达英-35联合二甲双胍治疗青春期PCOS疗效观察

周旭红，刘俊影

(淮安市第二人民医院(徐州医科大学附属淮安医院)妇科，江苏 淮安 223002)

达英-35联合二甲双胍治疗青春期PCOS疗效观察

周旭红，刘俊影

(淮安市第二人民医院(徐州医科大学附属淮安医院)妇科，江苏 淮安 223002)

目的 探讨达英-35联合二甲双胍治疗青春期多囊卵巢综合征(PCOS)的疗效。方法 选取2014年9月至2016年11月在淮安市第二人民医院接受治疗的青春期PCOS患者96例，采用随机数表法分为对照组和观察组，每组48例。对照组给予达英-35治疗，观察组在达英-35治疗基础上加用二甲双胍治疗，均连续治疗3个月。观察并比较两组患者的临床治疗效果、性激素水平、糖代谢指标、血脂指标、瘦素、体质指数及Ferriman-Gallway体毛(F-G)评分。结果 观察组患者的治疗总有效率为95.83%，略高于对照组的89.53%，但差异无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗前的卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌激素(E2)、孕酮(P)、雄性激素(T)及催乳素(PRL)水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。观察组患者治疗后的LH和T水平分别为(1.04±0.15)mIU/mL、(2.02±0.13)nmol/L，均低于对照组治疗后的(1.19±0.14)mIU/mL、(2.74±0.12)nmol/L，差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组患者治疗前的空腹血糖(FBS)、空腹胰岛素(FINS)、HOME-IR、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。对照组患者治疗后的FINS和HOME-IR分别为(9.57±5.10)mIU/L、(1.85±1.69)，均低于治疗前的(16.76±9.94)mIU/L、(2.71±1.52)，而TG，LDL-C分别为(1.57±0.22)mmol/L、(3.33±0.33)mmol/L，均高于治疗前的(1.48±0.27)mmol/L、(2.79±0.17)mmol/L，差异均有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者治疗后的FINS、HOME-IR及TG水平分别为(7.38±4.34)mIU/L，(1.66±1.79)、(1.24±0.27)mmol/L，均低于治疗前，而HDL-C为(2.71±0.15)mmol/L，高于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者治疗后的FINS和LDL-C高于对照组，HDL-C水平低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组患者治疗前的LP、BMI及F-G评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者治疗后的LP、BMI及F-G评分分别为(5.82±2.30)μg/L、(20.45±1.59)kg/m2、(6.25±0.75)分，均较治疗前的(10.92±2.75)μg/L、(22.31±2.35)kg/m2、(7.30±1.34)分下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。对照组患者治疗后的F-G评分为(6.26±0.77)分，较治疗前的(7.32±1.33)分下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者治疗后的LP、BMI均低于对照组治疗后的(9.94±2.89)μg/L，(22.27±2.13)kg/m2，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论 达英-35联合二甲双胍治疗青春期多囊卵巢综合征能有效降低雄激素水平，调整月经异常，改善胰岛素抵抗及脂代谢紊乱，疗效优于单用达英-35。

达英-35；二甲双胍；青春期；多囊卵巢综合征；性激素

青春期多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)的发生发展可以导致患者不孕等临床结局的发生，病情可以导致较为严重的月经紊乱或者高雄激素表现。流行病学研究显示，PCOS的发病率可达234～455/10万人，且在部分地区的发病率更高[1,2]。临床上主要采用达英35治疗PCOS，虽然相关临床治疗可以改善患者的月经紊乱症状，促进患者高雄激素临床表现的消退，但长期的临床随访研究显示，现阶段临床上达英35治疗后的患者病情缓解率较低，疾病的复发率较高，患者治疗后仍然存在较为明显的高胰岛素抵抗的表现。这些均提示单纯达英35治疗的临床局限性。二甲双胍是新型的调节血糖的药物，其能够在条件胰岛素受体敏感性或者增加胰岛素作用效果等方面发挥作用，提高PCOS的临床治疗效果[3-5]。为了进一步指导临床上PCOS的诊疗，本研究选取近年来在我院接受治疗青春期PCOS患者96例，探讨达英35联合二甲双胍的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年9月至2016年11月在淮安市第二人民医院接受治疗且符合以下纳入和排除标准的96例青春期PCOS患者。纳入标准：临床诊断为青春期PCOS者；临床症状为肥胖、多毛、痤疮、男性化表现、月经稀发或闭经等；B超检查单侧或双侧卵巢内有≥10个直径为2～8 mm的卵泡；患者签署知情同意书，依从性较好。排除标准：合并心脑血管、肝、肾等严重疾病者；恶性肿瘤、甲状腺疾病、肾上腺疾病、精神异常及免疫性疾病者；近3个月用过激素类药物者；资料不全者。采用随机数表法分为对照组和观察组，每组48例。对照组患者年龄14～24岁，平均(19.03.59±3.64)岁；初潮年龄12～14岁，平均(13.52±0.48)岁。观察组患者年龄14～24岁，平均(18.69±2.98)岁；初潮年龄12～14岁，平均(13.29±0.56)岁。两组患者年龄和初潮年龄等基础资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院医院伦理会批准。

