肾移植术后发生ST段抬高型急性心肌梗死患者调脂治疗一例分析

张喆+李静

摘 要 目的：探讨临床药师在肾移植术后应用环孢素抗排异患者发生ST段抬高型急性心肌梗死调脂治疗中开展药学服务的思路和方法。方法：临床药师参与1例肾移植术后发生ST段抬高型急性心肌梗死的调脂治疗和药学监护。结果：临床药师结合患者的基础疾病和用药，根据相关治疗指南和文献资料，对他汀类药物和环孢素的潜在药物相互作用进行了风险评估，对患者调脂治疗方案提出了相应的建议并给予了药学监护。结论：临床药师应积极参与存在药物治疗矛盾风险或困难的病人用药，确保患者用药安全有效。

关键词 肾移植术 急性冠脉综合征 他汀类药物 药学监护

中图分类号：R972.6； R969.3 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）21-0066-04

Case report of lipid management in a patient with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction

ZHANG Zhe1*， LI Jing2**（ 1. Department of Pharmacy， Xinqiao Hospital， The Army Medical University， Chongqing 400037， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the methods for pharmaceutical care of lipid management in patients with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction. Methods： Clinical pharmacists participated in the lipid management of a patient with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction. Results： Clinical pharmacist evaluated the risk of the drug-drug interaction between statins and cyclosporine based on the related treatment guidelines and literature combined with the underlying disease and medication of the patient， proposed a suggestion for lipid-lowering treatment regimen and implemented the relevant pharmaceutical care. Conclusion： Clinical pharmacists should play an active role in the pharmacotherapy of patients with controversial concerns so as to ensure the safety and efficacy of medication.

KEy WORDS renal transplantation； acute coronary syndrome； statins； pharmaceutical care

腎移植受者中，高脂血症十分常见。肾移植受者除了具有与普通人群相同的导致高脂血症的危险因素，使用免疫抑制剂（如环孢素等）是导致肾移植受者血脂异常最主要的原因[1]。高脂血症是冠心病的危险因素。他汀类药物是高脂血症、冠心病尤其是ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者的重要治疗药物。然而当使用环孢素的肾移植术后患者发生STEMI时，由于环孢素易与他汀类药物发生相互作用[2]，导致他汀类药物体内代谢过程改变，从而增加他汀类药物的血药浓度和不良反应发生率。本文以一例肾移植术后STEMI病例为例，分析环孢素与他汀类药物联用的相关问题，旨在引起同行关注环孢素与他汀类药物的相互作用，为临床安全合理用药提供参考。

1 病史摘要

患者，男性，68岁，体重指数23.03 kg/cm2，因“突发胸痛3 h”入院。患者上午8时无明显诱因下出现胸闷、胸痛，伴大汗、恶心、发抖，于11时至急诊就诊。心电图：窦性心动过缓（HR 46 bpm）；ST段在Ⅱ、Ⅲ、avF导联抬高0.5～1 mm，在Ⅰ、avL、V3～V6导联呈水平型及下垂型压低0.5～1 mm；T波在Ⅰ、avL导联双相。实验室检查：肌钙蛋白T（cTnT）0.057 ng/ml，脑钠肽（BNP）75.3 ng/ml。给予阿托品静脉滴注，阿司匹林、氯吡格雷负荷剂量，行急诊经皮冠状动脉介入（PCI）术。术中见右冠中段狭窄80%，中远段完全闭塞，于右冠远段病变处和近段串联植入两枚雷帕霉素药物支架。

