曼月乐预防他莫昔芬诱导子宫内膜息肉的可行性分析

包义明，彭佳琼

(重庆三峡中心医院妇产科，重庆 404000)

曼月乐预防他莫昔芬诱导子宫内膜息肉的可行性分析

包义明，彭佳琼

(重庆三峡中心医院妇产科，重庆 404000)

目的评价左诀诺孕酮释放系统(LNG-IUS)预防他莫昔芬诱导子宫内膜息肉的可行性。方法选择2008年3月至2012年12月在重庆三峡中心医院就诊需要口服他莫昔芬的乳腺癌术后患者96例，随机分为试验组49例和对照组47例，分别给予子宫内置入LNG-IUS和空白对照，评价内膜组织学和子宫增殖情况。结果所有患者均顺利接受治疗，无肿瘤复发病例；试验组和对照组分别有33和37、21和24、19和23、15和18例患者完成第1、2、3、4年随访；治疗后试验组良性息肉、内膜萎缩、内膜增生比例低于对照组(χ2值分别为4.30、45.77、4.35，均Plt;0.05)，蜕膜化比例高于对照组(χ2=68.64，Plt;0.05)，而子宫内膜炎比例组间比较差异无统计学意义(χ2=1.05，Pgt;0.05)；重复测量方差分析表明， 不同组间比较结果差异有统计学意义(F=5.59，P=0.03)，不同时点组间比较差异有统计学意义(F=7.00，P=0.01)，时点×组间交互作用差异有统计学意义(F=9.39，Plt;0.00)，表明两组内膜厚度和子宫重量随时间变化趋势不相同。结论LNG-IUS能减少他莫昔芬治疗后子宫内膜息肉的生成，同时没有增加内膜恶变的风险。

他莫昔芬；左诀诺孕酮释放系统；子宫内膜息肉；预防

内分泌辅助治疗是预防乳腺癌术后肿瘤复发与转移的重要措施，其中他莫昔芬能使雌激素受体阳性患者5年死亡率降低31%[1]，而且持续5年服用的患者肿瘤复发率和死亡率也远低于疗程1～2年者。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在体内分解为endoxifen和 4-羟基他莫昔芬两种代谢产物，均可与雌激素受体结合，抑制乳腺组织增生。另一方面，他莫昔芬会导致绝经后女性子宫内膜病变，包括息肉、腺体增生和恶变，其中他莫昔芬导致子宫内膜癌的风险增高的差异有统计学意义[2]。因此目前学界建议服用他莫昔芬的患者每年需要复查宫颈刮片，出现阴道不规则出血时需要立刻处理。近年来有学者提出局部使用孕激素可以抑制子宫内膜增生，杨孝军等[3]认为左炔诺孕酮宫内缓释系统使子宫内膜息肉的发生风险显著降低，Shi等[4]的研究发现左诀诺孕酮释放系统(levonorgestrel-releasing inteauterine system，LNG-IUS)能减少新生息肉的数量，但目前的研究随访时间均较短，而且有数据认为LNG-IUS可以增加乳腺癌的复发风险[2]。为进一步明确LNG-IUS预防他莫昔芬对子宫内膜病变的诱导作用，本研究纳入部分患者进行长期随访，现报告如下。

1资料和方法

1.1一般资料

选择2008年3月至2012年12月在重庆三峡中心医院就诊的患者，入选标准：①绝经后时间gt;2年(雌二醇lt;50pmol/L)，年龄lt;80岁；②乳腺癌根治术后使用他莫昔芬gt;3个月；③乳腺癌确诊后未使用过孕激素治疗；④了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①有乳腺癌复发征象的患者；②对激素、高分子材料过敏或过敏体质者；③盆腔或阴道超声怀疑子宫结构异常或占位性病变；④宫腔长度lt;80mm或合并内膜炎症、感染；⑤合并心肝肾、造血系统原发性疾病或其他恶性肿瘤者。符合入选标准的患者96例，按随机数字表法分为试验组49例和对照组47例，分别接受LNG-IUS宫内置入和空白对照。

1.2治疗方法

两组入组时保持他莫昔芬片的剂量，试验组宫腔内置入左炔诺孕酮宫内节育系统(商品名：曼月乐，芬兰 Bayer Oy生产，注册证号：H20120158)，每天释放左炔诺孕酮20μg，可以在内膜组织中产生高浓度的孕激素，可以有效抑制雌激素替代治疗时子宫内膜的增殖反应，同时全身极少吸收。对照组不予局部特殊处理。

