小剂量氟康唑预防早产儿侵袭性真菌感染的效果观察

杨庆南

(上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科,上海 200092)

小剂量氟康唑预防早产儿侵袭性真菌感染的效果观察

杨庆南

(上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科,上海 200092)

目的探讨小剂量氟康唑预防早产儿真菌性败血症的临床疗效和安全性。方法将2015年1月至2017年1月在上海交通大学医学院附属新华医院产科出生胎龄在28～34周的早产儿160例收入新生儿重症监护室(NICU)，随机分为实验组(80例)和对照组(80例)，均给予两组早产儿常规治疗和护理；在此基础上对实验组患儿进行小剂量(3.0mg/kg)氟康唑静滴，静滴4周后比较两组预防真菌感染的效果以及肝功能异常的发生率。结果两组早产儿在性别、胎龄、体重、5分钟Apgar评分、运用广谱抗生素、激素、经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)、肠外营养、机械通气等方面均无显著性差异(均Pgt;0.05)。实验组的真菌性败血症确诊率显著低于对照组(χ2=12.68，Plt;0.05)；两组的病死率及支气管肺发育不良(BPD)、视网膜屏(ROP)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)等患病率比较均无显著性差异(均Pgt;0.05)；实验组的住院时间、住院费用、出院时患儿体重均稍高于对照组，但两组间比较均无显著性差异(均Pgt;0.05)。两组患儿治疗后的直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平分别低于治疗前(t值分别为3.25、4.36、5.22，均Plt;0.05)，处于正常水平，两组治疗后的直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平比较均无显著性差异(均Pgt;0.05)。实验组的鹅口疮、红臀及真菌性眼炎的患病率和真菌性败血症确诊例数显著低于对照组，差异均具有统计学意义(χ2值分别为4.53、6.11，均Plt;0.05)。结论小剂量氟康唑运用于早产儿，可显著降低其真菌败血症的感染率，且安全性较高。

小剂量氟康唑；早产儿；真菌性败血症；预防效果

早产儿由于在子宫内生长发育时间不足，全身较多脏器均发育不全，对外界刺激及真菌的抵抗能力较低，且常进行静脉置管、肠外营养、广谱抗生素等，故非常容易罹患真菌性感染，若控制不及时，可严重影响新生儿生命健康[1]。早产儿的真菌性感染主要是以念珠菌感染为主，最常用且副作用较少的药物为氟康唑[2]。以往的文献多研究氟康唑对新生儿的预防感染作用，而对新生儿的研究较少，故本研究拟着重探讨小剂量氟康唑在预防早产儿真菌性败血症中的临床疗效及对早产儿健康的影响，为早产儿真菌性败血症的预防提供理论基础。

1资料与方法

1.1一般资料

随机挑选2015年1月至2017年1月在上海交通大学医学院附属新华医院产科出生的早产儿160例，胎龄在28～34周之间，平均胎龄为(31.2±5.6)周，将160例新生儿随机分为实验组和对照组，各80例。

1.2纳入及排除标准

①所有新生儿的胎龄小于34周或体重均低于1 500g；②具有高危感染因素，如静脉置管、气管插管、采血、吸痰、肠外营养者；③运用广谱抗生素1周以上；④外周静脉或中心静脉置针时间超过1周者；⑤新生儿家属知情且同意本研究的目的及内容，并签署知情同意书；⑥排除伴有凝血功能障碍、肝肾功能不全等严重疾病者。

1.3实验方法

所有的患儿都入暖箱保温，并给予营养支持，同时积极治疗原发疾病，并均给予专科护理和对症治疗。实验组新生儿在此基础上于出生后5天予氟康唑(规格：玻璃安瓿，6支/盒，国药准字H20020370)3mg·kg-1·d-1，每周2天，静脉滴注，直至患儿出生后4周。密切观察所有新生儿的生命指证及炎症反应的症状。两组新生儿在住院过程中每2周查血常规检查及血培养，观察是否有真菌性感染。每2周查血肝、肾功能。在住院过程中如果出现感染症状，如发热或低体温、反应差、呼吸暂停或不规则、心率增快或减低、呕吐、腹胀等，血常规检查白细胞增高或减少，血小板减少，C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)增高，立即查血培养。

1.4观察指标

确诊侵袭性真菌感染：患儿身体深部组织、封闭体腔或器官中真菌微生物学检测阳性；血液真菌培养阳性；深静脉留置的导管体外培养，且排除其他部位感染后，导管尖(长度5cm)菌落半定量培养计数大于15CFU。临床诊断侵袭性真菌感染：具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征，并具备1项阳性的卫生学检测结果。拟诊侵袭性真菌感染：具备1项阳性的微生物检测结果，或具备有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征，并且患儿使用广谱抗生素无效，而使用抗真菌类药物有效者。

