慢性阻塞性肺疾病患者颈动脉内膜受损的临床观察

梅牧　罗红　王天立　徐建仙

[摘要] 目的 探討慢性阻塞性肺疾病对大血管病变的影响。 方法 选取稳定期COPD患者共92例纳入观察。记录受试者性别、年龄、血压（收缩压SBP、舒张压DBP）、体重指数（BMI），进行肺功能及慢阻肺患者自我评估测试（CAT评分）、动脉血气分析、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）测定。将病例分为颈动脉IMT正常组（A组，IMT<0.9 mm）和颈动脉IMT增厚组（B组，IMT≥0.9 mm）。使用SPSS20.0等软件进行统计学处理。 结果 （1）两组受试者性别、年龄、BMI、SBP、DBP无统计学差异（P>0.05），两组CAT评分有统计学差异（P<0.05）。（2）两组受试者TC、TG、HDL-C、LDL-C无统计学差异（P>0.05），hs-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%有统计学差异（P<0.05）。（3）线性相关分析显示，IMT与年龄、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG水平相关（P<0.05）。偏相关分析显示IMT与FEV1%、PaO2、hs-CRP相关（P<0.05）。（4）以IMT为因变量，多元逐步回归分析结果显示PaO2、hs-CRP、FEV1%依次进入方程。hs-CRP、PaO2、FEV1%是COPD患者颈动脉IMT的独立影响因素。 结论 积极治疗COPD原发病，对COPD心血管合并症的防范与控制有积极意义。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；颈动脉内膜中层厚度；超敏C反应蛋白

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）29-0043-04

Clinical observation of carotid artery intimal injury in patients with chronic obstructive pulmonary disease

MEI Mu1 LUO Hong2 WANG Tianli1 XU Jianxian1

1.Department of Respiratory Medicine， Changde First Peoples Hospital in Hunan Province， Changde 415003， China； 2.Department of Respiratory Medicine， the Second Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410013， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of chronic obstructive pulmonary disease on macrovascular disease. Methods A total of 92 patients with stable COPD were selected for observation. The sex， age， blood pressure（SBP， DBP）， and body mass index（BMI） were recorded in the subjects. Measurement of pulmonary function was performed， and self-evaluation test of patients with COPD（CAT scores）， arterial blood gas analysis， intima-media thickness（IMT）， total cholesterol（TC）， triglyceride（TG）， high-density lipoprotein cholesterol（HLD-C）， and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） and high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） were measured. The patients were divided into carotid IMT normal group（group A， IMT<0.9 mm） and carotid IMT thickening group（group B， IMT≥0.9 mm）. SPSS20.0 and other software were used for statistical processing. Results （1）There were no statistically significant differences in sex， age， BMI， SBP and DBP between the two groups（P>0.05）， and there was statistically significant difference in CAT scores between the two groups（P<0.05）. （2）There was no statistically significant difference in TC， TG， HDL-C and LDL-C between the two groups（P>0.05）， hs-CRP， PaO2， PaCO2 and FEV1% were statistically different（P<0.05）. （3）Linear correlation analysis showed that IMT was correlated with age， FEV1%， PaO2， hs-CRP， SBP， DBP， TC， TG（P<0.05）. The partial correlation analysis showed that IMT was correlated with FEV1%， PaO2 and hs-CRP（P<0.05）. （4）With IMT as the dependent variable， multiple stepwise regression analysis showed that PaO2， hs-CRP and FEV1% entered the equation in turn. hs-CRP， PaO2 and FEV1% are independent influencing factors of carotid IMT in COPD patients. Conclusion Giving active treatment of COPD primary disease is positive to the prevention and control of COPD cardiovascular complications.endprint

