伊伐布雷定治疗我国慢性心力衰竭患者的成本-效用分析Δ

付洁，吴斌，林厚文1，#（1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳110016；.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部医疗决策和经济组，上海 00001）

·药物经济学·

伊伐布雷定治疗我国慢性心力衰竭患者的成本-效用分析Δ

付洁1＊，吴斌2，林厚文1，2#（1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳110016；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部医疗决策和经济组，上海 200001）

目的：评价伊伐布雷定治疗我国慢性心力衰竭（CHF）患者的成本与效用。方法：使用Markov模型评价在标准方案中加用伊伐布雷定（简称“伊伐布雷定方案”）与标准方案的成本与效用，得到患者的终身总成本和质量调整生命年（QALY）。临床参数来自SHIFT中国亚组研究；与CHF相关的成本和效用数据来自我国国内发表的文献。对成本-效用分析结果进行单因素敏感度分析和概率敏感度分析。结果：与标准方案相比，伊伐布雷定方案可以增加0.30 QALYs，同时总成本增加20 153.70元，其增量成本-效用比为67 189.50元/QALY。概率敏感度分析发现，当支付意愿阈值取我国3倍人均GDP（140 000元/QALY）时，伊伐布雷定方案具有成本效用的概率接近90%。伊伐布雷定方案与标准方案的心血管死亡率风险比是最敏感的模型参数。结论：在我国CHF患者的治疗中加入伊伐布雷定较标准方案更具有成本效用。

伊伐布雷定；慢性心力衰竭；中国；成本-效用分析；药物经济学

心力衰竭（HF）是全球公共卫生的一个重大疾病问题，全球HF的患病率约为0.5%，其中发展中国家的患者多于发达国家[1]；与发达国家相比，发展中国家HF患者的死亡率风险比接近3[2]。在我国，一般人群中HF的患病率接近0.9%，年龄＞45岁的女性发病率为3.8‰，男性发病率为3.0‰[3]。我国HF患者的预后很差，约40%的患者在中位随访52个月内死亡[4]。现有研究表明，使用β受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以延长HF患者的生存时间，改善其生活质量[5]。然而，随着全球人口老龄化进程的加快，与HF有关的疾病负担已成为各国医保部门的巨大挑战，因此开发新的HF治疗药物的需求非常迫切。

心率是慢性心力衰竭（CHF）的重要预测因子，亦被认为是CHF患者的重要治疗靶点[6]。伊伐布雷定是特异性If电流通道阻滞药，通过抑制窦房结P细胞动作电位4期If电流而达到减慢心率的作用。采用伊伐布雷定治疗收缩性HF的国际多中心临床研究（SHIFT研究[6]）发现，与标准方案相比，在标准方案中加入伊伐布雷定可显著降低与CHF相关的心血管死亡风险和HF恶化的住院风险。该研究还发现，伊伐布雷定可以改善CHF患者的生活质量和纽约心功能分级（NYHA分级）。此外，该研究结果表明，与标准方案相比，加用伊伐布雷定治疗后的严重不良事件较少。基于上述结果，伊伐布雷定在2012年被欧洲药品管理局许可用于治疗窦性心率≥75次/min、左室射血分数（LVEF）≤35%的CHF患者，并在同年更新的欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭治疗指南中被列为Ⅱa类推荐。2015年4月，伊伐布雷定相继被美国FDA和我国食品药品监督管理总局批准用于CHF的治疗。

两项在欧洲进行的药物经济学研究显示，在CHF标准方案的基础上加用伊伐布雷定（以下简称“伊伐布雷定方案”），具有良好的经济效益[7-8]。但是，在我国患者中应用该药的药物经济学效益尚属未知。因此，本研究针对伊伐布雷定在我国CHF患者中长期使用可能发生的药品成本进行经济学研究，比较在现有的标准方案基础上，在符合适应证的CHF患者中长期使用伊伐布雷定的成本效用，为我国医保部门决策提供相应的依据。

1 资料与方法

1.1 临床数据（SHIFT中国亚组研究[9]）

基于SHIFT研究数据，入选的中国患者共有341例，其中心率≥75次/min者共225例（65.98%），包括伊伐布雷定方案组106例、标准方案组119例。根据获得的治疗结果和患者的基线特征，计算心血管死亡率和住院风险，可得：伊伐布雷定方案与标准方案对心血管死亡率的风险比为0.82[95%置信区间（CI）（0.39～1.71）]；因HF住院的风险比为0.39[95%CI（0.19～0.82）]。NYHA分级可以预测患者的生活质量，因此根据每个模型周期中的患者症状将其按照NYHA分级规则分级，设为亚组；两种方案的住院风险也与NYHA分级相关。

1.2 成本和效用数据

从我国医保部门的视角估计成本，考虑以下直接医疗成本：伊伐布雷定方案和标准方案每月的治疗费用以及因HF导致的住院费用。根据SHIFT研究数据估算伊伐布雷定的用药剂量，从而确定每月的平均用药成本[6]。与CHF相关的标准方案的治疗费用和住院费用来自我国国内发表的相关研究报道[10-11]。从一项国内研究中估计与CHF相关的效用值，将8个维度的SF-36量表分数转换成EQ-5D量表下的平均效用值[8，12-13]，详见表1。

