枸橼酸咖啡因与氨茶碱防治早产极低出生体重儿呼吸暂停的临床疗效对比

闭宏娟 韦秋芬 张清

【摘要】目的比较枸橼酸咖啡因与氨茶碱防治早产极低出生体重儿呼吸暂停的疗效。

方法选择2014年1月～2016年1月收治的早产极低出生体重儿150例作为回顾性研究对象，分为咖啡因组和氨茶碱组，每组75例，按照咖啡因说明书推荐剂量，咖啡因组先予负荷剂量20 mg/（kg·d），24 h后维持剂量10 mg/（kg·d）；氨茶碱组首剂负荷剂量5 mg/（kg·d），30 min静脉泵入，12 h后给予维持剂量2 mg/（kg·d），每12 h 1次，静脉泵入，至呼吸暂停停止1周后停药。观察比较两组患儿的呼吸暂停、重复上机、支气管肺发育不良例数和呼吸暂停天数以及给药后发生喂养不耐受、高血糖、心动过速等不良反应的患儿例数。

结果咖啡因组发生呼吸暂停、重复上机、支气管肺发育不良的例数均少于对照组，呼吸暂停消失时间早于氨茶碱组，差异有统计学意义（P<0.05），而且治疗过程中喂养不耐受、高血糖的发生率明显低于对照组（P<0.05），心动过速差别不大（P>0.05）。

结论枸橼酸咖啡因按照负荷剂量20 mg/（kg·d），维持剂量10 mg/（kg·d）直至呼吸暂停停止1周后的给药方案用于防治早产极低出生体重儿呼吸暂停临床疗效及安全性均优于氨茶碱。

【关键词】枸橼酸咖啡因；氨茶碱；早产儿；呼吸暂停；早期防治

中图分类号： R722.6文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.003

Comparison of clinical efficacy of caffeine citrate and aminophylline in prevention and treatment of apnea in very low birth weight infants

[HJ2][HJ]

BI Hongjuan1，WEI Qiufen1，ZHANG Qing2

（1.Neonatal Department， 2. Laboratory Department， Maternal and Child Health Hospital， Nanning 530002， China）

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【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and side effects of aminophylline and highdose caffeine citrate in the prevention and treatment of primary apnea in premature low birth weight infants.

MethodsA total of 150 low birth weight infants admitted to hospital from January，2014 to January，2016 were selected as retrospective study subjects.And all patients were divided into caffeine group and aminophylline group，with 75 cases in each group.According to recommended dosage in caffeine instruction，the caffeine group were first given load dose of 20 mg/（kg·d），and then given maintenance dose of 10 mg/（kg·d） after 24 h.And the aminophylline group were first given load dose of 5 mg/（kg·d） by 30 min intravenous infusion，and after 12 h，they were given maintenance dose of 2 mg/（kg·d）once every 12 h by intravenous pump，and the treatment were maintained until 1 week after apnea among the two groups.The number of children with apnea，repeated use of machine and bronchial dysplasia，days of apnea，and number of children with adverse reactions like feeding intolerance，hyperglycemia and tachycardia，etc were observed and compared between the two groups.

ResultsThe number of children with apnea，repeated use of machine and bronchial dysplasia were less than those of the control group，and apnea disappeared time was shorter than that of the aminophylline group，difference was statistically significant（P<0.05），and the incidence of feeding intolerance and hyperglycemia was lower than that of the control group during the course of treatment（P<0.05），but tachycardia was not significant different between the two groups.endprint

ConclusionCaffeine citrate administered at load dose of 20 mg/（kg·d） and maintenance dose of 10 mg/（kg·d）until 1 week of cessation of apnea has better effect and safety than aminophylline in early prevention and treatment of apnea in very low birth weight infants.

【Key words】caffeine citrate；aminophylline；premature children；apnea；early prevention and treatment

早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）主要指原发性呼吸暂停，定义为呼吸停止20 s伴有心率减慢<100 次/min，或临床表现为青紫、血氧饱和度降低及四肢肌张力低下[1]。有研究报道，孕周小于28周、30～32周的早产儿呼吸暂停发生率分别为90%、50%，大于36 周的早产儿呼吸暂停发生率为5%，较孕周小的早产儿发生率明显减少，说明呼吸暂停发生率与出生孕周呈反比关系[2]。危重症早产儿中最常见的问题就是呼吸暂停的治疗，反复发作的早产儿呼吸暂停必须予以重视并积极治疗，缺氧时间长可导致脑损伤、脑室周围白质软化等并发症，甚至死亡不良预后[3]。治疗早产儿呼吸暂停主要药物为甲基黄嘌呤类，常见的有枸橼酸咖啡因和氨茶碱[4～5]。由于价格便宜，国内长期使用氨茶碱治疗原发性呼吸暂停，但存在治疗效果不佳、副作用大等缺点，而国外使用咖啡因对早产儿呼吸暂停临床治疗效果显著，已广泛应用咖啡因治疗呼吸暂停。而2013年枸橼酸咖啡因经FDA批准在我国开始上市，但因其上市时间尚短、价格贵等原因，限制了部分医院使用咖啡因防治早产儿呼吸暂停的推广，因此咖啡因防治原发性呼吸暂停的临床研究效果和远期预后资料不多。本研究拟通过比较枸橼酸咖啡因与氨茶碱防治早产儿呼吸暂停的疗效，评价其早期防治早产极低出生体重儿呼吸暂停临床疗效及安全性，现报道如下。

