熊去氧胆酸联合非诺贝特治疗原发性胆汁性肝硬化临床研究

2017-12-06谢达奇

浙江中西医结合杂志 2017年11期

关键词：胆酸贝特胶原

郑红江涛谢达奇

·经验交流·

熊去氧胆酸联合非诺贝特治疗原发性胆汁性肝硬化临床研究

郑红江涛谢达奇

原发性胆汁性肝硬化；熊去氧胆酸；非诺贝特

原发性胆汁性肝硬化主要是指由免疫介导的一种慢性进行性胆汁淤积性肝硬化，其病理表现主要为肝纤维化、肝内细小胆管和汇管区渐进性炎性改变，进一步会导致肝硬化和肝衰竭[1-2]。原发性胆汁性肝硬化具体发病原因尚未完全阐明，通常认为其发生的中心环节主要是遗传易感性和自身免疫倾向[3-5]。目前，临床上缺乏治疗原发性胆汁性肝硬化患者的特效药物。本研究旨在探讨熊去氧胆酸联合非诺贝特治疗胆汁性肝硬化患者临床疗效及对肝功能的影响。报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选自我院于2013年6月—2015年6月期间收治的原发性胆汁性肝硬化患者72例按随机数字表法分为观察组36例，男4例，女32例，年龄 30～65岁，平均（49.82±5.46）岁；病程 1～9年，平均（4.32±1.24）年。对照组 36例，男 3例，女 33例，年龄31～63 岁，平均（48.73±5.78）岁；病程 1～8 年，平均（4.45±1.17）年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）符合原发性胆汁性肝硬化诊断标准[6]：①肝功能有胆汁淤积的表现；②肝活检：AMA阴性者，肝穿刺活组织学检查符合PBS表现；③影像学检查：肝脏超声、MRI或者CT示肝包膜不光滑，肝实质回声增强或者肝内回声分布不均匀，呈结节性改变、网格状及条索状等；（2）影像学检查无肝硬化失代偿表现；（3）经医院伦理委员会审核，且患者签署知情同意书者。排除标准：（1）合并酒精性肝病、病毒性肝病或者重叠自身免疫性肝炎者；（2）合并肺、肾、肝等功能严重异常者；（3）过敏体质者；（4）哺乳期或者妊娠期妇女。

2 治疗方法

两组患者均于入院后采用甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽等保肝降酶治疗。对照组在常规治疗基础上予非诺贝特片（规格：0.1g）1次 0.1g，1天 2次；观察组在对照组基础上予熊去氧胆酸片（规格：50mg）1次250mg，1天3次。两组疗程均为24周。

观察指标：（1）观察两组患者治疗前后肝功能指标水平变化，包括总胆红素（TBIL）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）及丙氨酸氨基转移酶（ALT），采用全自动生化分析仪定量分析；（2）观察两组患者治疗前后肝纤维化水平变化，包括III型前胶原、IV型胶原、透明质酸（HA）及层黏连蛋白（LN），分别于治疗前后采集患者3mL外周静脉血，以3000转/min离心10min，分离血清，采用放射免疫法测定；（3）观察两组不良反应发生情况。

统计学方法：应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，采用Microsoft Excel建立数据库，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t检验；计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 疗效标准[7]显效：患者症状、体征消失，以及患者肝纤维化四项和肝功能恢复正常；有效：患者症状、体征改善，以及患者肝纤维化四项和肝功能减少50%及以上；无效：患者症状、体征无改善，且肝纤维化四项和肝功能下降＜50%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

3.2 两组患者疗效比较观察组36例中显效21例，有效14例，无效1例，总有效率97.22%；对照组36例中显效13例，有效14例，无效9例，总有效率75.00%；观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较两组患者治疗前Ⅲ型前胶原、Ⅳ胶原、HA及LN水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后Ⅲ型前胶原、Ⅳ胶原、HA及LN水平均较治疗前降低（P＜0.05）；观察组患者治疗后Ⅲ型前胶原、Ⅳ胶原、HA及LN水平低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组原发性胆汁性肝硬化患者治疗前后肝纤维化指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05；HA：透明质酸；LN：层黏连蛋白

组别观察组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后例数36 36 36 36Ⅲ型前胶原195.42±18.42 118.92±10.48*△194.36±17.69 149.83±14.35*Ⅳ胶原210.82±24.35 128.93±16.48*△214.35±26.47 153.42±21.43*HA 221.42±34.25 118.92±15.46*△219.89±32.51 168.39±21.46*LN 184.36±28.47 114.52±18.27*△186.79±26.57 143.25±13.21*

3.4 两组患者治疗前后肝功能指标比较两组患者治疗前TBIL、AST及ALT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后 TBIL、AST 及 ALT 水平均较治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗后 TBIL、AST 及 ALT水平低于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组原发性胆汁性肝硬化患者治疗前后肝功能指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05；ALT：丙氨酸；TBIL：总胆红素；AST：门冬氨酸氨基转移酶

组别观察组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后例数36 36 36 36 TBIL（μmoL/L）81.32±4.35 17.48±3.21*△80.74±4.51 29.83±3.79*AST（U/L）95.42±5.46 32.13±3.18*△94.71±5.89 49.82±4.32*ALT（U/L）98.75±6.51 37.62±3.54*△99.79±6.34 51.24±5.09*

