阿德福韦酯联合苦味叶下珠片对HBV阳性肝硬化患者IL-7、病毒载量及巨核细胞的影响

刘旭凌 邵周俊 殷 霞 李 季 吴 坚 陈建杰

(上海中医药大学附属普陀医院感染科，上海 200062)

阿德福韦酯联合苦味叶下珠片对HBV阳性肝硬化患者IL-7、病毒载量及巨核细胞的影响

刘旭凌 邵周俊 殷 霞 李 季 吴 坚1陈建杰

(上海中医药大学附属普陀医院感染科，上海 200062)

目的探讨阿德福韦酯(ADV)联合苦味叶下珠片对乙肝病毒(HBV)阳性肝硬化患者白细胞介素(IL)-7、病毒载量及巨核细胞的影响。方法100例HBV阳性肝硬化患者按随机数表法分为观察组和对照组，每组50例，观察组采用ADV联合苦味叶下珠片进行治疗，对照组采用ADV进行治疗，两组均治疗12个月，对比两组治疗后血清细胞因子IL-7、病毒载量及巨核细胞的水平。结果治疗后12个月观察组IL-7水平明显高于对照组(Plt;0.05)；观察组3、6、9个月的HBV-DNA含量明显低于对照组(Plt;0.05)；观察组12个月的HBV-DNA阴转率、HBV表面抗原(HBeAg)阴转率、ALT复常率，均明显高于对照组(Plt;0.05)；治疗后12个月观察组CD41水平明显高于对照组(Plt;0.05)。结论HBV阳性肝硬化患者采用ADV联合苦味叶下珠片进行治疗，能有效改善血清细胞因子IL-7水平失衡，帮助患者恢复免疫能力，除此以外，还能抑制病毒的复制，降低患者的病毒载量，防止细胞受损，降低其对巨核细胞的增殖抑制作用。

阿德福韦酯；苦味叶下珠片；乙肝病毒阳性肝硬化；病毒载量；巨核细胞

乙肝病毒(HBV)阳性肝硬化是肝脏在慢性的HBV反复损害下造成的〔1〕。有研究证明〔2〕，乙肝患者的病情转归主要在于患者自身的机体免疫力和HBV两个方面，它们在HBV感染发展成为肝硬化、肝癌中起着关键作用。研究报道〔3〕，近年来HBV抗病毒治疗较为广泛的用药是阿德福韦酯(ADV)，它是核苷酸类似物，能有效抑制病毒复制，调节机体免疫功能，对病情的控制、改善肝组织及预后十分重要。有学者认为〔4〕，中药联合西药治疗乙肝，在改善症状、调节免疫方面也有较大的优势，常见的叶下珠片就是临床联合治疗乙肝方案之一〔5〕。本研究拟分析ADV联合苦味叶下珠片对HBV阳性肝硬化患者白细胞介素(IL)-7、病毒载量及巨核细胞的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2016年2月上海中医药大学附属普陀医院接诊的HBV阳性肝硬化患者100例，按随机数表法均分为观察组和对照组各50例，观察组采用ADV联合苦味叶下珠片治疗，对照组单独使用ADV治疗。其中，观察组男36例，女14例，年龄42～60〔平均(56.1±5.7)〕岁，病程2～12年，平均(3.6±1.3)年；HBV-DNA载量为(8.09±0.7)copy/ml；对照组男32例，女18例，年龄42～64〔平均(55.8±5.6)〕岁，病程3～13年，平均(3.2±1.1)年；HBV-DNA载量为(8.12±0.7)copy/ml。纳入标准：①均符合慢性乙型肝炎防治指南诊断标准；②依从性较好；③HBV-DNA载量gt;107copy/ml、HBV蛋白e抗原(HBeAg)阳性和HBsAg阳性均gt;6个月、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平是正常水平上限的2～10倍。排除标准：①处于哺乳期或妊娠期的妇女；②合并患有自身免疫性肝病等或病毒感染；③参与研究前接受过核苷或核苷类药物抗病毒治疗。患者知情同意。两组一般资料对比无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2方法 药物使用方法：观察组采用ADV联合苦味叶下珠片治疗，ADV(北京双鹭药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20080497)10 mg/次，1次/d，叶下珠片(大理白族自治州中药制药有限公司，批准文号：国药准字Z20026219)4片/次，3次/d。对照组使用的ADV用法、剂量均与观察组相同。

检测方法：所有患者在入院治疗前和治疗后3、6、9和12个月，清晨空腹取外周静脉血8 ml，5 h内3 000/min离心15 min取上层血清，3 ml放于EP管中，放置在-80℃冰箱中保存用以检测血清细胞因子IL-7水平，其他的用于检测HBV-DNA、HBeAg，肝功能指标ALT，巨核细胞CD41。

试剂盒、仪器：IL-7、HBeAg和CD41使用酶联免疫吸附(ELISA)方法进行检测，试剂盒来自美国ADL公司，仪器EPICS-XL型流式细胞分析购自美国BECKMAN COULTER公司。HBV-DNA使用荧光定量聚合酶链反应法进行检测，试剂盒来自中山医科大学达安基因诊断中心，仪器ABIPrisa-7000型购自美国MJ Research公司。ALT使用OLYMPUS 全自动生化分析仪进行检测，试剂盒购自日本奥林巴斯公司。试剂盒均按说明书操作步骤进行。

