中药活性成分诱导胃癌细胞凋亡的研究进展

张智岩++张玥

[摘要] 胃癌是我国发病率极高的恶性肿瘤，临床可采用手术治疗、化疗、免疫治疗、中医中药治疗等方法。中药活性成分为天然提取而来，因其副作用小、多靶点控制肿瘤、提高患者生存质量等优点，逐步引起国内外学者的关注。中药活性成分诱导胃癌细胞凋亡主要通过调控相关基因表达、阻滞细胞周期、调控相关通路来实现的。本文总结了近年来中药活性成分在诱导胃癌细胞凋亡方面的研究，以期为中药提取物临床应用于胃癌治疗提供帮助。

[关键词] 胃癌；中药；细胞凋亡；基因

[中图分类号] R285；R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）29-0165-04

Research progress of active components of traditional Chinese medicine inducing apoptosis of gastric cancer cells

ZHANG Zhiyan1 ZHANG Yue2

1.Department of the Second Internal Medicine-oncology， the Fifth People's Hospital of Shenyang City，Shenyang 110023，China；2.The Pharmacy Experimental Center of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine Xinglin College，Shenyang 110167，China

[Abstract] Gastric cancer is a malignant tumor with high incidence in China， it can be treated by surgery， chemotherapy， immunotherapy， traditional Chinese medicine treatment and so on. The active ingredients of traditional Chinese medicine are extracted from nature， because of its small side effects， multi target control of tumor， and improvement of the quality of life of patients， gradually attract the attention of scholars both at home and abroad. The apoptosis of gastric cancer cells induced by active ingredients of traditional Chinese medicine mainly depend on the regulation of related gene expression， block cell cycle， and regulation of related pathways.In this paper， we summarized recent studies on the active components of traditional Chinese medicine in inducing apoptosis of gastric cancer cells， in order to provide the help for the clinical application of Chinese medicine extract in the treatment of gastric cancer.

[Key words] Gastric cancer； Traditional Chinese medicine； Apoptosis； Gene

胃癌是源于胃黏膜的恶性肿瘤，可发生于胃的各个部位，并可侵犯胃壁的不同深度和广度，发病率在我国的各种恶性肿瘤中居首位，且有明显的地域性。由于胃癌早期症状不明显，通常只是腹胀、恶心、食欲减退等，与消化不良的症状类似不被引起重视，故多数患者发现时已经是进展期胃癌。胃癌的临床治疗通常以手术和化疗为主，兼有免疫治疗及中医药治疗。中医药治疗肿瘤具有独到的优势，其在个体化、多靶点控制肿瘤生长、抗转移、减少复发，减轻临床症状，提高患者生存质量等方面都取得了较好的成效[1]。胃癌的治疗机制主要有以下几个方面[2]。①抑制胃癌细胞增殖及DNA合成；②诱导胃癌细胞凋亡；③调节机体的免疫功能；④抑制端粒酶的活性；⑤抑制胃癌血管生成。近年来学者们在中药抗胃癌方面有一定的研究成果[3]。其中中医药治疗胃癌机制的研究，为中西医结合治疗胃癌奠定了可靠的实验和理论基础，现就中药活性成分诱导胃癌细胞凋亡的近期研究进展作一综述。

1 调控胃癌相关的基因表达诱导细胞凋亡

细胞凋亡是在基因调控下的细胞程序化死亡，正常细胞的增殖、分化和凋亡存在一种平衡，而肿瘤细胞凋亡被抑制，能无限增殖和分化，故诱导凋亡是肿瘤治疗的一条重要途径。研究发现中药及其提取物可通过多种途径调控不同基因诱导胃癌细胞凋亡[4]。调控相关基因诱导肿瘤细胞凋亡成为诱导胃癌细胞凋亡最主要的的機制，目前研究比较多的与凋亡相关的基因有：程序性细胞死亡因子4（PDCD4）、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）家族、Caspase家族、p53基因、Survivin基因等[5]。

