1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘的新工艺研究

顾海宁，吴政杰，徐洪顺，余永志，徐伟明

(1. 浙江本立科技股份有限公司，浙江 台州 317016；2.杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江 杭州 310036)

1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘的新工艺研究

顾海宁1，吴政杰1，徐洪顺1，余永志1，徐伟明2

(1. 浙江本立科技股份有限公司，浙江 台州 317016；2.杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江 杭州 310036)

本文在对1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘的制备进行文献综述的基础上，提出了一条从1,4-萘醌出发的串联合成新工艺路线.反应过程工艺简单，总收率达到60%以上，产品纯度好，收率高，可工业化程度高，符合可持续发展的要求.

尿素；2,3-环氧-2,3-二氢-1,4-萘醌；串联反应；1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘

1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物是一种用于治疗病毒性疾病：如流行性腺病毒性角膜结膜炎，单纯疱疹病毒或带状疱疹引起的角膜炎，病毒性或假定病毒性原因的皮肤病，单纯疱疹，传染性软疣，杜氏病，慢性鼻炎，牛皮癣寻常型和急性鼻炎等有效的制剂[1].除此之外，1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘还可以用来定性测定双(2-氯乙基)胺[2].

1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘虽然是一个非常有用的有机小分子，但是有关它的合成方法文献报道较少，如: Ani Deepthi等人采用Ce4+作为催化剂，将1,3二羰基化合物催化制得1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘，不仅反应产率低，而且底物价格比较昂贵，不适合批量生产[3].在对文献和专利的综合基础上，笔者认为通过1,4-萘醌为起始原料来制备1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物的方法最为可行[4].首先1,4-萘醌通过过氧化氢尿素络合物等氧化剂氧化合成2,3-环氧-2,3-二氢-1,4-萘醌[5-6]，2,3-环氧-2,3-二氢-1,4-萘醌再在强酸条件下反应得到2,3-羟基-1,4-萘醌[7-8]，2,3-羟基-1,4-萘醌通过氯化制备1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物，但是多步的反应和分离使得反应的总收率不足20%[4].

随着对环境问题的日益关注，1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘绿色合成工艺开发显得越发重要.我们在原有绿色合成研究工作的基础上[9-10]，通过对反应连续和串联化研究，开发了一条多步连续反应的高效合成路线，并高产率地得到了目标产物.反应不仅后处理方便，而且反应总收率达到60%以上，可工业化程度高，符合可持续发展的需要.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

北京泰克X-5(控温型)显微熔点仪(温度计未校正)；Bruker-TENSOR 27红外光谱仪；安捷伦-1260型高效液相色谱仪；Bruker-Avance 400 HNMR型核磁共振仪(TMS为内标，DMSO-d6为溶剂).

TLC:薄层板使用青岛海洋化工厂生产的硅胶GF25.

VLC：填料为青岛海洋化工厂生产的柱层析用100～200mesh硅胶，湿法装柱.

石油醚均为60-90 ℃馏分分析纯试剂；其它试剂均系市售商品，用前未经处理.

1.2 2,3-环氧-2,3-二氢-1,4-萘醌的制备

图1 2,3-环氧-2,3-二氢-1,4-萘醌的合成Fig. 1 The preparation of 2,3-epoxy-2,3-dihydro-1,4-naphthoquinone

在250 mL的三颈瓶中装有搅拌器、温度计和回流冷凝器加入10.2 g(30%)双氧水和3.6 g尿素，60 ℃搅拌0.5 h后，冷却到10 ℃，液体倒出后，加入3.95 g萘醌、4.15 g碳酸钾和225 mL 1,2-二氯乙烷，升温至50 ℃，剧烈搅拌约4.5 h(HPLC跟踪原料基本消失)后停止反应，反应液过滤，滤饼用10 mL 1,2-二氯乙烷洗涤，滤液用150 mL水洗涤2次，有机相浓缩后得到固体，加20 mL甲醇加热搅拌，冷却，过滤，滤饼干燥后得到产品2,3-环氧-2,3-二氢-1,4-萘醌3.4 g，Yield：84%，HPLC gt; 98%(HPLC流动相：乙睛/水=50/50，保留时间6.88 min.Mp：132-133 ℃).

1.3 1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物的制备

图2 1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物的合成Fig. 2 The preparation of 1,2,3,4-naphthalenetetrone di-hydrate

将2.0 g 2,3-环氧-2,3-二氢-1,4-萘醌加入到盛有10 mL15%硫酸反应瓶中，80 ℃加热反应约10 h，冷却，过滤得橙红色固体直接用于下步反应(HPLC流动相：乙睛/水=50/50，保留时间4.33 min. Mp：284-285 ℃).

在装有机械搅拌、温度计和气体导入管的三颈瓶中加入10 mL 66.7%的乙酸溶液和上述橙红色固体原料，混合物冷却到10 ℃以下，开始通氯气(实际现象：原料全部溶解，反应液变成橘黄色)，过滤，滤液中加入20 mL二氯甲烷后继续搅拌1 h.最终产物通过过滤，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚洗涤后得到，然后在室温下干燥，得到1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物白色粉末1.88 g，HPLC gt; 99%，产率73%.

数据分析：Mp:131-132℃(分解)；1H-400M NMR (DMSO-d6)δ: 7.71 (d, J=8.0，2H)，7.60 (d, J=8.0，2H).

2 结果与讨论

本项研究提供一种1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物的制备方法，具有工艺简单，产品纯度好，收率高，采用串联反应的合成路线，使得反应总收率达到60%以上，高效得到目标分子.反应过程工艺简单，产品纯度好，收率高，是一条制备1,2,3,4-四氧代-1,2,3,4-四氢萘二水合物可工业化程度高的合成路线.

[1] KRAFT M Y,KATYSHKINA V V,ARKHANGEL'SKAYA N V,et al. 1,2,3,4-Tetrahydrotetraoxonaphthalene dihydrate topical application for viral diseases：GB 1243401 19710818[P]. 1971.

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[4] KRAFT M Y, KATYSHKINA V V, ARKHANGEL'SKAYA N V, et al. 1,2,3,4-Tetrahydrotetraoxonaphthalene dehydrate：GB 1243402 19710818[P]. 1971.

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[10] 徐伟明, 黄卓豪, 李万梅，等. 硼氢化立体选择性还原制备拉米夫定的研究[J]. 杭州师范大学学报(自然科学版), 2014, 13 (4): 370-372.

Preparationof1,2,3,4-Naphthalenetetrone

GU Haining1, WU Zhengjie1, XU Hongshun1, YU Yongzhi1, XU Weiming2

(1.Zhejiang Benli Technology Co., Ltd. Taizhou 317016, China; 2.College of Material Chemistry and Chemical Engineering, Hangzhou Normal University, Hangzhou 310036, China)

Basing on the literatures about the preparation of 1,2,3,4-naphthalenetetrone-1,2,3,4-tetralin, a new process route starting from 1,4-naphthoquinone was synthesized.The reaction process, which had the advantages of simple process, high total yield and good purity, justified the requirements of sustainable development.

urea;2,3-epoxy-2,3-dihydro-1,4-naphthoquinone;tandem reaction;1,2,3,4-naphthalenetetrone-1,2,3,4-tetralin

2017-04-16

杭州市农业与社会发展科研自主申报项目(20170533B02).

徐伟明(1973—)，男，副研究员，博士，主要从事有机合成和药物分子合成及相关研究.E-mail：wmxu@hznu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-232X.2017.05.003

O625

A

1674-232X(2017)05-0461-03