既往史：右肾恶性肿瘤史10年，10年前已行右肾切除术；5年前因尿毒症行左肾移植术，一直口服环孢素软胶囊抗排异治疗。

入院查体：体温36.5 ℃、心率85次/min、呼吸18次/min、血压106/68 mmHg。体格检查无特殊。

实验室检查：入院第1日：血常规：白细胞12.29×109/L、中性粒细胞百分比90.4%；肝功能：总胆红素（STB）9μmol/L、直接胆红素（DBIL）4.7 μmol/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）18 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）19 U/L、碱性磷酸酶（ALP）94 U/L、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）12 U/L；肾功能：肌酐103 μmol/L、肾小球滤过率（GFR）51 ml/（min·1.73 m2）；血脂：总胆固醇（TC）3.1 mmol/L、甘油三酯（TG）0.52 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.14 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.72 mmol/L；心肌酶：cTnT 1.33 ng/ml、肌酸激酶（CK-MB）106.8 ng/ml、肌酸激酶（CK-MM）715 U/L。其余实验室检查无异常。endprint

入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性ST段抬高型心肌梗死（下壁），Killip I级；②肾移植术后。

药物治疗经过：患者PCI术后给予阿司匹林肠溶片100 mg po qd、氯吡格雷片75 mg po qd、瑞舒伐他汀钙片10 mg po qd、单硝酸异山梨酯缓释胶囊50 mg po qd、培哚普利片2 mg po qd、卡维地洛片5 mg po bid、雷贝拉唑肠溶片10 mg po qd。药师考虑他汀类药物与环孢素的相互作用，建议将瑞舒伐他汀换用为氟伐他汀钠缓释片80 mg po qd，同时建议该STEMI患者合用环孢素时应注意监测肝功能和与肌病相关的症状。医生采纳建议。住院期间患者未述肌痛、肌无力等肌病相关症状。出院后2周门诊复查ALT 37 U/L、AST 26 U/L，患者未述肌痛、肌无力等肌病相关症状，维持原用药方案。

2 讨论

2.1 环孢素与他汀类药物相互作用的机制

患者合用环孢素与他汀类药物有潜在不良药物相互作用的风险，其机制可能有以下几方面：

1）细胞色素450（CYP450） 环孢素通过CYP450代谢，参与代谢的主要同工酶是CYP3A4。目前临床常用的他汀类药物中除普伐他汀主要经肝脏硫酸盐化作用代谢外，其余他汀均通过CYP450代谢，其中辛伐他汀、阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢，氟伐他汀主要（约75%）经CYP2C9代谢，瑞舒伐他汀仅发生有限的代谢（约10%），参与代谢的主要是CYP2C9，CYP3A4参与代谢的程度较低。环孢素可竞争性与CYP3A4结合，从而使经CYP3A4代谢的他汀类药物的代谢量减少，AUC和血药浓度增加。当环孢素5.2 mg/（kg·d）与阿托伐他汀10 mg/d联用28 d，阿托伐他汀的AUC升高8.7倍，Cmax升高10.7倍（立普妥说明书）。辛伐他汀5～10 mg/d与环孢素联用时，辛伐他汀的AUC和Cmax约升高7倍[3]。虽然普伐他汀不经CYP3A4代谢，但普伐他汀40 mg/d与环孢素5 mg/（kg·d）联用时，普伐他汀的AUC和Cmax分别增加282%和327%（普拉固说明书）。也有临床研究表明，普伐他汀与环孢素联用时，普伐他汀的AUC大约升高5～7倍，在联用28 d后，肌红蛋白也较基线轻微升高[2]。CYP3A4在瑞舒伐他汀的代谢中参与程度较低，瑞舒伐他汀10 mg/d与环孢素合用时，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分别为284 ng·h/ml和48.7 ng/ml；而单用瑞舒伐他汀10 mg/d时，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分别为40.1 ng·h/ml和4.58 ng/ml。环孢素使瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分别增加了7.1和10.6倍[4]。由此，推测环孢素与他汀的相互作用并不完全是由于抑制CYP3A4而引起的。

2）有机阴离子转运肽（OATPs） OATPs作为摄取转运體中的一员，由于其在肝、肠、肾等重要组织中的表达而影响临床药物的药代动力学，尤其是OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1[5]。环孢素是OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1的抑制剂，瑞舒伐他汀是OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1的底物[5]，环孢素可通过抑制OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1而影响他汀类药物的体内代谢过程。此外，OATPs具有基因多态性，OATP1B1的单倍型SLCO1B1c. 521CC携带者中，他汀类药物的血药浓度比SLCO1B1c. 521TT携带者高[5]。若患者为SLCO1B1c. 521CC携带者且并用环孢素，将进一步升高他汀类药物的血药浓度。