1.3 Markov模型

采用Markov模型全面描述CHF和心率≥75次/min患者的主要结果，详见图1。Markov循环长度设定为1个月，研究时限为终身。患者处于无进展生存状态时，使用伊伐布雷定方案或标准方案治疗。在随后的1个月周期中，患者可以保持无进展生存、死亡或住院状态（临时状态）。对于高死亡率的疾病，循环周期越短，研究结果精确度越高。分析的主要终点指标是质量调整生命年（QALY）和成本，并计算增量成本-效用比（ICUR）。成本和QALY的贴现率设为5%。目前在我国没有设定成本效用阈值，世界卫生组织建议的成本效用阈值为我国人均国内生产总值（GDP）的3倍/QALY。

表1 模型中使用的效用和成本数据Tab 1 Utility and cost data used in the model

图1 Markov模型结构Fig 1 The structure of the Markov model

1.4 敏感度分析

通过单因素敏感度分析和概率敏感度分析检查模型的不确定性。对关键参数进行一系列单因素敏感度分析，通过使用表1中所示的上限和下限的变量范围来测试其对主要结果（即ICUR）的稳健性的影响；并且进行亚组分析，了解不同NYHA分级对结果的影响。使用Markov模拟（1 000次）进行概率敏感度分析以评估结果的总体稳健性。概率敏感度分析结果可以预测伊伐布雷定方案在不同阈值下具有成本效用的概率。

2 结果

2.1 基础病例分析和亚组分析

模型的结果表明，与标准方案相比，伊伐布雷定方案可以将总生命年和总QALY分别增加0.26和0.30年。伊伐布雷定方案组患者的平均QALY为4.32年，而标准方案组患者的平均QALY为4.02年。伊伐布雷定方案的总成本为83 512.80元，标准方案的总成本为63 359.10元，二者相差20 153.70元。伊伐布雷定方案与标准方案相比的ICUR为67 189.50元/QALY。亚组分析中，伊伐布雷定方案相对于标准方案的ICUR为28 835.10（NYHAⅣ的患者）～87 532.20元/QALY（β受体阻滞药≥目标剂量的患者）。基础病例和各亚组病例的成本-效用分析结果见表2。

表2 基础病例和各亚组病例的成本-效用分析结果Tab 2 Cost-utility analysis results of base cases and each subgroup cases

2.2 不确定性分析

图2显示了单因素敏感性分析的结果，发现伊伐布雷定方案与标准方案的心血管死亡率的风险比对模型结果具有显著性影响。其他参数如伊伐布雷定方案每月治疗费用、标准方案每月治疗费用、住院费用和贴现率等对模型结果影响较小。当支付意愿阈值为2014年我国人均GDP的3倍（140 000元/QALY）时，在概率敏感性分析中伊伐布雷定方案有近90%的概率是具有成本效用的。不同支付意愿阈值下伊伐布雷定方案与标准方案相比获得净效益的概率见图3。

图2 单因素敏感度分析的龙卷风图Fig 2 Tornado graphs of sigle-factor sensitivity analysis

图3 不同意愿支付阈值下伊伐布雷定方案与标准方案相比获得净效益的概率Fig 3 The probabilities of net benefits achieved by the ivabradine plan vs.standard plan at different pay thresholds

3 讨论

国外关于伊伐布雷定的药物经济学评价研究较多，本研究是国内第一篇对伊伐布雷定在中国CHF患者中进行的药物经济学评价。结果表明，在终身的研究时限内，伊伐布雷定方案与标准方案相比，平均ICUR为67 189.50元/QALY。单因素敏感度分析结果显示，伊伐布雷定方案与标准方案的心血管死亡率的风险比对结果具有显著性影响。该结果受伊伐布雷定方案治疗费用和住院费用的影响，而标准方案的治疗费用对其几乎没影响。当不同NYHA分级的患者效用值在一定范围内变化时，伊伐布雷定方案的ICUR均低于阈值（140 000元/QALY）。因此，地方政府可以根据当地经济发展水平考虑在当地医保中覆盖伊伐布雷定。

伊伐布雷定方案与标准方案相比有更大的健康益处，而且ICUR低于140 000元/QALY时具有成本效用的可能性接近90%。来自英国国家卫生服务部的药物经济学分析表明，伊伐布雷定方案与标准方案相比，在心率≥75次/min和心率≥70次/min的患者中ICER分别为8 498英镑/QALY和13 764英镑/QALY[8]。另一项希腊的研究发现，伊伐布雷定方案的ICER为9 986欧元/QALY[7]。这两项研究报道了伊伐布雷定方案与标准方案相比的成本效用接近95%的可能性，这与本研究结果基本一致。

综上所述，在我国将伊伐布雷定加入CHF的标准治疗方案是具有经济性的。本研究的局限性存在于以下几个方面：首先，本研究使用的是来自SHIFT试验的中国亚组临床疗效数据，建议通过上市后临床研究补充样本量，使后续研究的结果偏倚进一步降低。其次，本研究没有进行预算影响分析来评估伊伐布雷定对社会的影响。最后，我国和发达国家对CHF临床治疗的差异性可能导致低估/高估心血管死亡率和与HF相关的住院率[3]，这种差异对两种治疗方案均会产生影响。

[1] Braunwald E.The war against heart failure：the Lancet lecture[J].Lancet，2015，385（9970）：812-824.

