来越完善，3Q验证逐步发展为4Q模型(如表1所示)甚至5Q模型，即在安装确认之前增加设计及开发验证(DQ，Design and Development Qualification)和在性能验证之后的维护验证(MQ，Maintaining Qualification)[1]。

表1 分析仪器4Q工作表[2]

IQ是通过实验室对仪器安装的监测和记录过程，以确保仪器设备能够按照预定的计划正确的安装和运行。此过程主要针对首次安装的仪器设备或者未进行国首次验证的仪器设备，需要由用户和供应商共同完成，就仪器设备的供应商、型号、序列号或编号等信息进行核查，并且对仪器相关模块及线路连接等辅助安装条件是否通过安装测试进行文件记录，仪器验收合格后方能投入使用[3]。

OQ的重点则在于按照客户的需要制定针对仪器设备性能指标进行检定或测试的规程和可受控的记录表格。所有在预运行状态的仪器设备，包括因位置变动或仪器发生重大维修重新启用之前都应实施OQ。OQ可由仪器供应商提供验证方案，由用户对结果进行确认；用户也可通过供应商提供的仪器性能参数指标对仪器参数进行设置[3]。

在PQ阶段，使用者应保证仪器设备运行持续稳定并且可以在一定时间内实现性能参数重现性和稳定性。这需要规范化记录下来良好的实施方案和计划，并实时关注仪器设备性能的日常检查，建立使用和维护的操作规范，特别是在仪器设备进行过维护保养之后。

1.2 仪器验证体系的重要意义

无论是众所熟悉的3Q验证还是基于3Q而发展的4Q和5Q验证模型，在整个过程中，所有的验证活动都需以文件的形式进行记录。仪器验证是一套完整的体系，是对仪器设备的安装、运行和性能保证进行一个完整的、系统的验证和评价，重点在于评判仪器设备功能运行是否可以达到预期，操作验证文件是否完整准确。仪器设备使用者、质量监督员、管理者、具有资质的验证人员和质量保证人员都包括在整个仪器验证体系中，尤其是仪器使用者，作为OQ阶段的参与者和PQ阶段的操作者，应接受充分全面的培训并掌握相关专业知识。国际上各个国家的权威组织都对仪器的准确性和稳定性题注了相应的要求，同时着重强调了仪器验证应同使用目的相适应[4]。世界卫生组织药品质量控制实验室良好操作规范(WHO Practices for Pharmaceutical Quality Control Laboratories，WHO GPCL)强调在可行的前提下，对于每台用于检测、校准和验证的仪器设备或其他设备都要逐一进行确认，保证每台设备的准确性。世界卫生组织药品生产质量管理规范(WHO Good Manufacturing Practices，GMP)的要求则覆盖了最终产品质控的全部流程，要求特别是制药和食品等生产领域应具备完善的质量管理和严格的检测系统，对于仪器的性能验证更是提出了强制的标准[5]。随着人们对“质量”问题的越来越重视，实验室仪器设备的质量管理制度也越来越严格，仪器验证是实现与国际仪器设备管理体系接轨的重要方式[6]。

1.3 气相色谱仪的3Q验证应用

分析仪器性能的稳定可靠是分析数据可靠性的基础保证，是数据质量的重要组成部分，与量值的溯源性密切联系，与检测检验结果准确性密切相关，其性能影响检验结果的不确定度。

USP(United States Pharmacopeia)lt;1058gt;分析仪器确认(Analytical Instrument Qualification)基于实验室对仪器的需要程度，将分析仪器设备分为A，B，C三类：

A类：没有测量能力或通常的校准要求的标准设备；设备与用户需求的符合性可以通过肉眼观察其操作来确认，文件记录，例如氮吹仪、磁力搅拌器、漩涡混合器、离心机等；

B类：提供测量所得数值的标准设备和仪器，以及控制需要校准的物理参数的设备；仪器或设备对用户需求的符合性是按照该仪器或设备的标准操作程序来测定的，文件记录，包括天平、熔点仪、光学显微镜、酸度计、可变量移液器、折光仪、温度计、滴定仪、黏度计、马弗炉、烘箱、冰箱、冰柜、水浴锅、泵、稀释仪等；

C类：仪器和计算机化系统；仪器对用户需求的符合性通过具体的功能测试和性能测试来测定。安装这些仪器可以是一项负责的任务，并可能要求专家的协助，文件记录，包括原子吸收光谱仪、差示扫描量热议、溶出度仪、电子显微镜、火焰吸收光谱仪、高压液相色谱仪、质谱仪、酶标仪、热重分析仪、X射线荧光光谱仪、X射线粉末衍射仪、二极管阵列检测器、密度计、元素分析仪、气相色谱仪、红外光谱仪、近红外光谱仪、拉曼光谱仪、电感耦合等离子体发射光谱仪等[7]。

