西酞普兰与舍曲林治疗卒中后抑郁的有效性和安全性对比评价

苑杰，路月英，郭鑫，王育梅，王丽萍，王刚，王静

(1华北理工大学精神卫生研究所，河北唐山063000；2华北理工大学研究生学院；3华北理工大学附属医院；4.河北医科大学第一医院；5开滦精神卫生中心；6唐山职业技术学院临床医学系)

西酞普兰与舍曲林治疗卒中后抑郁的有效性和安全性对比评价

苑杰1，路月英2，郭鑫3，王育梅4，王丽萍5，王刚5，王静6

(1华北理工大学精神卫生研究所，河北唐山063000；2华北理工大学研究生学院；3华北理工大学附属医院；4.河北医科大学第一医院；5开滦精神卫生中心；6唐山职业技术学院临床医学系)

目的对比评价西酞普兰和舍曲林治疗卒中后抑郁(PSD)的有效性和安全性，为PSD的药物选择提供依据。方法检索Medline、Pubmed、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)等中外文数据于建库至2017年4月公开发表的文献，按照纳入和排除标准选择相关随机对照试验，在提取资料和评价质量后用Rev Man 5.3进行Meta分析。结果纳入10项研究，共735例患者。西酞普兰组和舍曲林组的有效率相近[Z=0.22,Pgt;0.05,OR为0.95(95%CI为0.59～1.53)]；舍曲林组的不良反应发生率高于西酞普兰组[Z=5.36,Plt;0.05,OR为0.34(95%CI为0.23～0.50)]；西酞普兰相比舍曲林能有效降低服药1周末时HAMD的评分[Z=3.81,Plt;0.05,SMD为-0.60(95%CI为-0.91～-0.29)]；西酞普兰组和舍曲林组患者的日常生活能力改善情况相近[Z=2.70,Plt;0.05,SMD为-0.03(95%CI为-3.10～-0.49)]。结论西酞普兰和舍曲林治疗PSD均有效，且短期疗效相当，西酞普兰的耐受性、安全性及起效速度优于舍曲林，舍曲林对日常生活能力的改善优于西酞普兰。

西酞普兰；舍曲林；脑卒中；抑郁；Meta分析

卒中后抑郁(PSD)是脑卒中常见的并发症之一。PDS不仅影响患者神经功能的康复，还增加患者的病死率[1]。在我国，脑卒中患者首诊及后期治疗主要在神经内科，但目前我国多数神经科医生尚不能正确及时识别和处理PSD[2]。PSD的发病机制可能是大脑中5-羟色胺(5-HT)的异常运输，5-HT的运输与5-HT1受体、5-HT2受体及5-HT4有关[3]。西酞普兰和舍曲林都是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药，研究[2]显示舍曲林和西酞普兰的疗效和安全性均优于其他SSRI，是PSD治疗的一线用药，两药在国内应用广泛[4,5]。2017年2月24日～6月20日，我们对西酞普兰和舍曲林治疗PSD的有效性和安全性进行了对比评价，旨在为PSD的药物选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以英文关键词“sertraline”、“citalopram”、“estercitalopram”、“stroke”、“cerebral apoplexy”、“acute cerebral accident”、“cerebral infarction”、“cerebral haemorrhage”、“postischemic brain”、“vascular depression”检索英文数据库Medline(1950年～2017年4月)、Pubmed(1948年～2017年4月)、Embase(1966年～2017年4月)、Cochrane Library(1964年～2017年4月)。以中文关键词“舍曲林”、“西酞普兰”、“艾司西酞普兰”、“脑卒中”、“抑郁”、“血管性抑郁”检索中国期刊全文数据库(1979年～2017年4月)、中国生物医学文献数据库(CBM，1978年1月～2017年4月)、中国科技核心期刊数据库(1989年～2017年4月)、万方数字期刊数据库(1988年～2017年4月)。检索文献的关键词可自由组合，对文献列出的所有引用文献也进行检索。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：①设计内容：研究为舍曲林和西酞普兰(或艾司西酞普兰)治疗PSD的随机对照试验。②研究对象：中国人群被确诊为脑卒中(经CT或MRI检查证实)，符合各类脑血管疾病诊断要点，符合1986年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议第三次修订的脑卒中诊断标准，或符合美国急性脑血管疾病诊断标准中的脑卒中诊断标准；抑郁症的诊断符合《中国精神疾病分类及诊断标准》(CCMD-3)、国际疾病分类(ICD-10)或美国精神障碍诊断与统计手册(DSM-4)的标准。③结局指标：主要结局指标包括药物治疗的有效率[采用汉密顿抑郁量表(HAMD)评分评价抑郁的情况]、抗抑郁疗效(HAMD减分率≥25%为有效)、不良反应发生率及HAMD评分。次要结局指标包括神经功能缺损程度和日常生活能力的变化，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分评价神经功能的情况，采用日常生活能力评估量表(ADL)评定日常生活能力。排除标准：①非随机对照试验。②研究对象未明确指出为脑卒中患者；已明确为PSD的患者，但患有严重的肝、肾、心力衰竭等疾病或其他影响结局指标的疾病。③有效数据不可用或数据未完成致使无法进行分析。④相关的结局指标没有报告。