[2] Yusuf S，Rangarajan S，Teo K，et al.Cardiovascular risk and events in 17 low-，middle-，and high-income countries[J].N Engl J Med，2014，371（9）：818-827.

[3] Jiang H，Ge J.Epidemiology and clinical management of cardiomyopathies and heart failure in China[J].Heart，2009，95（21）：1727-1731.

[4] Liu X，Yu H，Pei J，et al.Clinical characteristics and longterm prognosis in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction in China[J].Heart Lung Circ，2014，23（9）：818-826.

[5] 王穗琼，杨敏，赖伟华，等.慢性心力衰竭住院患者药物治疗与指南的差距[J].中国药房，2008，19（29）：2309-2311.

[6]Swedberg K，Komajda M，Böhm M，et al.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure（SHIFT）：a randomised placebo-controlled study[J].Lancet，2010，376（9744）：875-885.

[7] Kourlaba G，Parissis J，Karavidas A，et al.Economic evaluation of ivabradine in the treatment of chronic heart failure in Greece[J].BMC Health Serv Res，2014，14（1）：631.

[8] Griffiths A，Paracha N，Davies A，et al.The cost effectiveness of ivabradine in the treatment of chronic heart failure from the UK National Health Service perspective[J].Heart，2014，100（13）：1031-1036.

[9] 胡大一，黄德嘉，袁祖贻，等.盐酸伊伐布雷定治疗中国慢性心力衰竭患者的有效性及安全性评价：SHIFT研究中国亚组数据分析[J].中华心血管病杂志，2017，45（3）：190-197.

[10] 杨震，冯玲，高瑾，等.门诊专病管理对慢性心力衰竭患者预后的影响[J].河北联合大学学报（医学版），2013，15（4）：472-474.

[11] 李红梅.3种治疗慢性心力衰竭治疗方案的成本-效果分析[J].医药产业资讯，2006，3（21）：125-126.

[12] 朱燕波，折笠秀树，骆晓霞，等.慢性心力衰竭主观报告结局量表的反应度比较研究[J].结合医学学报：英文版，2012，10（12）：1375-1381.

[13] Ara R，Brazier J.Deriving an algorithm to convert the eight mean sf-36 dimension scores into a mean eq-5d preference-based score from published studies（where patient level data are not available）[J].Value Health，2008，11（7）：1131-1143.

[14] 刘铭雅，李云婧，朱伟，等.强化门诊随访对心力衰竭患者预后及依从性的影响[J].中华心血管病杂志，2010，38（7）：588-591.

Cost-utility Analysis of Ivabradine in the Treatment of Chronic Heart Failure in China

FU Jie1，WU Bin2，LIN Houwen1，2（1.College of Life Science and Biological Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2.Medical Decision and Economic Group，Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to the School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200001，China）

OBJECTIVE：To evaluate the cost and utility of ivabradine in the treatment of chronic heart failure（CHF）patients in China.METHODS：The cost and utility of standard plan plus ivabradine（called“ivabradine plan”for short）vs.standard plan were evaluated by Markov model，and lifetime total costs and quality adjusted life years（QALYs）were obtained.The clinical parameters were obtained from SHIFT China subgroup study；cost and utility data related to CHF came from domestic published literatures.Single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were performed to test cost-utility analysis.RESULTS：Compared with standard plan，ivabradine plan could increase 0.30 QALYs；at the same time，the total cost increased by 20 153.70 yuan，and the incremental cost-utility ratio was 67 189.50 yuan/QALY.Probability sensitivity analysis showed that the probability of ivabradine plan with cost and utility was 90%when pay threshold was 3 times GDP per capita（140 000 yuan/QALY）.The cardiovascular mortality risk ratio of ivabradine plan to standard plan was most sensitive model parameters.CONCLUSIONS：Compared with standard plan，additional use of ivabradine in the therapy for China CHF patients shows cost and utility.

Ivabradine；Chronic heart failure；China；Cost-utility analysis；Pharmacoeconomics

R956；R972

A

1001-0408（2017）32-4470-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.02

上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设计划项目（No.2016ZB0304）

＊硕士研究生。研究方向：临床药学。电话：021-58752345。E-mail：fujieeva@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：药事管理、海洋药学。电话：021-58752345。E-mail：franklin67@126.com

2017-02-03

2017-07-19）（编辑：胡晓霖）