葛根芩连汤对丙型肝炎肝硬化患者胰岛素抵抗的影响研究

张亮 薛俊 吴燕敏 王文远

葛根芩连汤对丙型肝炎肝硬化患者胰岛素抵抗的影响研究

张亮1薛俊1吴燕敏2王文远2

目的探讨葛根芩连汤对丙型肝炎（丙肝）肝硬化患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（CRP）、瘦素（LEP）、脂联素（ADP）水平及胰岛素抵抗的影响。方法选取我院收治的丙肝肝硬化患者52例作为研究对象，将其随机均分为两组。对照组采用多烯磷脂酰胆碱胶囊口服治疗；治疗组在对照组基础上，加用葛根芩连汤治疗。治疗前后测定患者的各项指标。结果对照组患者治疗后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平和IR指数与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0．05）；治疗组治疗后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平和IR指数较治疗前明显下降，差异均具有统计学意义（P＜0．05），且与对照组比较明显下降，差异具有统计学意义（P＜0．05）。结论葛根芩连汤可以改善丙肝肝硬化患者胰岛素抵抗状态。

葛根芩连汤；丙肝肝硬化；胰岛素抵抗

丙型肝炎病毒的慢性持续性感染，不仅可引起肝脏本身的损害，亦可引起糖尿病等代谢性疾病。有研究显示，50%以上的丙肝肝硬化患者存在胰岛素抵抗（IR）[1]，其发病机制尚未完全明确，可能与多元醇通路、蛋白激酶C通路的激活、糖基化终末产物的累积、炎症以及氧化应激等因素有关。对于丙肝肝硬化患者出现的胰岛素抵抗，目前还没有特别有效的药物治疗。大量药理学方面的研究已经证实，很多种草药在改善胰岛素抵抗方面有良好的疗效[2]。大量研究显示，葛根芩连汤在降糖、改善糖耐量异常、抗氧化活性等方面有着很好的疗效[3]。然葛根芩连汤用于治疗丙肝肝硬化胰岛素抵抗的研究甚少，故本研究拟应用葛根芩连汤对丙肝肝硬化伴胰岛素抵抗患者进行干预治疗，现将研究结果具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月—2016年12月在无锡市第三人民医院门诊就诊或者收住入院的丙肝肝硬化伴胰岛素抵抗患者52例作为研究对象。将其随机均分为两组，即对照组和治疗组。治疗组中，男性15例，女性11例；年龄45～67岁，平均（48.3±8.2）岁；对照组中，男性16例，女性10例，年龄44～66岁，平均（48.1±7.9）岁。两组患者的一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

所有入选病例均符合中华人民共和国卫生行业标准ws213-2008丙型病毒性肝炎肝硬化诊断标准。胰岛素抵抗诊断标准参照2002版国外医学内分泌学分册胰岛素抵抗标准制定。排除标准：（1）伴有严重并发症，例如腹腔积液、上消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病等；（2）血胆红素升高，大于正常上限2倍；（3）曾应用可能对本研究结果有干扰的相关治疗（治疗前6个月），例如抗肝纤维化药物、抗病毒等；（4）身体质量指数＞28 kg/m2或者＜18.5 kg/m2；（5） 血糖增高的发生早于慢性肝病的发生；（6）合并其他严重疾病，例如恶性肿瘤或者心脑血管、肺、肾相关的严重疾病；（7）依从性差者。

1.2 方法

治疗组和对照组皆给予多烯磷脂酰胆碱胶囊（赛诺菲安万特北京制药有限公司，国药 准字H20059010）保肝治疗，口服，2粒，每日3次；如若有谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高则予以甘草酸二铵肠溶胶囊 （江苏天晴制药有限公司，国药准字H20040608），口服3粒，每日3次。治疗组在上述此基础上，再予以中药葛根芩连汤口服，处方组成：葛根30 g、黄芩10 g、黄连10 g、炙甘草6 g，每日1剂，煎取400 ml，分早晚两次口服。两组疗程均为12周。

1.3 观察指标

治疗前后两组病例分别抽取空腹静脉血，测定血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（CRP）、瘦素（LEP）、脂联素（ADP）水平及空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖 （FPG）。IR＝FINS×FPG/22.5。

1.4 统计学方法

采用双人录入的方法建立数据库，并应用SPSS 20.0软件对资料进行分析。计量资料以（均数±标准差）表示，比较采用t（t’）检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后FPG、FINS水平及IR指数的变化

