来曲唑对多囊卵巢综合征患者子宫内膜厚度分型及性激素水平影响

杨 波， 陈慧春， 王德佳， 司 凡， 陆宏艳， 梅艳芳， 崔玉婕

(河北省承德市中心医院， 河北 承德 067000)

来曲唑对多囊卵巢综合征患者子宫内膜厚度分型及性激素水平影响

杨 波， 陈慧春， 王德佳， 司 凡， 陆宏艳， 梅艳芳， 崔玉婕

(河北省承德市中心医院， 河北 承德067000)

目的探讨LE在PCOS患者促排卵治疗的最佳剂量及安全性。方法选取PCOS并应用LE促排卵治疗的患者80例，分为2.5mg及5mg两个实验组。同时选取排卵正常妇女40例为对照组。观察不同剂量LE对PCOS患者其在卵泡发育不同阶段对雌激素水平、子宫内膜厚度及分型、卵泡发育个数、排卵率及妊娠率的影响；通过与正常人群比较，明确两者之间有无差异并分析原因。结果在优势卵泡10～12mm时，5.0mg组雌激素低于2.5mg组(P<0.05)；LE5.0mg组子宫内膜厚度与2.5mg组比较无统计学差异。在优势卵泡14～16mm时，5.0mg组雌激素及子宫内膜厚度均低于2.5mg组(P<0.05)。在优势卵泡18～20mm时，5.0mg组雌激素及子宫内膜厚度较2.5mg组比较无统计学差异。在整个治疗过程中2.5mg及5mg组雌激素及子宫内膜厚度均低于对照组(P<0.01)。HCG日内膜分型三组之间比较无统计学差异。卵泡发育个数：LE5mg组高于对照组及2.5mg组(P<0.05)。卵泡发育时间：对照组较2.5mg组及5mg组长(P<0.01)；2.5mg组较5mg组长(P<0.05)。排卵率：对照组较LE2.5mg组高(P<0.05)。对照组较LE5mg组高，LE5mg组较LE2.5mg组高，但均无统计学差异。妊娠率：对照组、LE2.5mg及5mg组之间比较均无统计学差异。结论LE促排卵治疗效果确切，LE对雌激素及子宫内膜有抑制作用，但达到胚胎着床的要求，妊娠率较对照组无统计学差异，LE5mg组排卵率较LE2.5mg组更高，应为临床首选剂量，但需注意多胎妊娠发生。

来曲唑； 多囊卵巢综合征； 促排卵治疗； 排卵率； 妊娠率

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)作为常见的妇科内分泌疾病，PCOS患者中有55～75%存在排卵障碍，占无排卵性不孕妇女的50～70%[1～3]。针对PCOS导致的排卵障碍，促排卵治疗是当前最重要的辅助生殖技术。目前临床上常用的促排卵药物有克罗米芬(Clomiphene Citrate，CC)、促性腺激素(gonadotropins，Gn)药物及来曲唑(letrozole，LE)。CC是目前促排卵治疗的一线药物，疗效确切，但有报道CC治疗6个周期累计妊娠率仅为30～40%[4]，而且PCOS妇女中CC抵抗占20～25%，导致促排卵治疗失败[5]。Gn类药物多胎妊娠率高达30～40%，并且出现卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的风险大大增加，严重者可导致患者死亡[6]。LE作为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，目前研究妊娠率较应用CC有所提高，且对CC抵抗患者的排卵率仍能达到54.6～84.4%[7]。但是对LE促排卵治疗用法、用量及疗程尚无统一共识。本课题拟应用不同剂量LE促排卵治疗，选取正常人群作为对照组，研究不同剂量LE对雌激素、子宫内膜容受性、排卵率及妊娠率的影响，为优化LE促排卵治疗方案提供客观证据。

1 资料与方法

1.1研究对象：选取2016年1月至2016年10月于承德市中心医院生殖医学中心就诊的多囊卵巢综合征(PCOS)并应用LE促排卵治疗的患者80例为实验组，随机分为2.5mg组及5mg组，同时选取排卵正常妇女40例为对照组，所有研究对象均告知本人及家属研究目的、意义及方法，签署知情同意书。