1.3评价指标

所有患者每年接受乳腺钼靶摄片以明确肿瘤复发情况。宫腔镜和组织活检在入组前、入组后12个月和超声检查提示内膜增厚、息肉、阴道出血、LNG-IUS脱落或随访结束时进行。内膜厚度检查采用经阴道超声评价，内膜厚度定义为高回声区最宽处长度(mm)，评价时点为入组前、入组后第6个月、第12个月，之后每12个月评价一次，均由两名高年资影像科医师在盲态下检查，以平均值作为结果。子宫的大小同样用超声评价，长度(L)为子宫外口到中线基底部，宽度(W)和前后径(AP)为垂直于矢状面最长径线的长度。子宫重量采用计算公式为重量(g)=50+(4/3×π×L/2×W/2×AP/2)[5]。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据录入及分析。术后各时点血糖、体重以均数±标准差表示，使用重复测量方差分析对每个时间点进行检验；计量资料组间比较采用配对t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，均以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般情况

所有患者均顺利接受治疗，无肿瘤复发病例。随访期间试验组有3例患者LNG-IUS脱落，其中2例拒绝重置。试验组和对照组分别有33和37、21和24、19和23、15和18例患者完成第1、2、3、4年随访，两组随访时间为27个月(16～47)和24个月(12～45)，组间比较差异无统计学意义(Z=1.14，P=0.45)。两组年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、绝经时间、乳腺癌分期、他莫昔芬疗程等资料组间比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，见表1。

2.2两组子宫内膜组织学比较

治疗前两组均无良性息肉、子宫内膜炎和蜕膜化，子宫内膜萎缩、内膜增生比例组间比较差异均无统计学意义(χ2值分别为0.13、1.05，均Pgt;0.05)；治疗后试验组良性息肉、内膜萎缩、内膜增生比例低于对照组(χ2值分别为4.30、45.77、4.35，均Plt;0.05)，蜕膜化比例高于对照组(χ2=68.64，Plt;0.05)，而子宫内膜炎比例组间比较差异无统计学意义(χ2=1.05，Pgt;0.05)，见表2。

表1 两组人口学及病情资料组间比较

表2 两组治疗前后子宫内膜组织学检查[n(%)]

2.3两组子宫增殖情况比较

对不同时点子宫内膜厚度和子宫重量进行重复测量方差分析，结果：不同组间比较结果差异有统计学意义(F=5.59，P=0.03)，不同时点组间比较差异有统计学意义(F=7.00，P=0.01)，时点×组间交互作用差异有统计学意义(F=9.39，Plt;0.00)，表明两组子宫内膜厚度和子宫重量随时间变化趋势不相同，见表3。

表3 两组不同时点子宫增殖情况比较

3讨论

3.1他莫昔芬治疗乳腺癌的临床现况

他莫昔芬是乳腺癌雌激素受体阳性患者主要的辅助治疗手段，属于第1代选择性雌激素受体调节剂，临床应用已超过30年。最新型芳香化酶抑制剂阿纳托唑能提高术后生存率和减少子宫内膜刺激而逐渐应用于临床[6]，但由于他莫昔芬总体不良反应和经济负担偏低，对于随访依从性较低的发展中国家仍然是首选，尤其对于CYP2D6代谢酶高活性和HOXB13/IL17BR低活性的患者[7]。他莫昔芬是在乳腺和内膜组织中分别表现为抗雌激素与类雌激素效应，因此还是绝经前女性雌激素受体阳性的主要诊断方法。但需注意的是，长期服用会诱发子宫内膜增生、增厚、息肉甚至子宫内膜癌等内膜病变[8]，临床上常需反复进行超声或宫颈刮片，以排除子宫内膜病变，给患者带来巨大的负担。

