脊柱结核死骨范围与抗结核药物治疗效果的相关性

崔旭，杨晓英，马远征，李力韬，于龙，马一光

(1中国人民解放军第309医院，北京100091；2吉林省长春通源医院北京阜外医院吉林诊疗中心)

脊柱结核死骨范围与抗结核药物治疗效果的相关性

崔旭1，杨晓英2，马远征1，李力韬1，于龙1，马一光1

(1中国人民解放军第309医院，北京100091；2吉林省长春通源医院北京阜外医院吉林诊疗中心)

目的探讨脊柱结核死骨范围和抗结核药物治疗效果的相关性。方法选择相邻双椎体脊柱结核患者96例，进行前瞻性队列研究。采用东芝Aquillon one 320排螺旋CT对病灶区进行层厚0.5 mm的连续扫描，并进行二维重建，分别选取病灶区横断面、冠状面和矢状面死骨范围最大的层面，用320排螺旋CT 的面积测量工具测量该层面死骨面积。横断面的死骨面积与相邻正常椎体横断面积比值的百分数为横断面死骨范围，冠状面的死骨面积与相邻正常椎体最大冠状面积比值的百分数为冠状面死骨范围，矢状面的死骨面积与相邻正常椎体正中矢状面积比值的百分数为矢状面死骨范围；横断面、冠状面和矢状面死骨范围之和的平均值为综合死骨范围。对96例患者采用标准抗结核化疗方案进行治疗，将治疗过程中结核中毒症状减轻、局部疼痛缓解、死骨脓肿范围缩小、血沉和C反应蛋白下降的病例判为治疗有效者，继续保守治疗至疗程满12个月；将治疗过程中死骨、脓肿范围增大，或者达到手术指征，停止保守治疗改为手术治疗的患者判为治疗无效者。对影响抗结核药物治疗效果的危险因素，包括性别、年龄、病程、死骨范围，进行Logistic回归单因素及多因素分析，判断各因素的相对危险性。利用受试者工作特征曲线(ROC)确定合适的死骨范围阳性参考值(即最适合进行抗结核药物治疗的死骨范围)，此范围以上就是达到手术指征的死骨范围。结果治疗过程中1例寰枢椎结核患者因无法按照其他部位脊柱结核的测量方法测量死骨范围而被排除出组，4例因耐药排除出组(其中1例脓液穿刺培养显示耐药，1例穿刺活检耐药基因检测显示耐药，2例抗结核治疗、术后病理组织培养显示耐药)，2例不具备手术指征但患者强烈要求手术而被排除出组。最终入组的89例患者中，58例抗结核药物治疗有效，31例抗结核治疗失败而采取手术治疗。89例患者年龄15～80岁(平均41.2岁)，男57例、女32例，病程0.5～72个月，横断面死骨范围平均值为5.8%，冠状面死骨范围平均值为4.6%，矢状面死骨范围平均值为4.9%，综合死骨范围平均值为5.1%。Logistic逐步回归分析显示横断面死骨范围、综合死骨范围和抗结核药物治疗效果相关(P均lt;0.01)。以横断面死骨范围作为诊断指标，适合抗结核治疗或手术治疗的最佳临界值为1.9%，其预测敏感度和特异度分别达96.77%、65.52%，横断面死骨范围超过1.9%更需要手术治疗。以综合死骨范围作为诊断指标，适合抗结核治疗或手术治疗的最佳临界值为2.6%，其预测敏感度和特异度分别为93.55%、68.97%，综合死骨范围超过2.6%更需要手术治疗。结论脊柱结核死骨范围与抗结核药物治疗效果具有相关性，横断面死骨范围超过1.9%需要手术治疗的可能性大，综合死骨范围超过2.6%需要手术治疗的可能性大。