血液检测指标：治疗2周后对所有患儿进行抽血、离心，提取上清液，通过肝功能检测仪进行肝功能的检测。新生儿的直接胆红素在34μmol/L以下属正常，谷丙转氨酶(ALT)的正常范围：0～40IU/L，谷草转氨酶(AST)的正常范围：0～40IU/L。记录所有患儿的肝功能各项指标数值。

1.5统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件对本次研究所取得的数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采取t检验，以Plt;0.05为有显著性差异。

2结果

2.1两组早产儿的一般情况的比较

实验组和对照组早产儿在性别、胎龄、体重、5分钟Apgar评分、运用广谱抗生素、激素、经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter，PICC)置管、肠外营养、机械通气方面比较均无显著性差异(均Pgt;0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组早产儿一般情况的比较结果

2.2两组早产儿预防真菌感染疗效的比较

实验组的真菌性败血症确诊率显著低于对照组，两组相比有显著性差异(Plt;0.05)；两组的病死率及支气管肺发育不良(BPD)、视网膜屏(ROP)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)等患病率比较均无显著性差异(均Pgt;0.05)；实验组的住院时间、住院费用、出院时患儿体重均稍高于对照组，但两组间比较均无显著性差异(均Pgt;0.05),见表2。

表2 两组早产儿真菌感染情况的比较结果

注：*精确概率法。

2.3两组早产儿治疗前后肝功能指标的比较

治疗前、治疗后两组间的直接胆红素、ALT和AST水平比较均无显著性差异(均Pgt;0.05)；两组组内治疗后的直接胆红素、ALT和AST水平较治疗前均有降低，经比较均有显著性差异(均Plt;0.05)，见表3。

表3 两组早产儿治疗前后肝功能指标的比较结果

2.4不良反应

实验组仅出现了1例红臀(1.25%)，对照组出现了红臀、鹅口疮、真菌性眼炎各2例，合计占7.50%(6/80)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.53，Plt;0.05)；实验组仅出现了2例真菌性败血症，占2.50%(2/80)，对照组出现了5例真菌性败血症，占6.25%(5/80)，两组比较差异具有统计学意义(χ2=6.11，Plt;0.05)。

3讨论

3.1早产儿真菌性败血症发生原因

由于在子宫内的发育时间不足，早产儿的体重多小于2.5kg，身体多器官及系统发育不全，身体抵抗力较弱[3]。同时，部分早产儿患有多种疾病，需进行机械通气或留置管道、使用广谱抗生素等，加大了早产儿真菌感染率，若控制不及时，易造成体内深部组织及器官的感染或真菌性败血症，严重影响早产儿的生命健康及日后发育[4]。真菌性败血症在新生儿重症监护室(NICU)中的感染率已经上升为第三位，尤其是在极低出生体重的早产儿中，其发病率达到9.0%左右[5-6]。早产儿真菌感染的临床表现在初期常不明显，也不具有显著的典型特点，故常发现及明确诊断时已处于严重感染阶段[7]。

3.2小剂量氟康唑预防早产儿真菌性败血症的作用效果

氟康唑是新型的三唑类药物，具有较强的抗真菌作用，其抗菌机制主要是通过抑制真菌麦角固醇的产生，从而控制细胞膜上的通透性，使得真菌活性下降，增殖能力减弱[7]。本研究中，实验组的早产儿使用小剂量氟康唑4周后，真菌感染的临床症状显著减少。结合以往文献分析，氟康唑是广谱抗真菌药物，对较为常见的白色念珠菌、近平滑念珠菌等具有显著的抑制作用，故在临床上可减少多种真菌感染[8-9]。氟康唑的抗菌能力也与其药理流动学有关，它可随体液的流动渗入到全身组织和器官，甚至可通过血-脑脊液屏障，有效抑制脑脊液中的真菌活性。氟康唑属于新型抗真菌药物，安全性较高，主要是以原形经肾脏排出在临床上偶尔有患者会出现恶心、腹胀、呕吐等不良反应，严重者可出现肝功能的损伤，故在临床运用时，应严格监控患儿肝功能的变化。有文献显示，在转氨酶大于150IU/L，直接胆红素大于5mg/dL时应停用氟康唑[10]。同时在体重小于1.5kg的早产儿中，多处文献显示建议使用小剂量的氟康唑(lt;5.0mg/kg)，以在保证预防效果的同时减少不良反应[11]。结合本次研究结果显示，实验组的鹅口疮、红臀及真菌性眼炎的患病率和真菌性败血症确诊例数均显著低于对照组，且治疗后肝功能指标虽有所降低，但仍处于正常范围内，证实了小剂量氟康唑具有突出的预防治疗效果，同时具有较高的安全性。

综上所述，小剂量氟康唑运用于早产儿具有一定的预防真菌性感染作用，且安全较高，一般不会对早产儿造成显著影响，可考虑在临床推广使用，但关于其耐药性仍需进一步研究。同时由于样本量有限，未收集到患儿使用氟康唑后肾功能的变化，需在下一步研究中着重研究。

[1]赵智,雷宏涛,刘合芳,等.新生儿败血症病原菌分布特点及耐药分析[J].中国妇幼健康研究,2016,27(3):386-388.