1.2纳入研究标准：①PCOS患者需符合2003年欧洲人类生殖和胚胎学会和美国生殖医学会鹿特丹会议提出的诊断标准[8]；②已婚，婚后有正常性生活，未采取任何避孕措施，不孕1年以上;③采用彩色超声证实子宫结构形态正常，并且经输卵管造影证实双侧输卵管通畅；④治疗前经实验室检查证实性激素水平正常；⑤男方精液分析正常。

1.3排除标准：①存在泌尿生殖系统急性感染性疾病或性传播疾病的患者；②存在遗传性疾病、严重躯体疾病、精神心理疾病等不适合妊娠的患者；③子宫内膜异位症患者；④子宫肌瘤患者；⑤近3个月使用有致畸作用药物、中毒或接触过量放射线患者；⑥不同意签署知情同意书患者。

1.4研究方法：实验组于月经的第3天收集空腹血样，经阴道B超观察子宫内膜厚度，测定E2水平。其中LE2.5mg亚组给予来曲唑2.5mg/d，LE5mg亚组给予来曲唑5mg/d，均连用5d。分别于优势卵泡10～12mm，14～16mm，18～20mm时收集空腹血样，测量子宫内膜厚度、分型，并观察卵泡发育个数。待B超监测到1个成熟卵泡(卵泡直径≥20mm)时，肌注绒促性素10000单位诱发排卵，当日及次日同房。排卵后14d测定血清人绒毛膜促性腺激素阳性，1周后行阴道超声检查，阴道超声提示宫内孕囊或宫外孕囊，诊断临床妊娠。如血清人绒毛膜促性腺激素水平逐渐转阴，诊断生化妊娠。若停药后一直无卵泡发育，则观察至停药第10天。对照组不进行干预，监测卵泡发育、内膜及留取血样时间同实验组。

2 结 果

2.1一般状况:选取80名PCOS患者为实验组，随机分为2.5mg组40名、5mg组40名，选取40名排卵功能正常妇女为对照组。对三组患者年龄、BMI、用药前(月经第3天)雌激素水平及子宫内膜厚度进行方差分析，结果显示三组在年龄、月经第3天雌激素水平及子宫内膜厚度无统计学差异，在BMI方面对照组低于2.5mg组及5mg组，存在统计学差异(P<0.05)，考虑与多囊卵巢综合征导致的高雄激素、未结合睾酮比例增加及长期高雌激素水平相关。见表1。

2.2雌激素水平、子宫内膜厚度及分型比较:本课题组选择优势卵泡发育到10～12mm、14～16mm及18～20mm为节点，分别测量各组雌激素及子宫内膜厚度及分型，对数据进行方差分析。结果显示：在上述3个时间节点，2.5mg及5mg组雌激素及子宫内膜厚度均低于对照组，有显著统计学差异，P<0.01。在进一步分析中显示：优势卵泡10～12mm时，5.0mg组雌激素水平低于2.5mg组，有显著统计学差异，P<0.01；5.0mg组子宫内膜厚度低于2.5mg组，但无统计学差异。优势卵泡14～16mm：5.0mg组雌激素水平及子宫内膜厚度均低于2.5mg组，有统计学差异，P<0.05。优势卵泡18～20mm：5.0mg组雌激素水平及子宫内膜厚度均低于2.5mg组，但无统计学差异。HCG日内膜分型：三组均未见C型子宫内膜，对照组A型82.5%(33/40)、B型17.5%(7/40)，2.5mg组A型80%(32/40)、B型20%(8/40)，5.0mg组A型75%(30/40)、B型25%(10/40)，三组之间比较无统计学差异。见表2。