PDCD4是新发现的与细胞周期及凋亡相关的基因，其主要通过蛋白转录及翻译过程来抑制肿瘤细胞的生长，其与胃癌的发生发展及预后密切相关[6]。斑蝥为芫菁科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体，有很强的肾毒性，外用治恶疮、顽癣等。武扬等[7]研究表明，斑蝥主要成分斑蝥素的衍生物去甲斑蝥素可以降低PDCD4的表达，并且通过此作用使人胃癌BGC-823细胞存活率明显降低，诱导胃癌细胞凋亡。苦参碱为中药苦参的主要成分，苦参为豆科植物苦参的干燥根，有清热燥湿，杀虫，利尿之功，苦参碱为天然植物性广谱杀虫剂成分，临床上苦参碱注射液，用于治疗活动性慢性迁延性肝炎。毛玲等[8]用不同浓度的苦参碱给予人胃癌SGC-7901细胞，并采用RT-PCR法检测PDCD4 mRNA相对表达量。结果不同浓度苦参碱均可抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖、诱导其凋亡。endprint

Bcl-2蛋白家族是一个特别的家族，目前已发现25种同源蛋白，其成员中有些可以促进细胞凋亡，如Bad、Bax；有些成员可以阻止细胞凋亡，如Bcl-2、Bcl-x，目前Bcl-2是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一。紫檀茋又名紫檀芪，是从蓝莓及葡萄等小浆果中提取出的有药理作用的化合物，为下一代白藜芦醇，具有抗氧化、抗细胞增殖、降血脂、抑制COX-1和COX-2、抗癌、抗真菌等多种作用。冯云佳楠等[9]研究不同浓度紫檀茋对人胃癌SGC-7901细胞增殖和凋亡的影响，并通过RT-PCR和Western-blot检测Bax及Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平。结果显示紫檀茋处理后的细胞可观察到明显的细胞凋亡现象，且随着药物浓度的增加凋亡所占百分比不断增加，Bcl-2基因表达下降，Bax基因表达增加。故在一定浓度范围内，紫檀茋能抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖，诱导细胞凋亡。大蒜素天然存在于百合科植物大蒜的鳞茎中，具有较强的抗菌消炎作用，可降低血胆固醇、甘油三酯和脂蛋白，具有抗血小板凝集、抗肿瘤等作用。朱少伟等[10]在大蒜素诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡的研究中，得到了与紫檀茋对人胃癌SGC-7901细胞影响研究中相同的结论，大蒜素同样可以上调Bax基因表达，下调Bcl-2基因表达从而诱导胃癌细胞凋亡。灵芝多糖是多孔菌科灵芝属真菌菌丝体的次生代谢产物，存在于灵芝属真菌的菌丝体和子实体中，是灵芝中最有效的成分之一。在灵芝多糖抗胃癌的体内实验中，使用Walker-256肿瘤细胞移植法对裸鼠建立胃肿瘤模型，给予灵芝多糖后抑制胃部肿瘤的生长，通过实时荧光定量PCR法检测基因表达发现，Bax基因表达量增加，Bcl-2基因表达被抑制[11]。

Caspase是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶，与真核细胞凋亡密切相关。Caspase蛋白酶家族，成员较多，起细胞凋亡执行者作用的是Caspase-3、6、7。胃癌患者组织中Caspase-3表达较正常人明显下降，提示胃癌的发病与Caspase-3的表达异常有关。蟾酥是蟾蜍耳后腺及表皮腺体的分泌物，白色乳状液体或浅黄色浆液，有毒。蟾酥中含有大量的蟾蜍毒素类物质，王锴等[12]采用蟾蜍毒素作用于胃癌MGC803细胞，观察对胃癌细胞体外生长抑制及诱导凋亡作用，结果显示蟾蜍毒素作用于MGC803细胞可检测到Caspase-3 17000 Da活化亚基，证实蟾蜍毒素在诱导MGC803细胞凋亡过程中裂解活化Caspase-3，可通过Caspase-3依赖的方式诱导细胞凋亡。