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Intima-media thickness（IMT）； high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统常见病、多发病，以持续存在的气流受限为特征，尤其好发于40岁以上的吸烟者及暴露于生物燃料的人群，其发病率及病死率居全球主要疾病前列。虽然早已有研究显示在吸烟所导致的不同组织损伤中，血管损伤早于周围组织的炎症损伤，但目前对COPD相关大血管病变的研究较少。本研究以稳定期COPD患者为观察对象，拟通过比较组间颈动脉内膜中层厚度等指标差异，初步探讨COPD与患者大血管合并症之间的联系，为COPD血管合并症的及时诊治提供实验室依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年5月～2015年5月就诊的稳定期COPD患者，初筛标准如下：①符合中华医学会呼吸病学分会2013年修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》的诊断标准[1]；②观察期间无外伤、急性感染、妊娠、急性脏器功能衰竭及昏迷等严重应激状态发生。按中国高血压防治指南（2010年修订版）[2]，将颈动脉IMT≥0.9 mm定义为增厚。将初筛患者分为颈动脉IMT正常组（A组，IMT<0.9 mm）和颈动脉IMT增厚组（B组，IMT≥0.9 mm）。选取两组年龄、性别、体重指数、血压、血脂具可比性的病例共92例（A组52例，B组40例）纳入观察。

1.2 研究方法

1.2.1 临床数据采集 所有受试者记录年龄、性别、测量血压（包括收缩压SBP、舒张压DBP）、身高（m）、体重（kg），计算体重指数（BMI=体重/身高2）。

1.2.2 肺功能测定 使用Master Screen Diffusion肺功能仪（德国耶格公司），由同一操作者完成。记录肺功能指标：用力呼气肺活量（FVC）及其占预计值百分比值（FVC%）、第一秒用力呼气流量（FEV1）及其占预计值比值（FEV1%）、第一秒内呼气流量占用力呼气肺活量之比（FEV1/FVC）。COPD患者定义为应用支气管舒张剂后第1秒用力呼气流量/用力呼气肺活量比值（FEV1/FVC）<70%。

1.2.3 CAT评分方法 CAT中文问卷下载自慢性阻塞性肺疾病评估测试网（http：//www.catestonline.org/）。同一研究者向受试者讲解问卷内容，共包括8个问题，分为咳嗽、咳痰、胸闷、睡眠、精力、情绪等主观指标和运动耐力、日常运动影响等耐受力评价指标。受试者根据自身情况对每个项目做出相应评分（0～5），CAT总分值范围0～40。患者独立完成后由2名研究者计算并核对分数。

1.2.4 生化指标测定 嘱所有受试者检测前一天避免饱食及过油腻食物，避免剧烈运动，次日清晨抽取空腹肘静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min，分离上清液，用酶比色法测量血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP，HITACHI 7600生化分析仪，日本）。

1.2.5颈动脉内膜中层厚度 使用美国GE公司LOGZQ 700彩色超声诊断仪，频率11 MHz，由同一操作者完成。取颈动脉长距切面，测量颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉起始段，取管腔-内膜交接面至中膜-外膜交接面之间最大距离，各连续测量3个心动周期，计算平均值为颈动脉IMT值。

1.2.6动脉血气分析 使用一次性动脉采血针（safePICO，上海雷度米特医疗设备公司）采取标本，送检测得动脉氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2，雷度ABL800型血气分析仪，丹麦）。

1.3 统计学处理

使用SPSS20.0、Minitab 15软件进行统计学处理。计数资料采用χ2检验，计量资料符合正态分布以均数加减标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验进行组间比较；不符合正态分布以中位数加四分位间距表示，采用非参数检验进行组间比较；各变量间的相关性采用线性相关分析（Pearson法，偏态分布的数据通过Box-Cox转换使之呈正态分布后进入统计），以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床資料比较

两组受试者性别、年龄、BMI、SBP、DBP等无统计学差异（P>0.05），两组间CAT评分、IMT有统计学差异（P<0.05），见表1。

2.2两组实验室指标比较

两组患者hs-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%存在统计学差异（P<0.05），TC、TG、HDL-C、LDL-C无统计学差异（P>0.05），见表2。

2.3 因素间相关与多元线性回归分析

由于IMT呈偏态分布，先以Box-Cox软件转换使之呈正态分布，然后进入统计。

直线相关分析结果显示，IMT（转换后）与年龄、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG的相关系数分别为0.205、-0.279、-0.465、0.326、0.226、0.240、0.217、0.206（P<0.05），与BMI、CAT评分、PaCO2、HDL-C、LDL-C的相关系数分别为-0.017、0.201、0.197、-0.178、0.183（P>0.05）。