1对象与方法

1.1研究对象

明确诊断为原发性呼吸暂停的早产极低出生体重儿，表现为呼吸停止>20 s，伴有心率减慢（<100次/分）或出现青紫、血氧饱和度降低及四肢肌张力低下[1]。抽取2014年1月至2016年1月150例早产孕周小于32周，极低出生体重儿（出生体重<1500 g），回顾性分析病例资料，根据使用药物分为两组，使用氨茶碱治疗呼吸暂停的75例，使用咖啡因治疗或预防早产儿呼吸暂停的75例，经统计学分析比较，两组患儿性别、胎龄、出生体重差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2研究方法

按照枸橼酸咖啡因说明书推荐剂量，枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司）治疗首剂负荷剂量20 mg/kg，静脉泵入，24 h后予维持剂量10 mg/kg，每24 h 1次，静脉泵入；使用氨茶碱（常州兰陵制药有限公司）治疗首剂负荷剂量5 mg/kg，30 min静脉泵入，12 h后给予维持剂量2 mg/kg，每12 h 1次，静脉泵入；使用至呼吸暂停停止后一周。

1.3排除标准

排除先天遗传代谢性疾病、未完成规定疗程药物治疗时间即发生死亡或家长签字放弃治疗出院者。

1.4观察指标

用药期间，观察呼吸暂停、重复上机例数，氧疗天数，支气管肺发育不良例数，呼吸暂停消失天数，记录患儿心动过速、高血糖、喂养不耐受等不良反应发生情况[6]。

1.5统计学方法

应用SPSS 18.0进行统计分析，计量资料以均值±标准差（±s）表示，两组间比较采用成组比较t检验；计数资料则以例数表示，组间比较采用卡方检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2结果

2.1枸橼酸咖啡因与氨茶碱防治早产儿呼吸暂停疗效比较

两组患儿用药过程中，咖啡因组发生呼吸暂停13例，氨茶碱组25例，经比较，咖啡因组呼吸暂停发生率明显低于氨茶碱组（P<0.05），而呼吸暂停消失时间则少于氨茶碱组（P<0.01）；两组患儿接受枸橼酸咖啡因治疗后接受辅助机械通气情况比较：咖啡因组较氨茶碱组重复上机例数少，呼吸机相关的肺发育不良发生例数明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2两组患儿治疗后发生不良反应的比较

咖啡因组在引起高血糖、喂养不耐受的例数较氨茶碱组减少，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），但在心动过速方面比较无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3讨论

早产尤其是低出生体重儿因呼吸中枢发育未完善而容易出现原发性呼吸暂停[6～7]。反复呼吸暂停严重者因缺氧容易导致早产儿脑损伤，远期有脑瘫、智力低下等不良神经系统预后。为了降低早产儿的伤残率和死亡率，改善生存质量，必须积极预防和治疗早产儿呼吸暂停。甲基黄嘌呤类药物主要为咖啡因和氨茶碱[8]，后者主要作用机制是通过增加中枢化学感受器来提高二氧化碳的敏感性，刺激呼吸中枢，从而有效治疗呼吸暂停，但其缺点在于有效治疗血药浓度范围窄，治疗浓度和中毒浓度数值相近，容易引起毒副作用[9]。枸橼酸咖啡因主要作用机理与氨茶碱类似，包括拮抗腺苷受体而兴奋呼吸中枢，有效改善呼吸肌发育等，但是治疗呼吸暂停效果比氨茶碱明显，有效血药浓度范围广，治疗指数宽，半衰期长，可以间隔24小时给药，而且很少因高剂量出现毒副作用，基于这些优点成为防治早产儿呼吸暂停治疗的首选药[10]。国外大量文献报道，咖啡因达到血药浓度有效值时间短、可利用度高、代谢时间长、毒副作用低，临床治疗呼吸暂停效果显著，能避免低氧性呼吸衰竭的发生，提高撤机成功率，从而缩短有创呼吸机辅助通气治疗时间，缩短住院时间，减轻家长经济负担，远期能降低支气管肺发育不良和早产儿视网膜病的发生率，改善主要脏器尤其是呼吸、神经系统发育预后，成为国外新生儿医学上治疗呼吸暂停的重要药物[11～13]。endprint

本研究针对枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗呼吸暂停的疗效进行比较，结果表明，与对照组比较，咖啡因组呼吸暂停发作、重新上机和支气管肺发育不良的例数明显降低（P<0.05），呼吸暂停消失时间早于氨茶碱组，且无喂养不耐受、高血糖等明显不良反应，故枸橼酸咖啡因按照负荷剂量20 mg/（kg·d），维持剂量10 mg/（kg·d）直至呼吸暂停停止1周后的给药方案用于防治早产极低出生体重儿呼吸暂停临床效果较氨茶碱明显，有效治愈呼吸暂停和提高撤机成功率，不良反应少，在临床工作中有推广应用前景。但咖啡因价格限制其一定使用范围，且本文样本量尚不够多，随访时间短，尚需进一步研究远期对早产儿神经系统预后效果。

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（收稿日期：2017-04-27修回日期：2017-08-02）

（编辑：潘明志）endprint