3）P-糖蛋白（P-gp） P-gp与CYP3A4有共同的底物和抑制剂，故P-gp可通过CYP3A4对药物的代谢间接发挥作用[6]。环孢素是P-gp抑制剂，它可通过P-gp影响他汀类药物的代谢。

本例患者若给予瑞舒伐他汀治疗，环孢素可从CYP3A4、OATPs、P-gp多种途径影响瑞舒伐他汀的体内代谢过程，升高瑞舒伐他汀的药物浓度，增加不良反应发生率。氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢，抑制CYP3A4和P-gp对氟伐他汀代谢的影响很小。与环孢素联用时，氟伐他汀的AUC和Cmax与健康受试者的历史数据相比仅增加了2倍（来适可说明书），与其它他汀类药物相比相对较小。从药物相互作用的角度，氟伐他汀较瑞舒伐他汀更适合该患者。

2.2 他汀类药物的品种选择及剂量

环孢素与他汀类药物联用时，应结合患者的疾病、基础血脂水平和潜在的不良反应和药物相互作用风险确定他汀类药物的品种和剂量。

2013年ACCF/AHA指南[7]建议，无禁忌的STEMI患者均应给予起始或维持高强度他汀类药物治疗（Ⅰ， B）。高强度他汀类药物治疗是指给予他汀类药物使LDL-C降低≥50%，目前仅瑞舒伐他汀20～40 mg/d、阿托伐他汀40～80 mg/d能达到此目标[8]。但针对中国人群的CHILLAS研究[9]表明，强化他汀治疗（阿托伐他汀20～40 mg或同等强度他汀）较中等强度他汀（阿托伐他汀10 mg）未能明显降低主要终点事件。PROVEIT研究[10]的后续分析也发现，基线胆固醇水平较低（LDL-C<3.1 mmol/L）的患者，强化他汀治疗并没有明确获益。而中国人群基础LDL-C水平偏低，多数在3.4 mmol/L以下[10]，因此我国STEMI指南[11]仅建议患者入院后尽早开始他汀类药物治疗，无需考虑胆固醇水平（Ⅰ，B），并没有强调他汀类药物的治疗强度。由于他汀类药物的不良反应与用药剂量密切相关，如他汀类药物诱发横纹肌溶解呈剂量相关性[12]，综合考虑ACCF/ AHA指南建议和用药安全性，国内医生在治疗STEMI患者时，更倾向选择降脂强度较大、不良反应风险较少的瑞舒伐他汀10 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d。但瑞舒伐他汀（可定）的中国说明书中明确指出同时使用环孢素的患者为禁忌，阿托伐他汀（立普妥）的中国说明书关于阿托伐他汀与环孢素联用的警示从推荐处方量≤10 mg/d修改为避免使用阿托伐他汀，故存在法律层面的医疗风险。在临床常用的同类他汀中，辛伐他汀（舒降之）和普伐他汀（美百乐镇）说明书也有明确的禁止或建议避免与环孢素同时使用的警示。但是氟伐他汀（来适可）说明书建议为慎用，且临床研究表明氟伐他汀与环孢素的相互作用缺少临床意义[13]。Jardine[14]综述发现，并用环孢素的肾移植患者可以耐受氟伐他汀80 mg/d，在用药3个月后，患者的LDL-C较基线降低39%。FACS研究[15]证实对于ACS患者，中等强度调脂作用的氟伐他汀80 mg/d可降低心血管事件发生率。因此，并用环孢素的肾移植患者发生STEMI时，可优先考虑给予氟伐他汀钠缓释片80 mg/d治疗。endprint