以气相色谱仪为例，根据USPlt;1058gt;分析仪器确认，该仪器属于C类分析仪器设备，仪器的性能是否可以符合使用方的需求需要通过具体的功能测试和性能测试来判断。因此，对于C类仪器，4Q验证可作为一种方式来对仪器进行验证。表2所示是在整个仪器验证体系中，各个阶段4Q的关系以及工作内容，仪器使用方可根据自己的实际需求结合表2制定完善的仪器验证方案。就新购买的气相色谱仪来说，验证评价范围包括硬件系统和软件系统，即气相色谱仪的主机部分，包括进样系统、气路系统，柱温箱和检测器；软件系统则包括配套的工作站和数据分析软件，可进行完整的4Q验证。对于气相色谱仪，在OQ阶段，可以进行载气流速稳定性、柱温箱温度稳定性、柱温箱程序升温重复性、柱温箱恒温温度示值误差、柱温箱温场均匀性、顶空进样密封性、顶空加热区温度示值误差、进样口压力示值误差、基线的噪声和飘移以及相关软件系统的验证；在PQ阶段，可以针对仪器的检出限及定性定量重复性来进行验证。

表2 不同阶段仪器验证的要求[7]

2 计量

2.1 计量的基本概念

仪器设备的稳定可靠性作为一个质量管理的目标，需要通过建立一套完整的质量管理体系来实现。目前，在我国大多是通过法律法规和技术规范以及管理制度形式出现。计量是指实现单位统一、量值准确可靠的活动，是实现量值传递的重要手段。在我国，基于计量法计量检定活动具有法制性，计量检定工作是提高产品质量的重要保证，仪器设备数据的准确性和有效性会直接影响到所出具检测报告的正确性和法律效力。计量可分为计量检定和计量校准。检定是指“查明和确认计量器具是否符合要求的程序，它包括检查、加标记和(或)出具检定证”[8]。校准则是“在规定的条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由测量标准所复现的量值之间关系的一组操做”。除了用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测四个方面且列入国家强检目录的工作计量器具、社会公用计量标准器具及最高计量标准器具须由政府计量行政部门所属的法定计量检定机构或授权的计量检定机构进行强制检定，其余的分析仪器可根据使用者的需求进行计量检定或校准。具有国家检定规程的计量器，具应有具有资质的计量机构出具检定证书或者检定结果通知书[9]。

2.2 计量的重要意义

检定的结论是确保计量器具是否合格，是否准许使用；检定具有计量监督管理的性质，法定计量检定机构或授权的计量技术机构出具的检定证书，在社会上具有特定的法律效力[10]。经过校准的仪器设备有具有资质的计量机构出具校准证书，证书中应可出仪器设备的校准值或修正值，并同时给出该仪器的不确定度。仪器的校准是确保量值传递准确有效的重要手段，是确定被校准对象的示值对应的由计量标准所复现的量值之间的关系，是实现量值溯源有效方式[11]。检定证书均具有相应的周期性，而校准证书则没有明确的规定。在检定周期内的计量器具应在两次检定周期之内由仪器使用方自行制定并进行期间核查来保证仪器设备的稳定性和准确性。校准的周期则有使用者根据仪器使用情况自行确定，但在两次校准期间内也应由仪器使用方自行制定并进行期间核查。期间核查的内容可参照检定规程进行全部或者部分的参数检测。计量检定是法定要求，是量值传递的方式，是由上而下的；而校准是自愿的，是量值溯源的体现，是由下而上的[12]。

2.3 气相色谱仪的计量检定

以气相色谱仪为例，根据JJG 700-2016 气相色谱仪国家检定规程，可由具有资质的计量机构(如国家、省、市、区级计量院)出具检定证书或者检定结果通知书，检定周期为两年，仪器使用方可在检定日期一年之后进行期间核查，对新制造、使用中和修理后的通用实验室气相色谱仪进行检定，可主要针对柱温箱温度准确性、仪器基线的噪声和漂移以及检出限等指标进行检测；对于配有热导检测器(TCD)和电子捕获检测器(ECD)的气相色谱仪来说，还应进行载气流速稳定性的检测。总的来说，计量检定，尤其是在强检范围之内的计量器具，具有法制计量性，是保证仪器数据准确可靠的重要手段和提高产品质量的重要保障[13]。

3 仪器验证与计量检定

3.1 气相色谱仪的仪器认证和计量检定

近年来，我国分析仪器硬件有了快速的发展，但总体技术水平和产品质量的稳定性及可靠性与国外水平存在较大差距。国外实验室对分析仪器稳定性和准确性的确认主要通过仪器验证的方法，国外权威机构和监管机构，如美国药典通则USPlt;1058gt;(United States Pharmacopeia)和EDQM(European Directorate for the Quality of Medicines，欧洲药品管理局)- OMCL(Official Medicines Control Laboratories，官方药品控制实验室)，更是建立了更为完善的4Q模式，它是遵从于美国FDA(Food and Drug Administration，食品与药品管理局)、ICH( International Conference on Harmonization，国际协调会)等国际药品监管协调机构制定的针对于药品管理的法规要求。而我国通常是通过计量检定的方式来确认仪器设备的稳定性和准确性[14]。