1.2 治疗方法 对照组患者采用达英35(拜耳公司，国药准字J20100003)，月经来潮第一天开始服用，1片/d，连续服用21 d，撤药后月经来潮，之后开始第二个循环，连续治疗3个周期；观察组患者在对照组治疗的基础上联合二甲双胍(国药准字H32021781昆山双鹤药业有限责任公司)250 mg，口服，3次/d，连续治疗3个月。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌激素(E2)、孕酮(P)、雄性激素(T)、催乳素(PRL)、空腹血糖(FBS)、空腹胰岛素(FINS)、HOME-IR、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、瘦素(LP)、体质指数(BMI)及F-G评分变化情况。F-G评分：总分小于6分，为正常；总分大于6分，提示毛发过多；总分大于9分，为多毛。

1.4 检测方法 在不同的时间节点(入院后及治疗24 h内)采集空腹静脉血约5 mL并分为两份，一份自然抗凝后以3 000 r/min离心10 min，取上清液采用酶联免疫吸附法测定血清中FSH、LH、E2、P、T及PRL水平，检测试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作；另一份置于枸橼酸钠抗凝管内，加入FBS、FINS、TG、LDL-C及HDL-C检测试剂盒后，利用胶体金法检测FBS、FINS、TG、LDL-C及HDL-C水平，试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.5 疗效标准 显效：闭经者月经来潮，月经周期及经量正常；有效:闭经者治疗3个月来潮2次，患者月经周期、经期、经量基本恢复正常；无效：闭经者至治疗后3个月月经未来潮，月经紊乱者周期、经期、经量未见改善。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差((±s))表示，计量资料组间比较采用LSD-t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，均以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为95.83%，与对照组的89.53%比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后的性激素水平比较 两组患者治疗后LH和T水平均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者治疗后LH和T水平均低于对照组患者治疗后，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者治疗前后FSH、LH、E2及PRL水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.3 两组患者的糖代谢指标比较 对照组患者治疗后FINS和HOME-IR水平均低于治疗前，TG和LDL-C水平均高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者治疗后 FINS、HOME-IR 及TG水平均低于治疗前，HDL-C水平高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者治疗后FINS、LDL-C及HDL-C水平比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.4 两组患者的LP、BMI及F-G评分比较 观察组患者治疗后LP、BMI及F-G评分均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组患者治疗后F-G评分较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者治疗后LP、BMI低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗前后的性激素水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的性激素水平比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别对照组治疗前治疗后t值P值观察组治疗前治疗后t值P值例数48 FSH(mIU/mL)LH(mIU/mL)E2(pg/mL)P(ng/mL)T(nmol/L)PRL(ng/mL)5.64±1.19 5.70±0.90 0.279 0.390 48 5.71±1.21 6.00±0.84 1.364 0.088 2.31±0.30 1.19±0.14 23.439 0.000 2.30±0.29 1.04±0.15a 26.737 0.000 36.86±35.06 46.29±25.69 1.503 0.068 37.24±35.03 47.06±25.03 1.580 0.059 3.89±1.38 3.78±1.19 0.418 0.338 3.84±1.29 3.75±1.09 0.369 0.356 2.91±0.23 2.74±0.12 4.540 0.000 2.90±0.22 2.02±0.13a 23.859 0.000 17.79±3.29 17.45±3.12 0.519 0.320 17.73±3.61 17.37±3.55 0.575 0.283

表3 两组患者的糖代谢指标和血脂指标比较(±s)

表3 两组患者的糖代谢指标和血脂指标比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别对照组治疗前治疗后t值P值观察组治疗前治疗后t值P值例数48 FBS(mmol/L)FINS(mIU/L)HOME-IR T(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)4.83±0.34 4.76±0.37 0.965 0.168 48 4.79±0.36 4.80±0.35 1.038 0.445 16.76±9.94 9.57±5.10 4.459 0.000 16.74±9.89 7.38±4.34a 6.004 0.000 2.71±1.52 1.85±1.69 6.621 0.005 2.70±1.53 1.66±1.79 3.060 0.001 1.48±0.27 1.57±0.22 1.790 0.038 1.49±0.30 1.24±0.27 4.291 0.000 2.79±0.17 3.33±0.33 10.078 0.000 2.80±0.16 2.71±0.14a 2.933 0.002 1.45±0.15 1.48±0.13 1.047 0.149 1.46±0.12 2.71±0.15a 45.083 0.000

