增率复脉颗粒治疗病态窦房结综合征临床研究*

张晓华 于德洵 钱 锋 刘淑荣

（吉林省中医药科学院第一临床医院，吉林 长春 130021）

增率复脉颗粒治疗病态窦房结综合征临床研究*

张晓华 于德洵 钱 锋 刘淑荣

（吉林省中医药科学院第一临床医院，吉林 长春 130021）

目的观察增率复脉颗粒治疗病态窦房结综合征的临床疗效并探讨其机制。方法入组病态窦房结综合征患者180例，随机分为治疗组120例和对照组60例。治疗组给予增率复脉颗粒，1袋，每日2次口服；对照组给予心宝丸，每次5粒，每日3次口服。疗程均为4周。比较两组中医证候积分、24 h动态心电图疗效。结果治疗后两组中医证候积分均降低，组间比较无明显差异，组内比较治疗组心悸、胸闷、气短喘息、口唇青紫积分较治疗前降低（P<0.05）。两组动态心电图24 h总心搏数、平均心率、最高心率、最低心率较治疗前均升高；治疗组治疗前后在24 h总心搏数、平均心率、最高心率、最低心率方面均差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组在24 h总心搏数、最慢心率疗效优于对照组（P<0.05）。结论增率复脉颗粒可改善病态窦房结综合征患者的临床症状、提升心率。

病态窦房结综合征 增率复脉颗粒 心宝丸 心动过缓

病态窦房结综合征（简称病窦、SSS综合征）是心血管科比较常见的疾病，临床多发，主要是窦房结的器质性病变或功能性障碍，造成起搏和传导功能失常，常有不同程度房室结功能损害（双结病变），甚至累及整个传导系统（全传导系统病变）以致产生一系列的心律紊乱、血流动力学障碍和心功能受损，严重者可发生阿斯综合征或猝死，临床上以心动过缓、传导阻滞最为常见。目前现代医学对于病窦（心动过缓、传导阻滞）的药物治疗主要选择异丙肾上腺素、阿托品对症处理，但这些药物不能作为长期治疗。患者只能在发展至严重的阶段时行人工心脏起搏治疗。中医药治疗本病有很好的疗效，副作用少，易耐受，在临床广泛应用。增率复脉颗粒是名老中医于作盈教授治疗病态窦房结综合征（心动过缓、传导阻滞）的临床经验方，临床应用30余年，目前正在研发院内制剂。本研究采用心宝丸为对照药，观察增率复脉颗粒治疗病态窦房结综合征的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：西医诊断标准与中医诊断标准参照1995年《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗病态窦房结综合征的临床研究指导原则”制定［1］。中医辨证属心阳瘀阻证：心悸胸闷，短气喘息，心痛时作，唇甲青紫，舌见瘀点和瘀斑，脉涩或结代。排除标准：药物、神经及代谢功能紊乱等引起的窦房结冲动形成及传导障碍者；年龄在18周岁以下或70周岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏；合并有其他心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等的严重原发性疾病，精神病患者；不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.2 临床资料 根据院内制剂研发临床应用病例不少于100例的要求，采用SAS统计软件包，产生180个随机编号，按2∶1比例分配，治疗组120例和对照组60例。所有病例均来自2016年1月至2017年5月吉林省中医药科学院第一临床医院心病科门诊及于作盈名老中医传承工作室门诊。治疗组120例，男性57例，女性 63 例；年龄 35～69 岁，平均（64.7±4.13）岁；平均病程（28.26±21.14）个月。 对照组 60 例，男性 32 例，女性 28 例；年龄 41～69 岁，平均（65.9±3.29）岁；平均病程（32.98±18.96）个月。两组性别、年龄、病程分布上差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组120例，实际完成112例，脱落8例，对照组60例，实际完成56例，脱落4例。

1.3 治疗方法 在治疗基础疾病的基础上（不使用影响心率的药物），治疗组给予增率复脉颗粒（本院配方颗粒药房提供，药物组成：人参、桂枝、黄芪、淫羊藿、丹参、麦冬、川芎、黄精），1袋，每日2次口服。对照组给予心宝丸（广东心宝药业科技有限公司，规格：60 mg/丸），每次5粒，每日3次口服。疗程均为4周。