治疗前，对照组和治疗组血FPG、FINS水平及IR指数比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗组治疗后血FPG、FINS水平及IR指数较治疗前均明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而对照组治疗前后血FPG、FINS水平及IR指数对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者的血FPG、FINS水平及IR指数与对照组相比，差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组治疗前后FPG、FINS水平及IR指数的变化（±s）

表1 两组治疗前后FPG、FINS水平及IR指数的变化（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；治疗后，与对照组比较，#P＜0.05

对照组 治疗前 6.61±2.41 22.86±4.72 6.72±2.53治疗后 6.55±2.34 22.47±4.69 6.54±2.48治疗组 治疗前 6.48±2.37 23.01±4.76 6.63±2.47治疗后 5.01±1.50＊# 15.66±3.93＊# 3.49±1.24＊#

2.2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平变化

治疗后，对照组患者的血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平较治疗前明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；且治疗组患者治疗后的血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平与对照组比较明显下降，差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平变化（±s）

表2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平变化（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；治疗后，与对照组比较，#P＜0.05

对照组 治疗前 130.68±30.87 18.35±4.79 20.29±5.04 5.11±0.71 5.88±1.27 12.75±3.28治疗后 123.94±29.31 18.09±4.68 20.35±4.97 5.03±0.69 5.80±1.24 12.67±3.24治疗组 治疗前 131.49±30.92 18.27±4.76 20.16±4.93 5.15±0.75 5.91±1.32 12.73±3.30治疗后 70.16±13.79＊# 13.32±3.92＊# 14.22±3.87＊# 4.16±0.53＊# 4.01±0.83＊# 8.17±2.33＊#

3 讨论

丙肝肝硬化在祖国医学属于“臌胀”、“胁痛”、“黄疸”等范畴，湿热内蕴、邪瘀成积、积损致虚的病机贯穿其疾病发展的全过程。祖国医学没有胰岛素抵抗这个病名，结合其“多饮、多食、多尿、消瘦”等表现以及“阴虚燥热”的病因病机应隶属于“消渴病”。近年来，“湿热”在糖尿病的发生发展中地位越来越举足轻重。随着人们生活水平的提高，生活方式的改变，使得脾胃的运化机能失调，进而影响水谷精微的输布，湿热等病理产物在体内积聚，从而引起糖尿病的发生发展。湿热贯穿于糖尿病发病的全程，与胰岛素抵抗相符。

葛根芩连汤出自医圣·张仲景《伤寒论》，是治疗腹泻和痢疾的经典方剂。现代药理学研究证明葛根芩连汤在调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗以及机体氧化应激状态等方面有很好的疗效[4]。方中葛根为君药，有解表退热生津、升阳运脾之功；药理学研究显示葛根主要成分葛根素在降低血糖、提高胰岛素受体敏感性等方面有着良好作用[5]。黄连、黄芩为臣药，其中黄连具有清热燥湿，泄火解毒之功，被刘完素誉为消渴圣药，药理研究也证实黄连的主要成分小檗碱可以对抗外源性葡萄糖引起的血糖升高，改善胰岛素抵抗、刺激胰岛β细胞再生[6]；黄芩具有清肺胃实热之功，亦可增强葛根的清热之功以及黄连的燥湿之力，另外药理学研究显示黄芩的主要成分黄芩苷具有降低空腹血糖、改善氧化应激状态，以及提高抗氧化酶活性的作用[7]。芩连具沉降之性，与葛根配合一降一升，有助于气机的通畅，体内水谷精微的输布。甘草为佐使药，有甘缓和中，调和诸药之功；药理学研究证实甘草黄酮具有抑制血糖升高和腹部脂肪积累作用，对控制体重、降低胰岛素、瘦素水平等方面有着重要的作用。由此可见，葛根芩连汤具有解表清理、升阳运脾、润燥生津之功。后世医家根据临床经验及上述药理学研究等基础，扩大了葛根芩连汤的使用范围，开始用于治疗糖尿病。