2.3卵泡发育个数、卵泡成熟时间、排卵率及妊娠率比较：卵泡发育个数：对照组、2.5mg组均为单卵泡发育，5.0mg组单卵泡发育90%(36/40)，2个卵泡发育7.5%(3/40)，≥3个卵泡发育2.5%(1/40)，与对照组及2.5mg组比较有统计学差异，P<0.05。卵泡发育时间：对照组卵泡发育时间为12.28±0.85d，2.5mg组为11.93±0.53d，5.0mg组为11.03±0.58d，对照组与2.5mg组及5mg组比较均存在显著统计学差异，P<0.01；2.5mg组与5mg组比较存在统计学差异，P<0.05。排卵率：对照组排卵率较LE2.5mg组高，有统计学差异，P<0.05。对照组排卵率较LE5mg组高，LE5mg组较LE2.5mg组排卵率高，但均无统计学差异。妊娠率：妊娠率对照组较LE2.5mg及LE5mg组高，但无统计学差异。LE5mg组较LE2.5mg组妊娠率高，但无统计学差异。见表3～5。

表1 一般情况

注：对照组与LE2.5mg组比较，*P<0.05；对照组与LE5.0mg组比较，#P<0.05；LE2.5mg组与LE5.0mg组比较，ΔP<0.05

表2 雌激素、子宫内膜厚度、卵泡发育天数比较

注释：对照组与LE2.5mg组比较，*P<0.05；对照组与LE5.0mg组比较，#P<0.05；LE2.5mg组与LE5.0mg组比较，ΔP<0.05

表3 子宫内膜分型比较

注：对照组与LE2.5mg组比较，*P<0.05；对照组与LE5.0mg组比较，#P<0.05；LE2.5mg组与LE5.0mg组比较，ΔP<0.05

表4 卵泡发育数量比较

注：对照组与LE2.5mg组比较，*P<0.05；对照组与LE5.0mg组比较，#P<0.05；LE2.5mg组与LE5.0mg组比较，ΔP<0.05

表5 排卵率及妊娠率比较

注：对照组与LE2.5mg组比较，*P<0.05；对照组与LE5.0mg组比较，#P<0.05；LE2.5mg组与LE5.0mg组比较，ΔP<0.05

3 讨 论

PCOS是以排卵障碍为主要表现的妇科内分泌疾病，流行病学调查显示6.36%的PCOS患者存在不孕问题，但仅有5.9%接受治疗[9]，所以早期诊断PCOS并采取有效治疗显得尤为重要。PCOS患者涉及女性患者下丘脑-垂体-性腺轴，存在高雄激素血症、高泌乳素血症、高胰岛素血症及胰岛素抵抗等多种激素分泌异常，在其作用下PCOS患者卵巢内通常存在10个以上大小不等处于不同发育阶段的小卵泡，但无成熟卵泡，不能正常排卵[3]，所以PCOS患者促排卵治疗的首要目标为限制多卵泡同时发育，促进优势卵泡形成。LE是第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，由Mitwally等在2000年首次作为促排卵药物用于PCOS患者[10]，目前已逐步成为PCOS患者促排卵治疗的一线用药。但LE的用量及疗程尚无统一共识，另外尽管LE的排卵率及妊娠率较其他促排卵药物高，但在临床实践过程中仍未达到预想效果。所以本课题组通过与正常妊娠妇女对比，观察LE在治疗过程中发生的雌激素及子宫内膜厚度变化，分析这种变化是否对排卵及妊娠结局产生不良影响。通过对比LE2.5mg/d及5.0mg/d两组常用剂量的疗效，观察两组在雌激素水平、子宫内膜厚度、排卵率及妊娠结局上的差异，探讨LE的最佳用量。