也有许多中药有效成分在诱导胃癌细胞凋亡方面同时对多个基因起调控作用。黄连素是一种大家熟悉的重要生物碱，在我国有很久的用药历史，为中药黄连、黄柏的活性成分，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。近期研究表明黄连素可以通过调控相关基因表达抑制胃癌细胞BGC-823和SGC-7901，使凋亡相关基因Bcl-2表达水平降低，Caspase-1及Caspase-8表达水平升高[13]。

2 阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡

细胞增殖必须经过生长到分裂的过程称为细胞周期。肿瘤细胞增殖要经过四个期，即 DNA 合成前期（G1期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期）、有丝分裂期（M 期）。另外G0期细胞是指休眠细胞暂不分裂，但在适当的刺激下可重新进入细胞周期的细胞。阻滞肿瘤细胞增殖周期能诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增长，中医药在这方面也有一定的研究。

地高辛是一种从毛地黄属植物中提取的强心苷类药物，多用于心力衰竭、心动过速等症的治疗，对心脏的作用表现为正性肌力作用，减慢心率，抑制心脏传导。陈红莲等[14]选取人胃癌细胞SGC7901作为研究对象，探究地高辛对人胃癌SGC7901细胞生长和凋亡的影响，结果随着地高辛浓度逐渐升高SGC7901细胞的存活率逐渐降低，细胞凋亡率显著升高，G0/G1期细胞比例明显升高，说明地高辛可在体外诱导人胃癌细胞SGC7901的凋亡和G0/G1期阻滞。邢会军等[11]使用灵芝多糖孵育胃癌细胞株MKN45及AGS进行体外实验，通过流式细胞仪检测细胞周期和凋亡的变化。结果各剂量组的灵芝多糖均可以明显抑制这两种胃癌细胞株的生长，有效促进胃癌细胞MKN45和AGS的凋亡，可以抑制AGS胃癌细胞的细胞周期，使其停留在G1期。

除了中药活性成分单体外很多中药提取物也可以阻滞肿瘤细胞周期，诱导胃癌细胞凋亡。比如：细香葱为常见的药食同源的食物，其75%乙醇提取物能够阻滞人胃癌细胞SGC7901由S期向G2期转化、诱导胃癌细胞凋亡抑制其增殖[15]。再如用不同浓度的栎树桑黄乙醇提取物作用于人胃癌细胞SGC-7901，栎树桑黄乙醇提取物呈现浓度依赖性诱导胃癌SGC-7901细胞凋亡，将细胞周期阻滞在G0/G1期[16]。另外经研究表明野生猕猴桃根黄酮提取物可抑制胃癌MKN-49P细胞增殖、促进细胞凋亡、阻滞细胞周期于G1期[17]。

3 调控信号传导通路

细胞中各种信号转导分子相互识别、相互作用，将信号进行转换和传递，构成信号转导通路，信号传导通路中任何一个环节发生异常，将引起细胞生长失控，导致肿瘤发生。中药通过调控肿瘤细胞信号传导通路来抑制肿瘤细胞的增殖是现代研究的热点。