表4 两组患者的LP、BMI及F-G评分比较(±s)

表4 两组患者的LP、BMI及F-G评分比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

对照组治疗前治疗后t值P值观察组治疗前治疗后t值P值48 10.89±2.78 9.94±2.89 1.641 0.052 48 10.92±2.75 5.82±2.30a 9.856 0.000 22.28±2.31 22.27±2.23 0.022 0.491 22.31±2.35 20.45±1.59a 4.542 0.000 7.32±1.33 6.26±0.77 4.779 0.000 7.30±1.34 6.25±0.75 4.737 0.000

3 讨论

PCOS的发生，主要考虑与基础性的胰岛素抵抗、性激素受体敏感性的改变或者下丘脑-垂体-卵巢轴的宫内紊乱等有关。长期PCOS的病情进展，可以导致患者多毛、痤疮、月经周期紊乱及不孕的发生[6-7]。达英35能够在较低的雌激素水平的基础上抑制体内的高雄激素血症表现，并能够通过建立周期性的人工雌激素或者孕激素的变化，从而为临床上PCOS患者的月经紊乱等临床症状提供治疗的基础。然而，越来越多的研究显示，特别是一项包含了442例样本量的临床回顾性分析研究显示，现阶段临床上青春期型PCOS患者治疗后的体内胰岛素抵抗较为明显，胰岛素抵抗指数较高，同时治疗后的患者体内血糖或者血脂代谢紊乱较为明显，治疗后的TG、LDL-C或者T及PRL等均存在明显的代谢紊乱表现[8-9]。二甲双胍用于治疗单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病，而在近年来的相关临床研究中可以发现，二甲双胍可以在治疗胰岛素抵抗较为明显的PCOS患者中取得较为理想的临床获益[10-11]。二甲双胍能够在改善血糖代谢的同时降低胰岛素受体的抵抗，改善高胰岛素抵抗导致的体质量指数的上升；二甲双胍不仅在改善血糖代谢方面具有一定的作用，同时其可以在影响血脂代谢、血脂的逆向转运等方面发挥积极的作用，从而提高高密度脂蛋白，改善因为血脂代谢紊乱导致的体内性激素的波动[12-13]。

本次研究发现，观察组患者采用达英35联合二甲双胍治疗后，患者的临床治疗总体有效率有所提高，但差异无统计学意义，这一方面考虑与本研究的样本量不足有关，另一方面考虑与本研究中二甲双胍的治疗周期不足或者药物治疗剂量等方面与既往研究存在一定的差异等有关。可以发现的是，虽然观察组联合二甲双胍治疗后的患者血清FSH、LH、E等指标并无明显改善，但治疗后的LH和T等指标可显著下降，这提示二甲双胍治疗可以改善患者的高雄激素血症，同时也可以降低LH高峰，从而有利于形成排卵前高峰等。但二甲双胍对于FSH等指标的影响不大，考虑二甲双胍对于下丘脑-垂体-卵巢轴的直接作用不足有关。王娟[14]和覃庆媛等[15]在探讨二甲双胍联合基础性激素替代方式治疗PCOS的过程中发现，二甲双胍治疗后的患者T可平均下降25%～55%，且治疗时间越长、治疗的依从性越好，治疗后的患者体内高雄激素血症的改善作用越为明显。对照组患者治疗后体内的胰岛素抵抗指标虽然有所改善，但其治疗对于血脂代谢具有明显的影响。治疗后患者体内的TG和LDL-C等相关指标均有所上升，这主要考虑与达因-35对于脂蛋白输出、肝细胞对于胆固醇的逆向转运的影响有关。观察组患者治疗后FINS、HOME-IR及TG水平低于治疗前，差异具有统计学意义，提示二甲双胍联合治疗后的患者体内血糖代谢紊乱明显改善，胰岛素高抵抗的表现得到了显著的抑制，同时治疗后的患者体内血脂代谢得到了一定的稳定，其中保护性血脂蛋白水平HDL-C明显上升，这主要考虑与二甲双胍对于肝脏在代谢胆固醇或者胆固醇的逆向转运方面的影响有关。同时治疗后观察组患者及对照组患者的FINS、LDL-C等指标均明显改善，提示了二甲双胍联合治疗后患者的血糖或者血脂代谢指标的稳定，FINS、LDL-C的改善能够避免高氧化应激障碍对于患者胰岛素抵抗或者激素分泌紊乱等发生的影响。最后，本研究患者治疗后体质量指数的恢复也提示了二甲双胍治疗后瘦素水平的改善，能够在一定程度上改善患者的病情，从机制上分析这主要与二甲双胍对于患者的瘦素受体敏感性的上调、促进瘦素受体密度的改善作用有关。