肝硬化、肝癌以及重型肝炎是丙型肝炎的3大死因。有研究证实，大部分丙肝肝硬化患者存在IR，甚者存在肝源性糖尿病。Hui等在2003年已报道，与正常人相比，基因1型丙肝患者胰岛素抵抗发生率明显增高，且胰岛素抵抗是慢性丙肝患者发生2型糖尿病的早期预测因子[8]。实验证实，丙肝肝硬化胰岛素抵抗与细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、脂联素、瘦素、紧张素、嵌合素等水平的升高，以及胰高血糖素样肽-1、内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂等水平的降低有关[9]。

本研究显示：对照组血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平和IR指数与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平和IR指数较治疗前明显下降，治疗组治疗后血清TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、LEP、ADP水平和IR指数与对照组比较明显下降（P＜0.05）。由此提示葛根芩连汤可以提高丙肝肝硬化患者机体胰岛素敏感性，改善其胰岛素抵抗状态，对丙肝肝硬化患者血糖水平具有调节作用，可减轻其机体炎症状态，但葛根芩连汤改善丙肝肝硬化患者胰岛素抵抗的具体机制尚且需要作进一步研究深入探讨。

[1]李平，汪茂荣．丙型肝炎病毒感染与2型糖尿病相关性研究进展[J]．实用肝脏病杂志，2016，19（2）：253-256．

[2]葛争艳，金龙，郭宇洁，等．降糖消脂片对胰岛素抵抗大鼠的实验研究 [J]．中国实验方剂学杂志，2013，19（24）：218-222．

[3]李津，高铁祥，宋强，等．葛根芩连汤对2型糖尿病大鼠降糖降脂作用机理初探[J]．湖北中医药大学学报，2015，17（3）：7-9．

[4]赵瑛，李文亭，孟晓红，等．葛根芩连汤与其有效部位群对代谢综合征大鼠作用的比较 [J]．中药药理与临床，2009，25（4）：7-10．

[5]韩智慧，王亚玲，王淑美，等．基于1H NMR代谢组学方法研究葛根芩连汤对IR大鼠模型血浆代谢组的影响[J]．广东药学院学报，2015，31（6）：786-790．

[6]李宏良．黄连素联合益肝灵治疗代谢综合征合并非酒精性脂肪性肝炎的临床观察[J]．安徽医药，2015，19（2）：363-366．

[7]刘金凤，彭红丽．黄芩苷对链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠血糖和血脂及腺苷酸活化蛋白激酶的影响[J]．中国药理学与毒理学杂志，2011，25（2）：145-150．

[8]Hui JM，Sud A，Farrell GC，et al．Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression[J]．Gastroenterology，2003，125（6）：1695-1704．

[9]李静，陈红，张立婷，等．丙型肝炎病毒所致胰岛素抵抗相关分子的研究进展[J]．临床肝胆病杂志，2011，27（5）：545-548．

Therapeutic Effectiveness of Gegen Qinlian Decoction on Hepatitis C Cirrhosis With Insulin Resistance

ZHANG Liang1 XUE Jun1 WU Yanmin2 WANG Wenyuan2 1 Department of Endocrinology, The Third People's Hospital of Wuxi City, Wuxi Jiangsu 214041, China; 2 Department of Gastroenterology

ObjectiveTo evaluate the effect of Gegen Qinlian decoction on serum levels of Tumor necrosis factor-α (TNF-α), Interleukin-1(IL-1), interleukin-6 (IL-6), high sensitivity c-reactive protein (CRP), leptin(LEP), adiponectin ( ADP ) level and insulin resistance on 1iver cirrhosis induced by chronic hepatitis C.Methods52 cases of hepatitis C cirrhosis according to randomized divided into control group (26 cases) and treatment group (26 cases). Oral treatment administered to the control group (phospholipid choline), treament group in the control group based on Gegen Qinlian decoction treatment, various indicators before and after treatment were detected.ResultsAfter treatment, the serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, LEP, ADP and IR index in the control group were not significantly different from those before treatment (P＞0.05); After treatment, the serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, LEP,ADP and IR index in the treatment group were significantly decreased compared with those before treatment, the differences were statistically significant (P＜0.05); And compared with the control group decreased significantly, the difference was statistically significant (P＜0.05).ConclusionGegen Qinlian decoction can improve insulin resistance on the patients of hepatitis C cirrhosis.

Gegen Qinlian decoction; hepatitis C cirrhosis; insulin resistance

R256

A

1674-9308（2017）25-0103-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．25．057

1 无锡市第三人民医院内分泌科，江苏 无锡 214041；2消化内科

薛俊