芒柄花黄素为常见中药黄芪的活性成分之一，黄芪主要有补气固表、托毒排脓、利尿、生肌等作用。董陈诚等[18]通过实验观察芒柄花黄素对人胃癌MKN-45細胞株增殖、凋亡的影响，发现芒柄花黄素可抑制人胃癌MKN-45细胞株的增殖、促进细胞凋亡，其机制可能为芒柄花黄素激活NF-κB信号通路。没食子酸为山茱萸、牡丹皮等多种中药中的有效成分，是自然界存在的一种多酚类化合物在食品、生物、医药、化工等领域有广泛的应用。实验[19]证明没食子酸可以抑制体外培养的胃癌 MGC-803 细胞增殖，其机制可能是与通过调控PI3K/AKT 信号通路有关。丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效。研究表明丹参的活性成分二氢丹参酮能够抑制胃癌细胞MGC803的增殖和迁移能力，在其机制研究中提示这一作用可能与Hedgehog通路活性被抑制有关[20]。竹节香附素A是中药两头尖中主要抗肿瘤活性的单体成分，有研究表明其在抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞血管生成等方面具有显著作用[21]。薛刚等[22]在体外进行竹节香附素A诱导胃癌细胞凋亡的研究，发现竹节香附素A能有效抑制人胃癌细胞BGC-823的增殖，并且能够抑制STAT3信号通路。endprint

4 小结与展望

中药是指在中国传统医药理论指导下，应用于临床的药物，是我国劳动人民长期生活实践和医疗实践的结果，其主要来源于天然药，包括植物药、动物药、矿物药等，由于中药以植物药居多，故有“诸药以草为本”的说法，因此中药也称为本草，目前我国大约有12 000种药用植物，资源非常丰富。中药中许多活性单体或提取物具有诱导胃癌细胞凋亡的作用，如双氢青蒿素[23]、藤梨根提取物[24]等，其诱导胃癌细胞凋亡的机制研究尚未完善，还需要继续进行深入的探讨。

另外除了中药活性成分，许多中药复方也有诱导胃癌细胞凋亡的作用，而且许多的复方中药在临床上已经开始使用。消癌平片具有扶正固本、活血止痛、清热解毒、软坚散结功效，能够抑制肿瘤细胞扩散，又能够增强机体的免疫能力，减轻放化疗的副作用，减轻晚期肿瘤患者的恶液质现象，临床用于多种恶性肿瘤的治疗；抗癌平丸为食道癌、贲门癌、胃癌等消化系统肿瘤治疗药物，通过诱导消化系统癌细胞发生，抑制肿瘤细胞分裂增殖，促使其分化，阻碍肿瘤生长，有效控制原发灶的转移及转移灶的继续扩散，明显缓解临床症状，保护心、肝、肾功能；参芪十一味颗粒为颗粒状，容易吸收，见效快，很好地改善患者的身体免疫功能，补气养血，健脾益肾。参芪十一味颗粒采用人参，黄芪、当归多种纯补气养血的中药，没有副作用，患者可以放心服用，安全可靠。能够提高患者的免疫功能，达到抗癌的目的。而且有一些中药复方在其诱导胃癌细胞凋亡的机制研究中已经有一定的研究进展，比如康力欣胶囊主要功效为扶正去邪，软坚散结，用于治疗消化道恶性肿瘤，乳腺恶性肿瘤等。研究表明康力欣胶囊通过阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡来实现对胃癌细胞SGC-7901的抑制作用[25]；复方蜥蜴散可通过降低P53、增加Bax表达水平，抑制胃癌细胞BCG-823增殖，促进细胞凋亡[26]；软坚散结本是治疗学术语，说的是用软坚药物治疗浊痰瘀血等结聚有形病证的一种方法，肿瘤多为有形肿块，治疗除了予以不同治本措施外，还应兼以软坚散结以治其标，消除肿块。研究表明软坚散结胶囊能诱导人胃癌SGC7901细胞凋亡，其作用机制可能是通过抑制VEGF蛋白表达，调控ERK信号通路，抑制ERK磷酸化（p-ERK）表达来实现的[27]。

中医中药为我国的传统文化瑰宝，而且我国的中药资源丰富，如何将其有效利用，造福于广大胃癌患者，是医药工作者一直在解决的问题。相信随着科学技术的发展进步，研究的不断深入，祖国的传统中医药会在胃癌治疗方面发挥更大的作用。

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（收稿日期：2017-07-10）endprint