通过研究我们发现在整个卵泡期中，LE应用2.5mg或者5mg都会导致体内雌激素水平明显下降，5mg较2.5mg更为明显，在停用LE时(优势卵泡14～16mm)这种差距达到最大，说明LE明显降低体内雌激素水平，并且LE对雌激素的抑制作用与药物剂量呈正相关。在这一过程中两组患者均可见优势卵泡发育，我们已知雌激素对下丘脑-垂体存在负反馈，LE使体内雌激素水平下降，下丘脑-垂体分泌FSH增多，促使卵泡发育[5]。本研究中设定的3个观察时间点，应用LE的两个实验组的子宫内膜厚度均较对照组薄，LE5mg组这种变化更明显，在停药时两个实验组之间的差异达到最大，提示这种变化与LE抑制雌激素作用相关，虽然理论上LE不直接作用于雌激素受体，不会对子宫内膜增生造成影响，但是实际上雌激素水平在子宫内膜周期性变化中起着至关重要的作用，正常情况下卵泡期体内雌激素水平为持续升高的，促使子宫内膜不断增生，LE的应用极大的抑制内源性雌激素产生，从而在早期抑制子宫内膜增生，停用LE后两个实验组的雌激素水平及子宫内膜厚度迅速回升，耿蔷[11]等研究也表明在LE促排卵治疗过程中停药后子宫内膜呈线性生长，虽然仍未达到对照组水平，但是排卵前子宫内膜平均厚度能达到8mm，国内研究报道妊娠所需子宫内膜厚度需大于7mm[12]。同时课题组在研究中发现LE2.5mg组及5.0mg组在HCG日均能达到A、B型子宫内膜，与对照组无差异，与用药剂量也无明显相关性。所以我们认为应用LE仍会导致子宫内膜增生受到抑制，表现为子宫内膜厚度变薄，对子宫内膜分型无影响，这种作用在停药后迅速消失，对胚胎着床不构成影响。

本研究结果显示2.5mg组及5mg组的卵泡发育时间较对照组短，5mg组更为明显，另外对照组及2.5mg组均为单卵泡发育，而5mg组多卵泡发育明显增多，在两个LE实验组排卵率均低于对照组。有研究显示卵泡生长、成熟及排卵是由雌激素、雄激素、促性腺激素(卵泡刺激素、黄体生成素及泌乳素)共同作用下完成的，其中FSH可促使卵泡生长发育，应用LE可抑制内源性雌激素产生，导致卵巢内雄激素聚集，可增加卵泡FSH受体数目，提高FSH敏感性，有利于优势卵泡发育，当优势卵泡突出卵巢表面时就可发生排卵。本研究发现卵泡成熟天数与LE剂量呈反比，LE5mg对雌激素抑制程度高，下丘脑-垂体分泌更多的FSH，卵泡成熟天数变短，同时也会造成多卵泡发育比例升高。理论上LE可提高排卵率，但是本课题结果显示2.5mg组及5mg组排卵率均低于对照组，课题组分析可能因为排卵前优势卵泡会分泌大量雌激素，导致下丘脑-垂体分泌更多的LH，使优势卵泡进一步成熟，同时使卵泡膜逐渐变薄进而诱发排卵，应用LE会导致雌激素水平降低，虽然FSH分泌增多，但LH分泌减少，虽然对卵泡发育有利，但不利于排卵，上述观点仍需进一步研究证实。

本研究中两个LE实验组妊娠率略低于对照组，但无统计学差异，说明尽管使用LE存在抑制雌激素水平、影响子宫内膜发育及排卵率降低等不利影响，但妊娠率已达到正常水平，Mitwally等研究证实LE的排卵率与CC相当[10]，但是LE对外周雌激素受体无抑制，停药后能更快的恢复雌激素促进子宫内膜增生的作用，另外LE对CC抵抗的患者仍有效，可以替代CC作为促排卵治疗的一线药物。在本研究中LE2.5mg及5mg均能有效的改善PCOS患者卵泡发育、排卵状况，妊娠率均能达到对照组水平，其中5mg组显示出更高的排卵率，说明5mg可能是LE更优化的治疗剂量，但是5mg多卵泡发育比例较高，需警惕多胎妊娠发生。

本研究在应用LE进行治疗过程中，有2例患者有轻度恶心，1例患者有轻微疼痛，未出现多胎妊娠及卵巢过度刺激症状，经随访无胎儿畸形，初步说明LE的安全性是值得信赖的。

综上所述，LE作为新型非甾体类芳香化酶抑制剂，目前已广泛应用于PCOS患者的促排卵治疗，经研究其促排卵效果是值得肯定的，并且安全性较高，临床应用价值较高。

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1006-6233(2017)11-1909-04

王德佳

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.044