1.4 观察指标 中医证候疗效：观察两组患者治疗前后心悸、胸闷、气短喘促、胸痛、唇甲青紫的证候积分。24 h动态心电图：观察治疗前后24 h总心搏数、平均心率、最低心率、最高心率，由动态心电图报告读出。

1.5 疗效标准 参照1995年 《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗病态窦房结综合征的临床研究指导原则”制定［1］。

1.6 统计学处理 应用SAS8.2统计软件。计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料采用 χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 见表1。治疗4周后，治疗组心悸、胸闷、气短喘息、唇甲青紫记分较疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），胸痛记分较治疗前降低，差异比较无统计学意义（P>0.05）。治疗组气短喘息、胸痛时作改善优于对照组（P<0.05）。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。 下同。

组 别 时 间心悸 胸闷 气短喘息胸痛时作 唇甲青紫治疗组 治疗前（n＝112）治疗后对照组 治疗前3.55±1.28 3.41±1.13 1.55±0.79 2.41±1.55*2.59±1.51*1.29±0.75*△3.23±1.03 3.50±1.21 1.39±0.80 1.30±0.77 1.23±0.78 1.18±0.73△ 0.98±0.68*1.60±0.80 1.32±0.80（n＝56） 治疗后2.75±1.01 3.01±1.23 1.00±0.63 1.61±0.81 1.01±0.65

2.2 两组治疗前后24 h动态心电图比较 见表2。治疗组治疗4周后在24 h总心搏数、平均心率、最高心率、最低心率较治疗前均升高，有明显差异（P<0.05）。治疗组24 h总心搏数、最慢心率疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表2 两组治疗前后24 h动态心电图比较（±s）

表2 两组治疗前后24 h动态心电图比较（±s）

组 别 时 间总心搏数（次）平均心率（次/min）最快心率（次/min）最慢心率（次/min）治疗组 治疗前（n＝112）治疗后对照组 治疗前78467±8476 52.12±4.15 79.42±7.14 38.42±3.41 86513±6749*△ 59.43±6.23* 84.69±5.49* 42.65±3.97*△81245±7412 54.32±5.46 81.45±9.84 37.56±4.56（n＝56） 治疗后83679±7012* 57.98±5.98* 83.21±4.17* 40.12±3.14*

3 讨 论

中医学无“病态窦房结综合征”的病名，根据其临床症状及脉象表现，多将其归属于心悸、迟脉证、脉结代。对其病机，《素问·阴阳别论篇》曰“迟者为阴”。元·滑寿在《诊家枢要》述“迟为阴胜阳亏之候，为寒为不足”。《濒湖脉学》云“迟来一息至惟三，阳不胜阴气血寒……迟而无力定虚寒；动而中止不能还，复动因而作代看……代脉都因元气虚；结脉缓而时一止，独阴偏胜欲亡阳……结脉皆因气血凝，老痰结滞苦沉吟”；可见其病机与虚寒、寒凝、气血滞、痰结等有关。名老中医于作盈教授行医50年，对病态窦房结综合征的病因病机及治疗有着深刻的认识。心脏的正常搏动，中医学认为主要依赖于心气，心气充沛，才能维持正常的心力、心率、心律。于老认为心气不足，心肾阳虚，阳损及阴，阴不敛阳，寒凝血脉为其主要病机，应用补心气益心阳法治疗病窦，重视补心气。近10年来在临床中发现病窦多发于老年人，其心阴虚损、瘀血内阻者兼见，故滋心阴、活心血不可少，益心气，温心阳，滋心阴，活心血为其基本治则，心之体用俱治，标本同治，临床效显［2-4］。

增率复脉颗粒由人参、桂枝、黄芪、淫羊藿、丹参、麦冬、川芎、黄精组成。方中人参大补元气、复脉固脱；桂枝温经通脉，助阳化气；心气旺则心阳复，血脉通，共为君药。黄芪补卫气实表，益元气温中，助人参补气之功；淫羊藿补肾壮阳，强筋壮骨，与桂枝同用，上助心阳以通行血脉，下补肾阳以益火之源；丹参长于行血，为心经血分之药，丹参一味，功同四物，在活血同时可补血，通血中之瘀滞，补血中之虚涩，通不伤正，补而化瘀；麦冬滋阴养血，润肺清心；共为臣药。川芎为血中气药也，虽入血分，又能去一切风、调一切气，行气开郁，活血止痛，助丹参活血而不伤正气，养血而不壅滞；黄精补诸脏虚损，填精髓，助参、芪、麦冬益气滋阴之功；共为佐使药。全方共奏益气温阳、活血化瘀、滋阴通脉之功。