本研究的创新性在于探讨了二甲双胍治疗后LP、BMI及F-G评分等指标的改善，同时也充分分析了二甲双胍治疗后患者血脂代谢、血糖代谢或者胰岛素抵抗等指标的改善作用。

综上所述，达英-35、二甲双胍治疗青春期多囊卵巢综合征能有效降低雄激素水平，调整月经异常，改善胰岛素抵抗及脂代谢紊乱，疗效优于单用达英-35。

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Clinical effect of Diane-35 plus metformin in the treatment of adolescent polycystic ovary syndrome.

ZHOU Xu-hong,LIU Jun-ying.Department of Gynecology,Huai'an Second People's Hospital,Huai'an 223002,Jiangsu,CHINA

Objective To investigate the clinical effect of Diane-35 plus metformin in the treatment of adolescent polycystic ovary syndrome(PCOS).Methods A total of 96 cases of adolescent PCOS patients,who admitted to Huai'an Second People's Hospital from September 2014 to November 2016,were selected and divided into the control group and the observation group according to random number table,with 48 cases in each group.The control group

treatment with Diane-35,and the observation group was treated with Diane-35 plus metformin.The treatment course of the two groups was 3 months.The clinical effects,sex hormone levels,glucose metabolism indexes,blood lipid indexes,leptin,body mass index(BMI)and Ferriman-Gallway(F-G)score were observed and compared between the two groups.Results The total effective rate was 95.83%in the observation group versus 89.53%in the control group(P＞0.05).There were no statistically significant differences between the two groups in terms of follicular estrogen(FSH),luteinizing hormone(LH),estrogen(E2),progesterone(P),androgen(T)and prolactin(PRL)levels before treatment(P＞0.05).The levels of LH and T in the observation group after the treatment were(1.04±0.15)mIU/mL,(2.02±0.13)nmol/L,respectively,which were significantly lower than(1.19±0.14)mIU/mL and(2.74±0.12)nmol/L in the control group(P＜0.05).There was no significant difference between the two groups in the fasting blood glucose(FBS),fasting insulin(FINS),HOME-IR three(TG),triglyceride,low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)and high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)levels before the treatment(P＞0.05).In the control group,FINS and HOME-IR after treatment were respectively(9.57±5.10)mIU/L,(1.85±1.69),which were significantly lower(16.76±9.94)mIU/L,(2.71±1.52)before the treatment(P＜0.05);while TG and LDL-C after the treatment were respectively(1.57±0.22)mmol/L and(3.33±0.33)mmol/L,which were significantly higher than(1.48±0.27)mmol/L,(2.79±0.17)those before the treatment(P＜0.05).In the observation group,FINS,HOME-IR and TG after the treatment were respectively(7.38±4.34)mIU/L,(1.66±1.79),(1.24±0.27)mmol/L,which were significantly lower than those before treatment(P＜0.05);which HDL-C level after the treatment was(2.71±0.15)mmol/L,which was significantly higher than that before the treatment(P＜0.05).After the treatment,FINS and LDL-C in the observation group was significantly higher than the control group,HDL-C level in the observation group was significantly lower than that the control group(P＜0.05).There was no significant difference between the two groups before the treatment in LP,BMI and F-G score(P＞0.05).In the observation group,LP,BMI and F-G scores after the treatment were(5.82±2.30)g/L,(20.45±1.59)kg/m2,(6.25±0.75),respectively,which were significantly lower than(10.9±2.75)g/L,(22.31±2.35)kg/m2,(7.30±1.34)before the treatment(P＜0.05).In the control group,F-G score after the treatment was(6.26±0.77),which was significantly higher than(7.32±1.33)before the treatment(P＜0.05).After the treatment,LP,BMI in the observation group were significantly lower than(9.94±2.89)g/L,(22.27±2.13)kg/m2in the control group(P＜0.05).Conclusion Diane-35 plus metformin treatment can effectively reduce androgen levels in adolescent PCOS,adjust abnormal menstruation,and improve insulin resistance and lipid metabolism disorder,which is better than that single Diane-35 in term of curative effect.

Diane-35;Metformin;Adolescence;Polycystic ovary syndrome(PCOS);Sex hormone

R442.8

A

1003—6350（2017）21—3471—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.011

江苏省淮安市科技项目(编号：HG201118)

周旭红。E-mail：zhaoxminy@163.com

2017-05-06)