结核病；脊柱结核；死骨；抗结核治疗；手术指征

脊柱结核治疗中最关键的是抗结核药物治疗，大多数患者可以通过抗结核药物治疗而治愈[1]，手术治疗是为了预防或治疗脊柱结核产生的并发症[2]。 Nene等[3]采用抗结核药物治疗70例胸椎结核， 69例(98%)疗效满意。但对于死骨范围较大的患者，很多学者认为抗结核药物治疗效果欠佳，建议手术治疗[4,5]。王自立等[5]采用彻底的病灶清除手术治疗脊柱结核，术后进行4.5个月的超短程抗结核药物治疗，取得了满意的效果，他认为彻底的病灶清除植骨融合内固定术可以促进患者的康复、缩短药物疗程、减少药物不良反应。但对于死骨范围多大需要手术治疗，学者们没有提出一个量化的标准。所以死骨范围较大是否手术适应证，以及死骨范围多大需要手术治疗一直是骨科界需要解决的问题。上述问题的存在可能导致两个不良后果：一是手术医生自认为死骨范围较大，但实际上可保守治疗的患者被过度手术治疗，给患者造成不必要的痛苦和经济负担；二是对于死骨范围较大确实需要手术治疗的患者，却单纯采用了抗结核药物治疗，延误了手术时机，导致了不良后果。鉴于以上原因，本研究对不具备手术指征的相邻双椎体结核患者进行前瞻性研究，通过测定病灶区死骨范围和抗结核药物疗效观察，研究二者之间的相关性，旨在阐明死骨范围是否是影响抗结核药物治疗效果的危险因素，进一步明确多大范围的死骨是手术适应证，为脊柱结核患者抗结核药物治疗效果的预测提供一种新方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年6月～2017年6月中国人民解放军309医院收治的相邻双椎体脊柱结核患者96例，男59例，女37例；年龄15～80岁。纳入标准：①根据病史、临床表现、影像学及实验室检查，以及穿刺活检、组织或脓液培养结果确诊为脊柱结核；②年龄14～80岁；③不具备手术适应证(手术适应证：伴发脊柱不稳或严重的疼痛，脊柱后凸畸形角度大于20°，出现脊髓、神经压迫症状，药物治疗无效或恶化)；④自愿签署知情同意书；⑤首次诊断、初始治疗者。排除标准：① 肝肾功能异常，不能长期口服抗结核药物者；② 跳跃性脊柱结核；③ 伴有活动性肺结核，痰涂片结核菌阳性；④ 穿刺组织或脓液培养为耐药性结核菌；⑤合并艾滋病、梅毒等传染性疾病；⑥对抗结核药物过敏者；⑦有精神病或其他原因不能配合治疗者。

1.2 研究方法

1.2.1 脊柱结核患者的筛选和死骨范围的测定方法 对收治的96例相邻双椎体脊柱结核患者进行前瞻性队列研究。采用东芝Aquillon one 320排螺旋CT对病灶区进行层厚0.5 mm的连续扫描，并进行二维重建，分别选取病灶区横断面、冠状面和矢状面死骨范围最大的层面，用320排螺旋CT 的面积测量工具测量该层面死骨面积(图1)。横断面的死骨面积与相邻正常椎体横断面积比值的百分数为横断面死骨范围，冠状面的死骨面积与相邻正常椎体最大冠状面积比值的百分数为冠状面死骨范围，矢状面的死骨面积与相邻正常椎体正中矢状面积比值的百分数为矢状面死骨范围；横断面、冠状面和矢状面死骨范围之和的平均值为综合死骨范围。对96例患者例采用标准抗结核化疗方案进行治疗，将治疗过程中结核中毒症状减轻、局部疼痛缓解、死骨脓肿范围缩小、血沉和C反应蛋白下降的病例判为治疗有效者，继续保守治疗至疗程满12个月；将治疗过程中死骨、脓肿范围增大，或者达到手术指征，停止保守治疗改为手术治疗的患者判为治疗无效者。将抗结核治疗过程中的耐药病例剔除。

注：a为横断面死骨范围测量方法；b为冠状面死骨范围测量方法；c为矢状面死骨范围测量方法。

图1死骨范围CT测量方法

1.2.2 脊柱结核患者死骨范围、性别、年龄、病程和抗结核药物疗效的相关性分析方法 采用SAS9.4统计软件，对脊柱结核患者的死骨范围、性别、年龄、病程进行Logistic回归单因素和多因素分析，以优势比(OR)为主要指标进行评价，判断各因素的相对危险性。

1.2.3 具备手术指征的死骨范围的确定 根据抗结核治疗有效组和无效组的死骨范围，将死骨范围所有可能的切点作为阈值进行灵敏度和特异度计算，以灵敏度为纵坐标、100-特异度为横坐标绘制受试者工作特征曲线(ROC)。利用ROC计算Youden指数，将Youden指数最大的切点确定为抗结核治疗或手术治疗的最佳临界点，此临界点以上就是达到手术指征的死骨范围。