现代药理研究提示，人参［5-6］主要成分人参皂苷Rg1可明显提高急性心肌缺血大鼠血清SOD和GSHPx活性，降低丙二醛的含量，起到保护心肌的作用；同时对心肌缺血再灌注时的外周血内皮祖细胞数量及血清VEGF水平均有升高，减轻心肌缺血再灌注时的损伤。桂枝［7］的主要化学成分有：桂皮醛、肉桂酸、香豆素、β-谷甾醇、多聚体糖苷及多种二萜类化合物，具有扩血管、抗氧化、降血脂等心血管药理活性。黄芪［8-9］有效成分黄芪苷Ⅳ可明显提高豚鼠离体乳头肌收缩力，呈正性肌力作用；同时可使阿霉素损伤的心肌细胞MTT代谢率提高，MDA含量减少，NOS活性降低，游离Ca2+浓度降低，对受损伤的心肌细胞具有明显的保护作用。淫羊藿总黄酮［10］注射液可不同程度缩小心肌梗死面积，降低血清肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶活性和丙二醛水平，同时升高血清超氧化物歧化酶活性，对冠脉结扎所致大鼠心肌梗死模型有抗心肌缺血的作用。丹参［11］药理作用比较广泛：主要心血管作用为保护心肌，扩张血管，保护血管内皮细胞，抗动脉粥样硬化，控制和解除血小板的聚集，改善外周循环等。川芎［12］中的主要成分有川芎嗪与阿魏酸等，具有抗血小板凝聚、清除氧自由基、扩血管等作用，其中川芎嗪可改善心肌收缩能力，清除氧自由基，可提高机体内源性清理自由基酶的活性，减少氧自由基带来的功能性损害，减少再灌注时氧自由基的产生，起到保护心肌的作用。麦冬［13-14］的主要有效成分麦冬多糖具有改善左心室功能，显著减少心脏梗死面积，促进人微血管内皮细胞血管的生成等作用。病窦目前认为与衰老相关，黄精［15］通过增强机体抗氧化物质如超氧化物歧化酶（SOD）及某些酶的活性，清除体内自由基，增加衰老启动因子端粒酶活性的表达等抗氧化及抗衰老的作用。综上所述，从现代药理角度来看，增率复脉颗粒可保护心肌、改善心肌供血、扩张血管、保护血管内皮，对病态窦房结综合征患者是有益的。

从临床研究的结果可以看出应用增率复脉颗粒治疗后动态心电图的总心搏数、平均心率、最快心率、最慢心率均较治疗前升高，同时心悸、胸闷、气短喘息等症状也好转，有明显差异。与心宝丸组比较24 h总心搏数、最慢心率疗效更优。目前我们正在进行增率复脉颗粒的药学研究及质量标准等方面的动物实验研究［16］，并开展院内制剂研发。在本课题研究的过程中我们发现一个现象，对于已经结束试验的部分患者停药1个月、2个月复查动态心电图其心率虽较试验刚刚结束时有所降低，但其维持心率的程度较服用心宝丸组为佳，对于此现象我们考虑为增率复脉方中即有益心气、温心阳以助心用之品，又有滋心阴以补心体之药，标本同治，故停药后可很好的维持疗效。下一步我们对于此现象将继续进行观察，扩大样本量，系统全面的进行统计分析，以期探索本药的疗效及最佳疗程。

［1］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则 （第2 辑）［M］.北京：中国医药科技出版社，1995：96-97.

［2］钱锋，于清华，张晓华.于作盈教授治疗病态窦房结综合征经验［J］.中国中医急症，2013，22（10）：1711-1729.