本例患者肾移植术后长期服用环孢素抗排异治疗，后因STEMI需接受他汀类药物治疗，基于药物的安全性和临床疗效，予中等强度氟伐他汀钠缓释片80 mg po qd。由于环孢素也可增加氟伐他汀的AUC和Cmax，增加不良反应风险，所以临床药师建议加强药学监护。

2.3 药学监护要点

环孢素与他汀类药物合用时，环孢素的血药浓度几乎没有变化[5]，而他汀类药物的血药浓度升高，故对患者进行药学监护时需特别关注他汀类药物的不良反应。他汀类药物的肝脏和肌肉毒性是药学监护的重点。

目前认为所有他汀类药物都可能引发肝脏转氨酶增高，但单一轻、中度肝脏转氨酶升高（不伴有胆红素升高）并不是他汀类药物毒性的反映[13]。联合用药后，仅当AST或ALT超过3倍正常上限值时才需暂停他汀类药物治疗。他汀类药物相关性肌病的发生很少见，但可致命，仍应引起关注。目前已知他汀类药物诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，少数重度肌病也呈剂量依赖性[13]。环孢素与他汀类药物联用时，他汀类药物的血药浓度会明显升高，应密切关注肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉无力症状，尤其是伴有不适或发热时。如患者报告可能的肌肉症状，应及时检测肌酸激酶（CK）。一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物，住院进行静脉内水化治疗[13]。该患者住院期间，临床药师对其进行了全程药学监护，患者未出现肌肉症状，门诊随访肝功能未见异常，未有不适主诉。

3 总结

本例患者为一例肾移植术后合并STEMI的患者。PCI术后，医生为其处方瑞舒伐他汀10 mg po qd，臨床药师考虑到环孢素可能通过CYP3A4、OATPs、P-gp途径与瑞舒伐他汀存在药物相互作用，故国内瑞舒伐他汀禁止与环孢素联用。建议医生调整调脂方案，给予氟伐他汀钠缓释片80 mg po qd。临床药师在患者住院期间进行了药学监护，患者未发生严重不良事件。

总之，对于冠心病合并肾移植术后的患者环孢素和他汀类药物联合应用的情况较为常见。临床药师参与药物治疗方案制订时，应以患者的基础疾病和治疗目标为基础，同时要关注潜在药物相互作用可能导致不良反应风险增加，合理选用药物和剂量。患者用药后临床药师应加强药学监护，密切关注不良反应。

参考文献

[1] 卢一平. 肾移植术后血脂代谢异常的特点和处理策略[J].肾脏病与透析肾移植杂志， 2010， 19（2）： 150-152.

[2] Launay-Vacher V， Izzedine H， Deray G. Statins dosage in patients with renal failure and cyclosporine drug-drug interactions in transplant recipient patients[J]. Int J Cardiol， 2005， 101（1）： 9-17.

[3] Ichimaru N， Takahara S， Kokado Y， et al. Changes in lipid metabolism and effect of simvastatin in renal transplant recipients induced by cyclosporine or tacrolimus[J]. Atherosclerosis， 2001， 158（2）： 417-423.

[4] Simonson SG， Raza A， Martin PD， et al. Rosuvastatin pharmacokinetics in heart transplant recipients administered an antirejection regimen including cyclosporine[J]. Clin Pharmacol Ther， 2004， 76（2）： 167-177.

[5] 徐丹， 李峰， 张基， 等. 有机阴离子转运肽在药代动力学中的作用[J]. 中国药科大学学报， 2013， 44（5）： 482-486.

[6] 戴立波， 方平飞， 李焕德. P-gp调节对药物代谢动力学及药效学的影响[J]. 中南药学， 2011， 9（8）： 612-615.

[7] American College of Emergency Physicians， Society for Cardiovascular Angiography and Interventions， OGara PT， et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of stelevation myocardial infarction： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol， 2013， 61（4）： e78-e140.

[8] Stone NJ， Robinson JG， Lichtenstein AH， et al. 2013 ACC/ AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation， 2014， 129（25 Suppl 2）： S1-S45.endprint