骨关节炎发病机制及治疗进展

许蓓 林进

骨关节炎发病机制及治疗进展

许蓓 林进

骨关节炎（OA）是临床上常见的一种关节炎，多累及下肢负重关节与双手小关节，容易导致关节畸形，严重影响患者生活质量。OA并非单纯的关节退行性病变，而是与年龄、肥胖、炎症、免疫及遗传等因素相关。近年来关于OA的治疗有新的指南。本文就近年来OA的发病机制、治疗指南等方面的新进展加以总结，对于有争议的氨基葡萄糖，通过对其的疗效、安全性等进行综合分析，建议氨基葡萄糖继续用于治疗OA。

骨关节炎 发病机制 治疗指南 氨基葡萄糖

林进，浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科主任，主任医师，博士，硕士研究生导师。浙江省医学会风湿病学分会主任委员，浙江省医师协会风湿免疫科医师分会候任会长，浙江省医学会内科学分会常委兼秘书，中华医学会风湿病学分会常委，中国医师协会风湿免疫科医师分会常委，浙江省医师协会内科医师分会副会长兼总干事。曾赴德国吕贝克大学风湿免疫研究所作博士后研究。近年来的研究方向为干燥综合征唾液腺炎症机制、类风湿关节炎炎症调控机制、肌骨超声在风湿免疫疾病中的应用。

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的慢性关节炎之一，具有较高的致残率，在所有关节炎致残原因中位居第二，目前我国患者已逾1亿，严重影响人民生活质量和健康。OA的主要特征包括关节软骨的侵蚀、边缘骨质增生、软骨下硬化，以及滑膜和关节腔等一系列生化和形态学改变。目前治疗OA的主要手段为缓解疼痛，尚无有效的OA根治方法，且很多患者由于各种原因未能得到及时有效的治疗，致使病情迁延，最终致残。因此重视发病机制研究，寻找有效安全的治疗方法迫在眉睫。近来研究表明，OA并非单纯的老年性关节退行性病变，而是与年龄、肥胖、炎症、免疫及遗传等诸多因素相关[1]。

1 OA并非单纯的关节老化

OA病因尚未完全明了，尽管与年龄密切相关，但它不是老化的必然结果，而是外界多种因素对易感个体作用的综合结果。炎症因子、炎性损伤、基因变异及生物机械力学等都参与其中，发病中伴随着关节软骨生化、结构和代谢改变，包括软骨、软骨下骨、滑膜、韧带和关节周围肌肉在内[2]所有关节结构均会出现病变。

在所有的危险因素中，年龄是最强相关的因素[3]。OA是老年人中最常见的慢性疾病之一，流行病学资料显示中国40岁以上人群原发性OA总体患病率为46.3%，70岁以上患病率为62.1%，呈现随年龄增长而增高的趋势[4]。随着年龄增加，软骨细胞保护和修复能力下降，关节软骨的形态学和结构改变包括关节面磨损、软化和变薄，基质蛋白多糖的大小与聚集减少以及基质张力特性和稳定性丧失。

肥胖是另一个重要的危险因素。肥胖与膝OA患病率和发病率都呈正相关，减重可明显减少膝OA发生、发展。肥胖会明显加重膝OA临床症状和骨赘形成[5]，BMI、体脂含量和躯干脂肪含量与膝关节软骨损失密切相关，减少体脂可减缓软骨损失[6]，并且儿童期肥胖与40岁以后的成人膝关节疼痛密切相关[7]。肥胖不仅会增加负重关节的力量，还会引起姿势和步态改变，从而加重关节的生物力学改变。降低BMI可减轻膝OA症状，并延缓膝关节影像学进展[5]。

脂肪因子是一类由脂肪组织分泌的内源性活性多肽，在炎症和免疫调节中起重要作用。肥胖患者当BMI＞30kg/m2时，脂肪因子如瘦素、脂联素、抵抗素和内脂素分泌明显增多，并参与OA发病。正常软骨组织一般不表达瘦素，OA患者软骨及滑液中瘦素和瘦素受体表达显著升高，可诱导炎症因子及基质金属蛋白酶（MMPs）高表达，参与OA炎症反应过程及软骨降解[8]。瘦素可单独或与IL-1β协同，通过NF-κB、蛋白激酶C和MAP激酶信号通路，上调MMP-1和MMP-3在OA患者软骨高表达[9]。瘦素可下调小鼠参与软骨合成代谢的成纤维细胞生长因子表达[10]。此外，瘦素与OA成骨细胞功能的异常改变密切相关，OA软骨下骨的成骨细胞瘦素高表达与胞内碱性磷酸酶、骨钙蛋白、I型胶原及转化生长因子-β1（TGF-β1）等的异常高表达直接相关，提示瘦素在成骨细胞功能的异常变化中发挥重要作用[11]。老年患者血清瘦素水平与膝关节软骨容积负相关，瘦素水平越高，2年后膝关节软骨厚度损失越多[12]。而脂联素则和瘦素具有相反作用，可下调软骨细胞IL-1诱导的MMP-13表达，对关节软骨可能具有保护作用。STR/ort小鼠(自发性OA模型小鼠)血清脂联素水平明显低于正常小鼠[13]；胶原诱导性关节炎小鼠模型接受脂联素治疗后关节滑膜组织中TNF-α、IL-1和MMP-3表达均明显下调，关节炎性反应程度亦有所减轻[14]。重组抵抗素可促进小鼠股骨头蛋白多糖降解，诱导细胞因子和前列腺素E2（PGE2）合成，抑制软骨组织合成蛋白多糖[15]；抵抗素还可上调软骨细胞多种趋化因子和细胞因子的基因表达，加速软骨降解[16]。IL-lβ刺激软骨细胞内脂素表达水平明显提高，MMP-3、MMP-13和蛋白聚糖酶表达上调，而蛋白聚糖表达下降，提示内脂素可促关节软骨降解[17]。OA患者髌下脂肪垫和滑液内脂素含量均显著增高[18-19]，且与软骨降解产物Ⅱ型胶原和蛋白聚糖含量呈正相关[19]。此外，内脂素还可通过抑制胰岛素样生长因子-1（IGF-1）功能，抑制软骨细胞蛋白聚糖合成[20]。