校正年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C后，偏相关分析显示IMT（转换后）与FEV1%、PaO2、hs-CRP的相关系数分别为-0.257、-0.410、0.293（P<0.05），与CAT评分、PaCO2的相关系数分别为0.184、0.194（P>0.05）。endprint

以IMT（转换后）为因变量，以年龄、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG、BMI、CAT评分、PaCO2、HDL-C、LDL-C为自变量，进入多元逐步回归分析模型，结果显示PaO2、hs-CRP、FEV1%依次进入方程，标化偏回归系数β分别为-0.013、0.028、-0.005。利用广义相加模型进行分析，将BMI、CAT评分、PaCO2、HDL-C、LDL-C作为曲线拟合项放入回归方程进行分析，偏回归系数分别为-0.01、0.0196、-0.0052，结果与前基本一致。

3 讨论

大血管病变是COPD的重要合并癥，据报道COPD患者中合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的比例高达30%，故在对COPD患者进行评估时尤其应警惕其是否合并冠状动脉粥样硬化性心脏病[3]。冠状动脉粥样硬化性心脏病的病理基础是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），在早期往往临床表现轻微，仅在检查中发现大血管内膜中层厚度增加，或血管内粥样硬化斑块形成。故早期发现大血管粥样硬化并积极控制其发展有利于COPD大血管合并症的治疗[4]。颈动脉粥样硬化是全身血管粥样硬化的重要组成部分，目前公认颈动脉内膜中层厚度（Carotid Intima Media Thickness，IMT）是早期反映动脉粥样硬化的指标[5，6]。颈动脉IMT不仅可直接反映颈动脉粥样硬化的程度，而且因颈动脉位置表浅，行超声检查时所受干扰小，检查无创伤，更易为患者所接受，颈动脉IMT超声检测作为评定早期AS的手段，已经为国内外大多数学者接受[7]。

本研究选取性别、年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C等基线条件无统计学差异的两组COPD患者作比较，发现颈动脉IMT增厚组患者hs-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%、CAT评分与颈动脉IMT正常组患者存在统计学差异（P<0.05），校正年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C因素后，偏相关分析显示颈动脉IMT与FEV1%、PaO2、hs-CRP相关。多元逐步回归分析显示hs-CRP、PaO2、FEV1%是颈动脉IMT的影响因素。

血清CRP是反映全身性炎症的生物标志物，其浓度在几乎所有的慢性疾病中均有上升[8]。Broekhuizen R等[9]发现COPD患者中CRP升高者较CRP正常者具有更为明显的代谢及肺功能学受损表现，与本研究的结果一致。有研究显示血清CRP在患者体内浓度升高是导致动脉粥样硬化的一个因素[10]。其机制可能是系统性炎症反应通过不同的代谢途径产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），激活对氧化应激敏感的核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等多种细胞因子，后者可启动或调节炎性因子如黏附分子、趋化因子、金属蛋白酶等的基因转录，从而引起血管内皮细胞的损伤，并诱导白细胞黏附、激活血小板，引起血管收缩、血栓形成，最终导致血管慢性炎症，加速血管粥样硬化的进展[11]。

本研究显示PaO2下降是影响颈动脉IMT的首要因素。慢性缺氧对心血管系统的影响一方面表现为血液流变学的改变，另一方面表现为代谢功能的紊乱及炎症因子的产生。长期缺氧可导致升高血浆粘滞度，增加纤维蛋白原浓度和血细胞比容，且随着缺氧程度加重，机体血流变状况进一步恶化[12]。异常的剪应力及其他诱因引起动脉内皮细胞损伤，诱导血管平滑肌细胞（VSMC）迁移和增殖，这反过来又导致动脉内膜增厚、缺氧，以及滋养血管生成[13]。血源性氧化低密度脂蛋白（oxLDL）颗粒通过局部毛细血管外渗积聚在内膜组织，单核细胞渗入血管壁组织并分化为巨噬细胞，并随后演变成泡沫细胞，摄取大量oxLDL颗粒，进一步促进斑块生长[14]。在缺氧诱导的斑块形成及进展过程中缺氧诱导因子（HIF）-1α及其靶基因的表达发挥了重要的作用[15]。