3.5 不良反应两组均未见明显不良反应。

4 讨论

原发性胆汁性肝硬临床表现主要为肝肿大、黄疸、瘙痒等，其为一种自身免疫性疾病，同时伴多种疾病相关的门静脉周围细胞炎症反应和特异性抗体反应[8]。原发性胆汁性肝硬化早期大部分无明显临床症状，临床报道显示约1/3患者可长期无任何临床症状，但大部分无症状患者会于5年内发生症状[9-10]。

熊去氧胆酸胶囊成分主要为熊去氧胆酸，其中熊去氧胆酸是人体内源性合成的无肝毒性、以及水溶性的胆汁酸，能够保护肝细胞膜于长期胆汁淤积时，能够免于脂溶性胆酸的破坏，且可促进有毒胆汁酸盐的排出，能够减少胆管上皮细胞的HLAⅠ型抗原表现，进一步能够降低T淋巴细胞对胆管上皮的破坏[11-12]。同时，熊去氧胆酸还可竞争性地取代细胞器与细胞膜上的毒性胆酸分子，避免出现肝管细胞和肝细胞受到更多毒性胆酸的损害，还能够溶解胆固醇性结石，清除氧自由基、抑制细胞凋亡及免疫调节等[13-14]。非诺贝特属一种贝特类降脂药，半衰期长，具有抗纤维化、抗炎、下调胆汁酸的转运以及影响胆汁酸代谢等作用。目前，临床上对熊去氧胆酸联合非诺贝特治疗原发性胆汁性肝硬化报道甚少，且主要局限于疗效观察和肝功能的影响研究。周一鸣等[15]研究显示，胆汁性肝硬化患者应用熊去氧胆酸联合非诺贝特治疗可明显降低总胆红素、直接胆红素、总胆固醇、碱性磷酸酶、γ-骨氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶。本研究表明，观察组治疗总有效率高于对照组，提示熊去氧胆酸联合非诺贝特可提高治疗疗效；两组患者治疗后TBIL、AST及ALT水平降低，且观察组患者治疗后TBIL、AST及ALT水平低于对照组，提示熊去氧胆酸联合非诺贝特可改善肝功能；两组患者治疗后Ⅲ型前胶原、Ⅳ胶原、HA及LN水平降低，观察组患者治疗后Ⅲ型前胶原、Ⅳ胶原、HA及LN水平低于对照组（P＜0.05），提示熊去氧胆酸联合非诺贝特可改善原发性胆汁性肝硬化患者肝纤维化。

综上所述，熊去氧胆酸联合非诺贝特治疗原发性胆汁性肝硬化患者临床疗效显著，可改善肝纤维化和肝功能，具有重要临床研究价值。但本研究观察例数较少、观察疗程较短、观察指标较少，故而笔者认为还需增加观察例数、延长观察疗程及增加观察指标，进行更深入的研究，提供可靠的临床参考价值。

［1］ Hirschfield GM，Mason A，Luketic V，et al.Efficacy of O－beticholic Acid in Patients with Primary Biliary Cirrhosis and Inadequate Response to Ursodeoxycholic Acid［J］.Gastroenterology，2014，148（4）：751-761.

［2］蒲艳，杨晋辉，杨婧.原发性胆汁性肝硬化的治疗进展［J］.世界华人消化杂志，2014，6（34）：5273-5278.

［3］ Lens S，Leoz M，Nazal L，et al.Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid［J］.Liver International，2014，34（2）：197-203.

［4］张学秀，王立峰，金磊，等.原发性胆汁性肝硬化患者发生肝癌危险因素的研究进展［J］.中华肝脏病杂志，2015，23（2）：147-149.

［5］朱玉侠，郭玲，高正军，等.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化疗效观察［J］.陕西医学杂志，2014，24（10）：1398-1400.

［6］ Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，et al.Primary biliary cirrhosis［J］.Hepatology，2009，50（1）：291-308.

［7］邱德凯，马雄.自身免疫性肝病基础与临床［M］.上海：上海科学技术出版社，2006：110-111，191-192.

［8］张华伟，张艳，杨镜，等.原发性胆汁性肝硬化的药物治疗进展［J］.世界临床药物，2014，35（4）：207-210.

［9］周新源，田耀洲.难治性原发性胆汁性肝硬化治疗进展［J］.吉林中医药，2014，34（11）：1185-1188.

［10］卢芳汀，廉哲雄.原发性胆汁性肝硬化发病机制研究的应用前景［J］.临床肝胆病杂志，2015，31（2）：153-156.

［11］佘世锋，吴树铎，吴海滨，等.利胆化瘀汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化临床疗效观察［J］.辽宁中医药大学学报，2014，13（7）：176-178.

［12］魏春山，唐海鸿，贺劲松，等.优化通胆汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化临床观察［J］.上海中医药杂志，2014，19（8）：37-39.

［13］孔祥璐，郭晓霞.中药联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化疗效系统评价［J］.实用肝脏病杂志，2015，18（4）：379-382.

［14］江龙中，陈亮，陈弈.熊去氧胆酸治疗不同临床分期原发性胆汁性肝硬化患者2年临床疗效观察［J］.实用肝脏病杂志，2014，21（4）：422-424.

［15］周一鸣，马丽，孟向红，等.熊去氧胆酸联合非诺贝特治疗胆汁性肝硬化的疗效观察［J］.北京医学，2014，12（3）：171-173.