［3］于作盈.通阳复脉汤治疗病态窦房结综合征20例［J］.吉林中医药，1986，8（3）：20

［4］刘淑荣，孙颖.于作盈名老中医学术经验传承专辑［M］.北京：中国中医药出版社，2014：51-60.

［5］张庆勇，陈燕萍，刘芬，等.人参皂苷Rg1对大鼠急性心肌缺血抗氧化损伤指标及超微结构的影响［J］.中国循环杂志，2015，30（2）：164-167.

［6］周芹，王晞，王龙.人参皂苷Rh2对高脂膳食大鼠心肌缺血再灌注时内皮细胞的影响［J］.实用药物与临床，2016，19（1）：1-6.

［7］刘萍，张丽萍.桂枝化学成分及心血管药理作用研究［J］.辽宁中医杂志，2012，39（10）：1926-1927.

［8］伍伟培.黄芪有效成分黄芪苷Ⅳ强心作用实验研究［J］.中药材，2005，28（7）：591-592.

［9］高卫真，康毅，娄建石，等.黄芪苷Ⅳ对心肌细胞氧化损伤的保护作用［J］.中国心血管杂志，2005，10（6）：166-169.

［10］黄秀兰，王伟，周亚伟.淫羊藿总黄酮注射液对大鼠实验性心肌缺血的保护作用［J］.中国中西医结合杂志，2006，14（1）：68-71.

［11］蔡琳，彭鹏，郭甜.丹参药理作用及临床研究进展［J］.山东化工，2016，45（17）：51-52.

［12］周时.中药川芎中有效成分的药理作用研究［J］.内蒙古中医药，2015，34（5）：157-158.

［13］Gui Lan Su，Xiao Lin，Lan Shen，et al.Mono-PEGylated radix ophiopogonis polysaccharide for the treatment of myocardial ischemia［J］.European journal of Pharmaceutical Sciences，2013，49：629-636.

［14］王硕，沈岚，冯怡，等.麦冬多糖对血管内皮细胞及鸡胚绒毛尿囊膜的促血管生成作用［J］.上海中医药大学学报，2011，25（4）：2596-2602.

［15］刘洋洋，安莹莹，秦文娟，等.黄精多糖药理作用研究进展［J］.泰山医学院学报，2014，35（9）：967-970.

［16］张大军，张晓华，王兆华.正交试验法优选增率复脉颗粒水提工艺［J］.山东化工，2016，45（12）：28-30.

Zenglv Fumai Granule on 120 Cases of Sick Sinus Syndrome

ZHANG Xiaohua，YU Dexun，QIAN Feng，et al. The First Clinical Hospital of Jilin Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine，Jilin，Changchun 130021，China.

Objective：To observe the clinical effect of Zenglv Fumai Granule on sick sinus syndrome.Methods：180 patients with sick sinus syndrome were randomly divided into the treatment group （120 cases） and the control group （60 cases）.The treatment group was given Zenglv Fumai Granule，1 bag，twice daily；the control group was given Xinbao Pill，5 capsules once，3 times a day for 4 weeks.TCM syndrome score and curative effect of 24 hours dynamic ECG were recorded.Results：After treatment，TCM syndrome score of two groups decreased，and there was no statistical difference between groups.The scores of palpitation，chest tightness，shortness of breath and cyanosis of lips in the treatment group were lower than those before treatment，and there was statistical difference （P<0.05）.The total heart rate，mean heart rate，maximum heart rate and minimum heart rate in 24 hours dynamic ECG.of the two groups were higher than those before treatment.There were statistically significant differences in total heart rate，average heart rate，maximum heart rate and minimum heart rate in 24 hours before and after treatment in the treatment group（P<0.05）.The treatment group was better than the control group in the total heartbeat rate and the slowest heart rate at 24 hours，with statistical difference（P<0.05）.Conclusion：Zenglv Fumai Granule can improve the clinical symptoms and heart rate of sick sinus syndrome patients.

Sick sinus syndrome；Zenglv Fumai Granule；Xinbao Pill；Bradycardia

R541.7+4

A

1004-745X（2017）11-1926-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.11.013

吉林省科技厅重点科技攻关项目（20160204024YY）；吉林省中医药管理局中医药专题研究项目（2016041）

2017-07-29）