1.3 文献筛选及质量评估 由两名研究者分别按照事先制定的检索策略及纳入与排除标准进行文献检索和筛选，如果遇到分歧，则由第三名调查员参与讨论解决。收集纳入文献的基本信息。采用“偏倚风险评估工具”进行风险偏倚评估，评估内容包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据不完整、选择性报告结果、其他偏倚，依研究具体情况按“低风险”、“高风险”及“不清楚”进行评价。

1.4 数据分析和处理 采用Rev Man5.3软件进行Meta分析。计数资料采用率比(OR)表示；用χ2检验行异质性检验；计量资料采用标准化均数差(SMD)作为合并统计量，各效应均以假设检验求P值，并以95%CI表示。根据统计学异质性情况(Pgt;0.05,I2lt;50%或Plt;0.05,I2gt;50%)采用固定效应模型或随机效应模型进行Meta分析。发表偏倚采用漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 纳入10篇西酞普兰和舍曲林治疗PSD的随机对照研究文献，共735例患者，西酞普兰组384例、舍曲林组351例，10篇文献均进入Meta分析，文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献质量 纳入的10篇文献中，3篇采用随机数字表的方法进行分组，1篇采用就诊顺序的方法进行分组，其余文献对随机分组的具体方法未进行描述，文献均未对实施盲法及分配隐藏进行描述。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 西酞普兰和舍曲林治疗PSD疗效比较 9项研究中提供治疗有效(HAMD减分率≥25%)的例数，西酞普兰组有效263例、有效率86.51% ，舍曲林组有效262例、有效率87.04%。异质性检验结果为I2=0、Pgt;0.05。选择固定效应模型检验，Z=0.22,Pgt;0.05,OR为0.95(95%CI为0.59～1.53)，西酞普兰和舍曲林治疗国人PSD的疗效相当。

2.3.2 西酞普兰和舍曲林治疗PSD不良反应发生率比较 7项研究中提供发生不良反应的例数，西酞普兰组发生不良反应48例、发生率17.45% ，舍曲林组发生不良反应104例、发生率38.24%。异质性检验结果为I2=62%、Plt;0.05。选择随机效应模型检验，Z=5.36,Plt;0.05,OR为0.34(95%CI为0.23～0.50)，舍曲林组的不良反应发生率高于西酞普兰组。

2.3.3 西酞普兰和舍曲林治疗PSD的HAMD评分比较 服药1周末时，HAMD评分比较共纳入8项研究，西酞普兰组269例、舍曲林组265例。异质性检验结果为I2=68%、Plt;0.05。选择随机效应模型检验，Z=3.81,Plt;0.05,SMD为-0.60(95%CI为-0.91～-0.29)，西酞普兰相比舍曲林能有效降低服药1周末时HAMD的评分。

服药2周末时，HAMD评分比较共纳入10项研究，西酞普兰组328例、舍曲林组295例。异质性检验结果为I2=5%、Pgt;0.05。选择固定效应模型检验，Z=1.46,Pgt;0.05,SMD为-0.11(95%CI为-0.27～0.04)，西酞普兰、舍曲林在服药第2周末时降低HAMD评分的作用相当。

服药4周末时，HAMD评分比较共纳入11项研究，西酞普兰组384例、舍曲林组351例。异质性检验结果为I2=46%、Pgt;0.05。选择固定效应模型检验，Z=1.14，Pgt;0.05,SMD为-0.08(95%CI为-0.23～0.06)，西酞普兰、舍曲林在服药第4周末时降低HAMD评分的作用相当。

服药6周末时，HAMD评分比较共纳入6项研究，西酞普兰组198例、舍曲林组198例。异质性检验结果为I2=0、Pgt;0.05。选择固定效应模型检验，Z=0.33,Pgt;0.05,SMD为-0.03(95%CI为-0.23～0.16)，西酞普兰、舍曲林在服药第6周末时降低HAMD评分的作用相当。

服药8周末时，HAMD评分比较共纳入4项研究，西酞普兰组155例、舍曲林组126例。异质性检验结果为I2=58%、Pgt;0.05。选择固定效应模型检验，Z=1.60,Pgt;0.05,SMD为=0.29(95%CI为-0.07～0.64)，西酞普兰、舍曲林在服药第8周末时降低HAMD评分的作用相当。

2.3.4 西酞普兰和舍曲林对PSD患者日常生活能力改善情况比较 西酞普兰和舍曲林治疗PSD的ADL评分比较中包括3项，总计168例患者(西酞普兰组98例、舍曲林组100例)。异质性检验结果为I2=21%、Pgt;0.05。选择固定效应模型检验，Z=2.70，Plt;0.05,SMD为-1.80(95%CI为-3.10～-0.49)，舍曲林相比西酞普兰更能有效改善PSD患者的日常生活能力。