3.2 LNG-IUS预防子宫内膜息肉的疗效

本研究选择乳腺癌术后缓解期需要口服他莫昔芬辅助治疗的患者，入组前子宫内膜的形态组间无差异，与既往报道中他莫昔芬患者一致。结果表明对照组出现8个新生息肉，而试验组只有2个(病例均为LNG-IUS脱落患者)，结果与既往研究一致[1]。有研究发现LNG-IUS能使绝经前后女性的息肉形成风险下降8倍[3]，LNG-IUS置入后36个月内息肉发生率明显下降。笔者还发现，有2例LNG-IUS脱落后很长时间有新生息肉，表明LNG-IUS有一定的后遗效应。息肉是对照组患者主要的子宫内膜病变，而腺体增生极少，无发展为恶性肿瘤病例，既往研究发现长期使用LNG-IUS子宫内膜异常病变的发生率为3.6%～43.0%，可能与随访方案和超声诊断折点的差异有关[2]。另一方面，子宫内膜异常病变的发生率较高的研究并未报告详细的基线检查结果。 LNG-IUS抑制息肉生成的意义是重大的，可能与拮抗他莫昔芬的孕激素作用有关，但拮抗作用只限于局部，因为其缺乏增加子宫重量的作用[3]。有研究给予患者口服炔诺酮2.5mg/d，每个月口服21天，共3个月经周期，未发现他莫昔芬患者的子宫内膜蜕膜化现象，但作者认为炔诺酮的剂量、疗程、服药周期等也是影响因素，因此LNG-IUS是否只能通过局部起效目前尚不明确。

3.3超声检查对子宫内膜病理改变的意义

超声测量子宫内膜厚度与内膜组织病理改变无明显相关，既往研究认为以3mm为折点诊断恶性肿瘤的敏感度为100%，而特异度只有25.8%[4]；有学者对510例服用他莫昔芬的乳腺癌患者进行阴道超声检查，子宫内膜厚度≥5mm时子宫内膜息肉诊断率只有17%，使用该诊断折点会漏诊14%的息肉患者，但也减少了21%进一步检查(宫腔镜、宫腔造影)的需要，而且LNG-IUS也减少监测频率的需求[5]。本研究发现子宫内膜厚度与息肉形成相关，表明息肉是内膜“反应”的结果，并非偶然事件，其确切的病理机制需要进一步研究。既往的流行病学调查也发现，治疗前内膜不典型病变的发生率基本一致(约为1.2%)，表明治疗前的检查有一定的必要性。LNG-IUS使用期间子宫内膜均出现统一的假性蜕膜性变(pseudodecidual response)，基础研究认为是强效孕激素能拮抗雌激素分化作用，阻止雌激素的增值效应的结果[7]。本研究也观察到LUG-IUS使用者出现子宫内膜蜕膜化现象，国外研究发现LNG-IUS患者出现内膜萎缩和失活，可能与LNG-IUS置入的时间有关[6]。本研究中LNG-IUS可引起前期子宫内膜增殖、对他莫昔芬有增生效应和前期内膜萎缩的患者均出现蜕膜化，表明LNG-IUS能使绝经后女性子宫内膜病理学向良性转变。

综上所述，LNG-IUS能减少他莫昔芬治疗后子宫内膜息肉的生成，同时内膜恶变的风险无增加。

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[专业责任编辑：安瑞芳]

FeasibilityofLNG-IUSinpreventingtamoxifeninducedendometrialpolyps

BAO Yi-ming, PENG Jia-qiong

(DepartmentofObstetricsandGynecology,ChongqingThreeGorgesCentralHospital,Chongqing404000,China)

ObjectiveTo evaluate the feasibility of preventing tamoxifen induced endometrial polyps by levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS).MethodsFrom March 2008 to December 2012, 96 patients with breast cancer who needed oral administration of tamoxifen were randomly divided into test group (n=49) and control group (n=47). Patients in the two groups were treated with LNG-IUS and blank control to evaluate endometrial histology and uterine proliferation.ResultsAll patients were treated successfully without any recurrence of tumor. There were 33 and 37, 21 and 24, 19 and 23, 15 and 18 cases in test group and control group accomplishing follow-up in the first, second, third and fourth year, respectively. After treatment, the percentages of benign polyps, endometrial atrophy and hyperplasia in test group were lower than in control group (χ2value was 4.30, 45.77 and 4.35, respectively, allPlt;0.05). The proportion of decidulization was higher in test group than control group (χ2=68.64,Plt;0.05). There was no significant difference in endometrial inflammation between two groups (χ2=1.05,Pgt;0.05). Repetitive measurement and analysis of variance indicated that there was significant difference between two groups (F=5.59,P=0.03). The difference between two groups at different times was statistically significant (F=7.00,P=0.01). The interaction between two groups was statistically significant (F=9.39,Plt;0.00), indicating that endometrial thickness and uterine weight of two groups showed different trend.ConclusionLNG-IUS can reduce the formation of endometrial polyps after tamoxifen, and there is no increase in the risk of endometrial malignant.

tamoxifen; levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS); endometrial polyps; prevention

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.030

R711.74

A

1673-5293(2017)11-1407-03

2017-04-25

包义明(1980—)，女，主治医师，主要从事妇科生殖系统整形美容工作。

彭佳琼，副主任医师。