2 结果

治疗过程中1例寰枢椎结核患者因无法按照其他部位脊柱结核的测量方法测量死骨范围而被排除出组，4例因耐药排除出组(其中1例脓液穿刺培养显示耐药，1例穿刺活检耐药基因检测显示耐药，2例抗结核治疗、术后病理组织培养显示耐药)，2例不具备手术指征但患者强烈要求手术而被排除出组。最终入组的89例患者中，58例抗结核药物治疗有效，31例抗结核治疗失败而采取手术治疗。89例患者年龄15～80岁(平均41.2岁)，男57例、女32例，病程0.5～72个月(平均7.6个月)，横断面死骨范围平均值为5.8%，冠状面死骨范围平均值为4.6%，矢状面死骨范围平均值为4.9%，综合死骨范围平均值为5.1%。

单因素Logistic回归分析显示横断面、冠状面、矢状面、综合死骨范围与抗结核药物治疗效果相关(P均lt;0.01)，其他因素与抗结核药物治疗效果无关(Pgt;0.05)，见表1。多因素Logistic逐步回归分析显示横断面死骨范围、综合死骨范围和抗结核药物治疗效果相关(Plt;0.01)，其他因素与抗结核药物治疗效果无关(Pgt;0.05)。

表1 89例脊柱结核患者死骨范围、性别、年龄、病程与抗结核药物治疗效果关系的单因素Logistic回归分析结果

以横断面死骨范围作为诊断指标，ROC的曲线下面积为0.8537，与Az=0.5相比，Plt;0.05，根据最大Youden指数点确定适抗结核治疗或手术治疗的最佳临界值为1.9%，其预测敏感度和特异度分别为96.77%、65.52%，横断面死骨范围超过1.9%更需要手术治疗。

以综合死骨范围为诊断指标，其ROC的曲线下面积为0.8710，与Az=0.5相比，Plt;0.05，根据最大Youden指数点确定适抗结核治疗或手术治疗的最佳临界值为2.6%，其预测敏感度和特异度分别为93.55%、68.97%，综合死骨范围超过2.6%更需要手术治疗。

3 讨论

Bhandari 等[6]采用抗结核药物治疗颈椎结核42例，38例(90.5%)效果满意，4例(9.5%)效果欠佳而需要手术治疗。他们认为脊髓受脓肿压迫较重而且脓肿范围广泛的患者保守治疗效果欠佳。Chadha等[7]采用颈椎持续性牵引12个月治疗寰枢椎结核13例，辅以RHEZ2+HR16方案(2个月的利福平、异烟肼、乙胺丁醇、比嗪酰胺，联合16个月的异烟肼、利福平)治疗，随访3 a，11例患者症状改善，2例寰枢椎脱位畸形患者症状未见明显改善，但是残余畸形稳定。然而有学者[8]对13例手术治疗和16例保守治疗的颈椎结核患者进行回顾性研究，平均随访14个月(10～21个月)，结果表明手术患者不仅疼痛症状明显改善，而且颈椎Cobb角从术前的-3.1°±1.6°增加至术后的16.6°±5.4°，末次随访时为9.2°±3.8°，手术治疗者显著优于保守治疗者。以上研究表明颈椎结核保守治疗效果要优于其他部位脊柱结核，这与颈椎供血丰富、病灶修复较快有关。但对于伴有后凸畸形的颈椎结核患者，以及脊髓受压较重而且脓肿范围较大的患者，还是建议手术治疗。

Jiang等[9]治疗了53例腰骶椎结核， 11例采用药物保守治疗，42例采用手术治疗，结核均治愈，但手术组腰骶角的改善要优于保守组。Ramachandran等[10]采用抗结核药物治疗了34例脊柱结核和4例其他部位骨结核，8例接受6个月抗结核药治疗患者中5例复发，而30例接受9个月以上抗结核药治疗患者无1例复发。

Batirel等[12]进行了跨国多中心研究，103例(33%)患者采取药物保守治疗，211例(67%)进行脊柱手术治疗，结果显示老龄、神经系统损害、脊柱畸形是预后不良的影响因素。本研究采用目前国际公认的标准化抗结核化疗方案[11]，进行了12个月的化疗，抗结核药物治疗有效的58例患者中31例(53.4%)没有明显死骨存在，而治疗无效患者都有明显的死骨存在。多因素Logistic逐步回归分析显示横断面死骨范围、综合死骨范围和抗结核药物治疗效果相关，而其他层面死骨范围以及患者性别、年龄、病程和抗结核药物治疗效果没有相关性。以横断面死骨范围作为诊断指标，适抗结核治疗或手术治疗的最佳临界值为1.9%，其预测敏感度和特异度分别为96.77%、65.52%，横断面死骨范围超过1.9%更需要手术治疗。以综合死骨范围为诊断指标，适抗结核治疗或手术治疗的最佳临界值为2.6%，其预测敏感度和特异度分别为93.55%、68.97%，综合死骨范围超过2.6%更需要手术治疗。