2.3.5 西酞普兰和舍曲林对PSD患者神经功能缺损改变程度比较 只有1项研究评价治疗结束时神经功能的恢复情况，采用NHISS评分量表评价神经功能的情况，结果表明，与舍曲林相比，西酞普兰改善PSD患者神经功能缺损的作用更明显。

2.4 敏感性分析结果

2.4.1 不良反应比较的敏感性分析结果 对研究的8项结果进行敏感性分析，除去冯连启等[13]的研究以外，其他研究剔除后对结果的影响不大。剔除冯连启等[13]的研究后，再次异质性检验，I2=48%、Pgt;0.05。选择固定效应模型检验，Z=2.79，Plt;0.05,OR为0.41(95%CI为0.22～0.77)，舍曲林组的不良反应发生率高于西酞普兰组，并未影响研究结果。

2.4.2 HAMD评分比较的敏感性分析结果 对1周末研究的10项结果进行敏感性分析，剔除么宪伟等[10]的研究后再次异质性检验，I2=52%、Plt;0.05，明显降低了异质性。选择随机效应模型检验，Z=4.74，Plt;0.05,SMD为-0.64(95%CI为-0.90～-0.38)，西酞普兰和舍曲林相比，能有效降低1周末时HAMD的评分，并未影响研究结果。

2.5 发表偏倚 对纳入研究西酞普兰组和舍曲林组治疗PSD的有效率和不良反应发生率分别做漏斗图进行分析，结果显示漏斗图对称性欠佳，可能存在发表偏倚。以HAMD评分做漏斗图分析，漏斗图对称性较好，存在发表偏倚的可能性较小。以ADL评分做漏斗图分析，漏斗图对称性欠佳，可能存在发表偏倚。

3 讨论

本研究结果表明，西酞普兰和舍曲林对PSD的治疗效果均较好，且短期疗效相当，与文献[16]报道相符。本研究显示，西酞普兰和舍曲林治疗PSD都不会产生严重的不良反应，但西酞普兰的安全性和耐受性略优于舍曲林，与文献[17]报道相符。PSD患者去甲肾上腺素(NE)能神经和5-HT能神经元传导通路中的NE和5-HT水平下降而导致抑郁,西酞普兰和舍曲林能够通过抑制中枢神经的5-HT和NE等神经递质再摄取而改善抑郁情绪[18]。西酞普兰对5-HT受体具有高度选择性，对NE和多巴胺再摄取作用微弱，对5-HT1-7受体或其他受体包括a和β肾上腺素受体、多巴胺、组胺、毒蕈碱和苯二氮卓类受体作用非常小[19]，因此西酞普兰治疗PSD的不良反应轻微。西酞普兰对肝药酶无诱导作用，其蛋白结合力较低，不易与其他药物发生相互作用[20]，对合并躯体疾病需要联用其他药物的患者较适合。舍曲林对5-HT有较强的再摄取抑制作用，对NE受体和其他受体作用较弱，可作用于多巴胺受体,提高患者的认知水平。舍曲林对细胞色素p450同工酶抑制作用较温和，与华法林等抗凝血药物相互作用小[21]，较适合PSD患者的抗抑郁治疗。本研究提示舍曲林对PSD患者日常生活能力的改善优于西酞普兰，可能与药物作用于5-HT能神经元有关[7]。

西酞普兰较舍曲林起效快，一项双盲、随机的安慰剂对照试验表明艾司西酞普兰在第1周时能显著改善患者的抑郁症状，快速起效[22]。纳入的研究中只有徐勇等[9]的研究中西酞普兰组给予的是西酞普兰(其余研究均给予艾司西酞普兰)治疗，但徐勇[9]的研究也显示1周末HAMD的评分中西酞普兰组显著低于舍曲林组。艾司西酞普兰不仅能结合高亲和力的基本位点，抑制神经元突触前膜对5-HT的再摄取，还与次级位点结合，加强药物在基本位点的活性，这种双重机制能使其更快、更有效地发挥抗抑郁的作用[23]。西酞普兰起效较快可能与其能够明显促进海马细胞的生长有关[24]。西酞普兰的早期起效可以增加患者服药依从性及对治疗的信心，降低急性期的自杀风险。

本研究纳入的文献均为小样本、单中心试验，故存在潜在的选择偏倚。仅有4篇文献描述了随机分组的具体方法，所有文献未对盲法及分配隐藏方法作出清晰描述，故存在潜在的测量偏倚。纳入的文献中药物剂量及用药时间不一致，故存在一定的临床差异。虽然纳入的文献存在一定的偏倚，且各项研究间存在临床差异，但所得的结果趋势较一致，因此其结论对临床有指导意义。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.014

R743；R749.4

B

1002-266X(2017)43-0045-04

王静(E-mail: mdwangjing@126.com)

2017-08-16)