以气相色谱仪为例，气相色谱仪仪器验证的目的旨在为满足数据质量对仪器设备稳定可靠性能的要求，提供文件证明气相色谱仪在正常操作方法和使用条件下，持续符合预定要求和质量要求。而气相色谱仪的计量检定规程则明确指出气相色谱仪计量检定的目的是保证单位统一、量值准确可靠的活动，评定该仪器计量性能，判定其是否合格，是实现量值传递的重要形式和保证数据准确可靠的重要途径，是量值溯源的主要手段[15]。就仪器验证的项目来说，验证评价范围包括硬件系统和软件系统，即气相色谱仪的主机部分，包括进样系统、气路系统，柱温箱和检测器；软件系统则包括配套的工作站和数据分析软件。而计量检定适用于新制造、使用中和修理后的通用实验室气相色谱仪进行检定，主要针对柱温箱和检测器部分进行检定。实施仪器验证的验证小组验由具备气相色谱仪验证资格证书的人员执行组成，通常是仪器设备制造商委派的工程师；验证操作由具有资质的验证执行人在仪器使用方的配合下完成。换句话说，目前仪器验证的整个过程是由供应商按照使用方的需求制定整个验证计划并和使用方一起共同完成。而计量检定是由具有计量检定资质的法定计量机构(如国家、省、市、区级计量院)或其他具有计量资质的计量机构(如第三方计量检测机构)有资质的计量检定员进行计量。

3.2 仪器验证的完整性的计量检定的法制性

仪器验证和计量检定的最终目的都是为了保证仪器设备所出具的数据真实准确可靠。两种方式都具有量值溯源的能力，是实现仪器设备的准确性、稳定性、复现性的重要手段。但是值得注意的是，仪器验证是从仪器设备的安装、操作和性能三个方面来对气相色谱仪验证的整个过程进行评价和规范记录，是对气相色谱仪整体性能的综合判断，以保证仪器设备充分满足分析要求的评价标准。而计量检定则更侧重于实现单位统一和量值传递准确可靠。在我国，量值溯源严格按照国家计量检定规程和校准规范，由国家法定计量部门进行检定或校准，具有法制性，尤其是在计量器具强检目录中的计量器具，有强制检定的要求。而仪器验证在我国则没有强制性的要求，目前在我国制药行业内3Q模型的概念和模式已逐步被认同和实施，验证方案也根据使用方的需求由设备制造商来制定。相比计量检定而言，3Q验证仪器设备种类更多，验证项目也更加齐全，但是需要投入的人力物力和资金也相对较多。目前，大多数使用者会在新购置仪器时由仪器生产商来进行3Q验证作为仪器的开机检验，以保证仪器在各个方面运转正常；对于认证认可的实验室，则会根据CNAS(中国合格评定国家认可中心)对仪器测量结果溯源性的要求由具有资质的计量机构对仪器进行计量检定。因此，仪器验证的实施是自愿的，而计量检定则具有法制性。

然而，仪器验证和计量检定并不矛盾和冲突，在日常的实验室认证管理体系中，两者的关系相辅相成。从某种意义上来说，计量检定的项目包含在3Q验证体系要求当中，是OQ和PQ实施过程中的一部分。仪器验证文件没有强制规定的有效期，而计量检定证书则会根据检定规程来规定仪器设备的检定周期，如气相色谱仪的检定周期为两年。而无论是对于没有强制规定验证周期的仪器验证体系，还是具有检定周期的计量检定，周期性维护和期间核查是保证仪器运行持续稳定和准确的重要保障，特别是容易因时间变化而发生改变的性能指标，如气相色谱仪基线的漂移和噪声。对于进行过仪器认证的仪器设备，可在周期内进行计量检定或者重新进行PQ；而对于进行过计量检定的仪器，可在检定周期内进行期间核查来保证仪器数据的准确性和复现性。目前，能够提供仪器认证技术服务的机构主要是仪器设备制造商和少数商业检测机构，且费用较高。另外，由于同一种类仪器设备验证所应用的计划、方案、检测项目和性能参数指标都存在差异，我国对实验室仪器认证也没有统一的要求，因此，对仪器的验证结果也无法保证。而计量检定则可以依据检定规程或者校准规范来明确判定仪器设备是否达到使用要求或者给出相对应的不确定度。

4 结语

我国对于分析仪器的质量的监管主要通过仪器的型式审查和计量检定完成，特别是用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测四个方面且列入国家强检目录的工作计量器具、社会公用计量标准器具及最高计量标准器具须由政府计量行政部门所属的法定计量检定机构或授权的计量检定机构进行强制检定，而对于其他分析仪器则没有明确规定。现阶段，国家计量检定规程与仪器设备供应商的仪器验证方案中的技术指标有异有同，令仪器使用者难以对仪器的性能是否可以继续运行做出最终确认。因此，针对国内仪器设备使用情况和实验室管理体系，对仪器性能技术指标参数给出统一、明确的规定，并有专业具有资质的人员或相关计量检定机构进行实施操作，将计量检定和3Q验证相结合，使仪器设备的准确性和稳定性达到最佳状态以满足使用者对仪器性能的要求是仪器验证和计量发展的必然趋势。

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