1.3观察指标 对比两组血清细胞因子IL-7水平、不同治疗时段HBV-DNA含量、HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率及ALT复常率对比两组治疗前后巨核细胞CD41水平。

1.4统计学方法 应用SPSS18.0软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组血清细胞因子IL-7水平比较 治疗前两组IL-7水平差异无统计学意义(Pgt;0.05)，治疗后12个月两组均较治疗前显著升高，且观察组显著高于对照组(均Plt;0.05)。见表1。

表1 两组血清细胞因子IL-7水平比较

2.2两组不同治疗时段HBV-DNA含量比较 治疗后3、6、9个月观察组HBV-DNA含量明显低于对照组(Plt;0.05)，治疗后12个月两组差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表2。

2.3两组不同治疗时段HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、ALT复常率比较 两组治疗后3、6、9个月HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、ALT复常率无统计学意义(Pgt;0.05)，治疗后12个月，观察组均明显高于对照组(Plt;0.05)。见表3。

2.4两组巨核细胞CD41水平比较 治疗前两组CD41水平无统计学意义(Pgt;0.05)，治疗后12个月观察组显著高于对照组(Plt;0.05)。见表4。

表2 两组不同治疗时段HBV-DNA含量比较

表3 两组不同治疗时段HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、ALT复常率比较〔n(%),n=50〕

表4 两组巨核细胞CD41水平比较

3 讨 论

据有关资料统计〔6〕，全球有4亿左右人携带HBV，亚洲约占50%。有文献报道，中国是一个乙肝患者的大国，HBV携带者大约有1.2亿人，每年HBV携带者死亡率都较高。流行病学调查显示〔7〕，我国乙肝患者的HBeAg阳性率为7%左右，慢性HBV性肝炎疾病携带者的患者较多，这类患者也是疾病的治疗、发病高峰期。HBV阳性肝硬化是肝脏在慢性的HBV反复损害下造成的，会导致患者发生肝性脑病、脾功能亢进、上消化道出血及腹水等现象。临床研究显示〔8〕，HBV阳性肝硬化的生存率低，死亡率较高，危害着患者的生命。HBV每次发作均有部分的肝细胞坏死和再生，同时出现纤维结缔组织增生，导致正常的肝小叶结构被破坏，形成假小叶，多次反复发作则会导致肝脏变形，发生血液循环障碍，积极地抑制病毒增殖，可以预防肝细胞损伤，防止其转变成为肝硬化〔9〕。有学者称〔10〕，抗病毒治疗能强化机体清除病毒的能力，是治疗HBV感染的关键手段，机体清除HBV的关键还要有健全的特异性免疫功能。

有研究显示〔11〕，ADV是核苷类似物，能抑制HBV复制，改善肝脏组织，促进患者血清转氨酶恢复正常，临床疗效明确，可以调节机体免疫，能干预HBV-DNA转录。有研究显示〔12〕，ADV联合中医药治疗HBV，在改善症状、调节免疫方面都有较大的优势，能降低HBV-DNA载量，降低肾损害的发生，增加临床疗效，安全性和耐受性较好。有文献报道〔13〕，临床常用的乙肝抗病毒治疗药物有ADV、拉米夫定等，均有病毒变异的风险及药物的不良反应，而中药治疗乙肝，往往具有更多的综合效应，如多途径、多靶点等，其保肝治疗的效果较好。中医学认为〔14〕，叶下珠属于大戟科叶下珠属植物，能分离出十几种化合物，其主要的活性成分是可水解鞣质和多酚，有清热、解毒及平肝等作用。有研究显示〔154〕，苦味叶下珠提取物能抑制HBV-DNA聚合酶，能抗癌、保肝、抗HBV等，能增加抗病毒效果和机体免疫功能，加强ADV的抗病毒敏感性，从而达到延长病毒持续应答的时间和长期抑制。有研究报道显示〔16〕，IL-7是免疫调节因子之一，已经用于免疫缺陷病毒(HIV)感染者的临床治疗，它能通过影响其他细胞因子，修复、调节机体的免疫应答。有研究显示〔17〕，IL-7在慢性病毒疾病的耐药、发病等过程中起着重要作用，能在机体收到外界的抗原刺激时，通过信号通路传递，作用于树突细胞，促进病毒清除，有助于免疫系统的恢复。有文献报道〔18〕，巨核细胞在不同的发育阶段有着不同的免疫标志，CD41是巨核细胞的独特标记，检测CD41的活性能知道其他复合物的活性，因此常用来检测巨核细胞的分化程度。HBV会抑制巨核细胞增殖，并且对巨核细胞的抑制作用随着病毒的载量升高而增大，并且HBV还会随着病毒载量的增大，加大刺激作用。有学者认为〔19〕，HBV阳性肝硬化患者，在经过抗病毒治疗后能减小对巨核细胞的增殖、抑制作用。

本次研究结果显示，HBV阳性肝硬化患者采用ADV联合苦味叶下珠片进行治疗，能有效改善血清细胞因子IL-7水平失衡，帮助患者恢复免疫能力，除此以外，还能抑制病毒的复制，降低患者的病毒载量，防止细胞受损，降低其对巨核细胞的增殖抑制作用，临床效果明显。

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〔2017-02-19修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)

R256.42

A

1005-9202(2017)21-5363-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.066

1 上海中医药大学附属普陀医院SICU

陈建杰(1952-)，男，硕士，主任医师，主要从事中西医结合肝病研究。

刘旭凌(1983-)，女，硕士，主治医师，主要从事中西医结合肝病研究。