本研究的局限性：①选择偏倚。本研究属于单中心研究，在病例选择上难免存在一定程度偏倚，下一步即将进行的多中心研究能够有效避免此类问题发生。②死骨范围测量偏差。本研究死骨范围测量采用二维CT测量法，即横断面、矢状面和冠状面死骨范围测量，没有三维立体CT测量方法准确，下一步研究将开发三维CT重建死骨体积的软件，更真实立体地反映死骨大小。③忽略了死骨部位、脊柱稳定性、椎体后壁破坏等因素的影响。死骨位于椎体前柱更容易导致脊柱失稳和后凸畸形，导致保守治疗失败。椎体后壁破坏，脓液容易侵入椎管压迫脊髓、神经，需进行手术治疗。 下一步将死骨部位、脊柱稳定性、椎体后壁破坏等因素列入研究指标，分析其对保守治疗效果的影响。④忽略了伴发其他部位结核等因素的影响。伴发结核性胸膜炎、腹膜炎、脑膜炎等其他部位肺外结核，以及患者的营养状况、伴发糖尿病等慢性疾病，可能也对抗结核药物治疗效果产生影响，这些因素也是下一步研究需要考虑的。

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Correlationbetweentherangeofdeadboneofpatientswithspinaltuberculosisandthetherapeuticeffectofantituberculosisdrugs

CUIXu1,YANGXiaoying,MAYuanzheng,LILitao,YULong,MAYiguang

(1The309thHospianlofPLA,Beijing100091,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between the range of dead bone of the patients, with spinal tuberculosis and the therapeutic effect of antituberculosis drugs.MethodsNinety-six patients with spinal tuberculosis of adjacent double vertebral bodies were enrolled in the prospective cohort study. The lesions were scanned continuously with a thickness of 0.5mm by 320 slice spiral CT. The largest extent of the dead bone on the axial section, the coronal section and the sagittal section were calculated respectively. The patients were treated by standard antituberculosis chemotherapy regimen. The patients whose symptoms of tuberculosis poisoning and range of dead bone and abscesses were reduced, local pain were relieved, ESR and C reactive protein decreased, were included in the effective group and were conservatively treated for 12 months. The patients with increased range of dead bone and abscesses, or achieved the indication of operation were included in the invalid group. Risk factors affecting the effectiveness of antituberculosis drugs, such as sex, age, course of disease, and range of dead bone were analyzed by univariate and multivariate logistic regression. The ROC curve was used to determine the appropriate positive reference value.ResultsOne case of atlantoaxial tuberculosis was excluded because the dead bone of whom couldn't be measured according to the method of measurement of spinal tuberculosis in other places. Four cases of drug-resistant tuberculosis were excluded, in which one case showed resistance by abscess puncture and culture, one by puncture biopsy and resistance gene detection, 2 by postoperative pathological tissue culture. Two cases strongly required surgery because of worrying about the effectiveness of conservative treatment and then were excluded. Fifty eight patients of 89 patients enrolled in the study at last were successfully treated with antituberculosis drugs and the others undertook operation. The effective rate of conservative treatment with antituberculosis drugs was 65.2%. The 89 patients aged 15-80 years, with an average age of 41.2 years. There were 57 males and 32 females. The course of disease ranged from 0.5 months to 72 months, with an average of 7.6 months. The average range of dead bone was 5.8% in transverse section, 4.6% in coronal section, 4.9% in sagittal section, 5.1% of composite range. When transverse sectional dead bone range exceeded 1.9%, surgical treatment was needed probably by the result of the ROC curve. When composite dead bone range exceeded 2.6%, surgical treatment was needed probably.ConclusionsThe range of dead bone of the patients with spinal tuberculosis has the correlation with the therapeutic effect of antituberculosis drugs, whereas sex, age and the course of disease do not. When transverse sectional dead bone range exceeds 1.9%, surgical treatment is needed probably by the result of the ROC curve. When composite dead bone range exceeds 2.6%, surgical treatment is needed probably.

tuberculosis; spinal tuberculosis; dead bone； antituberculosis； surgical indication

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.006

R529.2，R687.3

A

1002-266X(2017)43-0017-04

首都临床特色应用研究项目(Z141107002514055)。

崔旭(1970-)，男，博士，主任医师，主要研究方向为脊柱疾病的诊治。E-mail: cuixuprossor@163.com

2017-09-08)