本研究发现FEV1%也是颈动脉IMT的影响因素，这与Iwamoto H等[16]关于气流受限本身与动脉硬化相关联的结论是一致的。一项长达13年的研究发现肺功能的下降与体内系统性炎症水平的增高相关[17]，而且肺功能下降的患者发生低氧血症的风险相应增加，这可能是FEV1%下降导致颈动脉IMT增高的原因。

本研究结果显示hs-CRP、PaO2、FEV1%是COPD患者颈动脉IMT的独立影响因素，从而进一步证实COPD疾病自身对患者大血管病变的影响。故积极治疗COPD原发病，对COPD心血管合并症的防范与控制有积极意义[18]。

[参考文献]

[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[2] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南（2010年修订版）[J]. 中国实用乡村医生杂志，2012， 19（10）：1-12.

[3] Rutten FH，Vonken EJ，Cramer MJ，et al. Cardiovascular magnetic resonance imaging to identify left-sided chronic heart failure in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am Heart J，2008，156（3）：506-512.

[4] Nus M，Mallat Z. Immune-mediated mechanisms of atherosclerosis and implications for the clinic[J]. Expert Rev Clin Immunol，2016，12（11）：1217-1237.endprint

[5] Bots ML，Dijk JM，Oren A，et al. Carotid intima-media thickness，arterial stiffness and risk of cardiovascular disease：Current evidence[J]. J Hypertens，2002，20（12）：2317-2325.

[6] Polak JF，O'Leary DH. Carotid Intima-Media Thickness as Surrogate for and Predictor of CVD[J]. Glob Heart，2016，11（3）：295-312.

[7] Carpenter M，Sinclair H，Kunadian V. Carotid intima media thickness and its utility as a predictor of cardiovascular disease：A review of evidence[J]. Cardiol Rev，2016， 24（2）：70-75.

[8] Wu Y，Potempa LA，El Kebir D，et al. C-reactive protein and inflammation：Conformational changes affect function[J].Biol Chem，2015，396（11）：1181-1197.

[9] Broekhuizen R，Wouters EF，Creutzberg EC，et al. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD[J]. Thorax，2006，61：17-22.

[10] Stone PA，Kazil J. The relationships between serum C-reactive protein level and risk and progression of coronary and carotid atherosclerosis[J]. Semin Vasc Surg，2014， 27（3-4）：138-142.

[11] Ghanim H，Aljada A，Hofmeyer D，et al. Circulating mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state[J]. Circulation，2004，110（12）：1564-1571.

[12] Nermin，Yelmen，Semra，Ozdemir，Ibrahim，et al. The effects of chronic long-term intermittent hypobaric hypoxia on blood rheology parameters[J]. Gen Physiol Biophys，2011，30（4）：389-395.

[13] Fong GH. Potential contributions of intimal and plaque hypoxia to atherosclerosis[J]. Curr Atheroscler Rep，2015， 17（6）：510.

[14] Jaipersad AS，Lip GY，Silverman S，et al. The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis[J]. J Am Coll Cardiol，2014，63（1）：1-11.

[15] Gao L，Chen Q，Zhou X，et al. The role of hypoxia-inducible factor 1 in atherosclerosis[J]. J Clin Pathol，2012， 65（10）：872-876.

[16] Iwamoto H，Yokoyama A，Kitahara Y，et al. Airflow limitation in smokers is associated with subclinical atherosclerosis[J]. Am J Respir Crit Care Med，2009，179：35-40.

[17] Ahmadi-Abhari S，Kaptoge S，Luben RN，et al.Longitudinal association of C-reactive protein and lung function over 13 years：The EPIC-Norfolk study[J]. Am J Epidemiol，2014，179（1）：48-56.

[18] 張冬，王慧敏，何慧洁，等.内皮细胞膜微粒在慢性阻塞性肺疾病中的表达及意义[J].中国当代医药，2015，22（25）：28-30.

（收稿日期：2017-08-02）endprint