尽管OA并不是炎症性疾病，但炎症因子[细胞因子、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）、蛋白酶等]在反复机械损伤中对软骨造成不可逆损害。OA患者软骨细胞产生IL-1β和TNF-α，诱导降解蛋白酶，减少蛋白多糖胶原合成和增加聚合素释放，导致软骨基质损伤和软骨下骨重构，在软骨破坏中起主要作用。软骨细胞在促炎症因子作用下产生NO，抑制胶原和蛋白多糖合成、激活MMPs、促进细胞凋亡，在OA的持续软骨破坏中起着主导作用。PG可促进软骨细胞Ⅱ型胶原合成、活化MMPs和细胞凋亡。IL-1β诱导环氧合酶-2（COX-2）表达和PGE2生成，蛋白多糖降解，抑制COX-2阻止IL-1β诱导的蛋白多糖降解[21]。然而目前尚无可靠的随机对照临床研究证实长期使用COX-2抑制剂是否会控制OA疾病进展，且长期使用可增加心血管、胃肠道和肾脏风险，因此COX-2抑制剂是否有必要长期广泛应用仍值得探讨。

OA发病有家族聚集倾向，有Heberden结节的OA患者，其一级亲属中发病率是对照人群的2倍。遗传的机率约为50%～60%[22]，遗传异常可导致OA早发[23]。OA发病机制是复杂的多基因调控，参与的遗传基因有软骨细胞Ⅱ型胶原、维生素D受体、雌激素受体、TGF-β和IGF-1等。

2 OA治疗指南更新

在循证医学证据的基础上，近年来国内外发表了众多OA的治疗指南，国内指南有2010年中华医学会风湿病学分会OA诊治指南[24]和2007年中华骨科学会OA诊治指南[25]；国际上有2012年美国风湿病学会（ACR）关于OA诊治指南[26]、2013年美国骨科医师协会（AAOS）膝OA指南[27]、2014年国际骨关节炎研究会（OARSI）关于膝OA指南[28]、2014年欧洲骨质疏松和骨关节炎临床及经济学会（ESCEO）膝OA治疗指南[29]等。

OA的药物治疗主要目的为缓解症状，多数指南均建议口服非甾体类消炎药（NSAIDs），膝OA患者可外用NSAIDs。部分指南将对乙酰氨基酚作为缓解OA疼痛的初始治疗药物，ESCEO指南建议在确认患者需要使用时，可作为短期急救镇痛药使用。虽然对乙酰氨基酚被部分指南建议作为缓解OA疼痛的初始治疗药物，但其缓解疼痛的作用比较弱，且有消化道反应和肝肾毒性，因此美国食品药品监督管理局建议在所有含对乙酰氨基酚的处方药外包装上添加黑框警告。NSAIDs具有抗炎镇痛作用，但也有胃肠道、心血管、肾损害等不良反应，因此，应尽可能选择NSAIDs外用剂型或选择性COX-2抑制剂来降低风险。对于局部OA患者，建议首选外用NSAIDs治疗，且优先于口服NSAIDs；当外用NSAIDs疗效不佳时再给予小剂量NSAIDs口服，并根据个体差异及时调整药物剂量。

关于改善OA病情的药物中硫酸软骨素和氨基葡萄糖，目前仍有争议。2003年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南认为硫酸软骨素和氨基葡萄糖可用于对症治疗，并可改变OA结构损伤及改善功能；2012年ACR指南和2014年OARSI认为两者缓解症状疗效不确定，对于改善疾病无明显作用；而2014年ESCEO指出处方药结晶型硫酸氨基葡萄糖在OA治疗中被证实有效，认为其可缓解OA症状（包括疼痛和功能），并可预防关节结构变化，可作为OA治疗的一线药物。

各项OA指南中关于硫酸软骨素和氨基葡萄糖的研究结论不一、疗效存在争议，与入选病例、样本量大小、疗程长短及选用药物的剂型等有关[30]。就氨基葡萄糖而言，在北美国家作为膳食补充剂而不是药品，因此缺乏高质量的临床研究数据，故ACR不推荐使用氨基葡萄糖。盐酸氨基葡萄糖代谢很快，普通硫酸氨基葡萄糖不稳定，极易水解成盐酸氨基葡萄糖被代谢，处方药结晶型硫酸氨基葡萄糖稳定性较好，生物利用度较高，可达到较高的血浆浓度[30-32]，因此2014年被ESCEO重新推荐为OA治疗一线药物。

3 结语

随着社会老龄化和肥胖人群日益增多，OA发病率也逐年增加，由此带来的社会和经济负担进一步增加。OA不仅是关节衰老退化的结果，年龄、肥胖、炎症因子和脂肪因子等均参与了OA发病过程，由发病机制更新到治疗理念的更新，需要临床医师更重视OA的基础研究及临床治疗，达到改善疾病预后目的。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1689

310003 杭州，浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科

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2017-07-17）

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