[2]Austin N, McGuire W.Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,(4):CD003850.

[3]袁珺,黄郁波,黄涛,等.静脉小剂量氟康唑预防早产儿PICC导管真菌感染临床疗效及安全性分析[J].当代医学,2015,21(35):125-126.

[4]王娟,林梅芳.氟康唑预防极低出生体重儿侵袭性真菌感染临床观察[J].中国新生儿科杂志,2016,31(2):136-138.

[5]Manzoni P, Mostert M, Castagnola E.Update on the management of Candida infections in preterm neonates[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2015,100(5):F454-F459.

[6]王之羽,刘卿青,徐进.新生儿预防性使用氟康唑用药方法分析[J].实用药物与临床,2015,18(6):712-716.

[7]王丽,钱继红,何振娟,等.新生儿侵袭性真菌感染27例临床特征[J]．实用儿科临床杂志,2012,27(22):1720-1722,1776.

[8]Porcelli P J, Weaver R G Jr.The influence of early postnatal nutrition on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants[J].Early Hum Dev,2010,86(6):391-396．

[9]Healy C M, Campbell J R, Zaccaria E,etal.Fluconazole prophylaxis in extremely low birth weight neonates reduces invasive candidiasis mortality rates without emergence of fluconazole-resistant Candida species[J].Pediatrics,2008,121(4):703-710.

[10]孟宪惠,王玉玲,高雪梅,等.导致早产儿侵袭性真菌感染的相关性分析及预防[J].医学临床研究,2016,33(3):605-607.

[11]吴琦梁.小剂量氟康唑在预防早产儿真菌性感染中应用的临床观察[J].临床合理用药杂志,2014,7(6):17-19.

[专业责任编辑：艾 婷]

Effectofsmalldoseoffluconazoleonpreventinginvasivefungalinfectioninprematureinfants

YANG Qing-nan

(NeonatalDepartment,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of small dose of fluconazole on preventing fungal septicemia in premature infants.MethodsA total of 160 premature infants with gestational age of 28-34 weeks delivered in obstetrics department of Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine and admitted in neonatal intensive care unit (NICU) from January 2015 to January 2017 were selected and divided randomly into experimental group (80 cases) and control group (80 cases). Infants in two groups were given routine treatment and nursing, and infants in the experimental group were treated with intravenous infusion of small dose of fluconazole (3.0mg/kg) additionally. Effect on fungal infection prevention and incidence of liver function abnormality were compared between two groups after 4 weeks of fluconazole intravenous infusion.ResultsThere was no significant difference in gender, gestational age, weight, 5min Apgar score, use of broad-spectrum antibiotics and hormone, peripherally inserted central catheter (PICC), parenteral nutrition and mechanical ventilation between two groups (allPgt;0.05). Diagnosis rate of fungal septicemia in the experimental group was significantly lower than that in the control group (χ2=12.68,Plt;0.05). Difference in fatality rate, incidences of bronchopulmonary dysplasia (BPD), retina screen (ROP), neonatal necrotizing enterocolitis (NEC) between two groups was not significant (allPgt;0.05). Hospital stay, hospital expenses, and weight of infants at discharge in the experimental group were slightly lower than those in the control group, but the differences had no statistical significance (allPgt;0.05). Levels of direct bilirubin, alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in two groups after treatment were lower than thsoe before treatment (tvalue was 3.25, 4.36 and 5.22, respectively, allPlt;0.05), and they were in normal range. Levels of direct bilirubin, alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in two groups after treatment were not significantly different (allPgt;0.05). Incidences of thrush, red buttock and fungal ophthalmia and diagnosed cases of fungal septicemia in the experimental group were significantly lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (χ2value was 4.53 and 6.11, respectively, bothPlt;0.05).ConclusionApplication of small dose of fluconazole in premature infants can significantly reduce incidence of fungal septicemia.infection with high safety.

small dose of fluconazole; premature infants; fungal septicemia; protective effect

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.022

R722.6

A

1673-5293(2017)11-1384-03

2017-03-07

杨庆南(1966—)，男，副主任医师，主要从事新生儿急救工作。