阿德福韦酯停药复发患者的再治疗探讨

张磊

【摘要】目的 比较拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗与恩替卡韦单药治疗拉米夫定停药后复发但未发生YMDD突变慢性乙型肝炎患者的疗效。方法 将124例HBeAg阳性阿德福韦酯停药后复发再次抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者分为2个组即恩替卡韦单药组，拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗组疗程均为48周，比较其疗效。结果 经过12月治疗，联合组转氨酶复常率明显高于单药组（85.48%vs 56.89%，P=0.002），有统计学差异；HBV-DNA载量检测低于下限率（79.03% vs 48.27%，P=0.002），有统计学差异；联合组14例患者出现HBeAg血清学转阴，而单药组为1（22.58% vs 1.72%，P=0.001）。在48周治疗期间，单药组有10例出现病毒学突破，且都是耐LAM。而联合组没有出现病毒学突破。结论 拉米夫定停药之后病毒复发但尚未出现YMDD变异的慢乙肝患者用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗后，HBV DNA的复制被迅速显著地抑制，且其在病毒学、生物化学和血清学转变方面具有更好效果。

【关键词】拉米夫定；复发；阿德福韦酯恩替卡韦

【中圖分类号】R512.62 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.19..02

阿德福韦酯（ADV）是我国主要口服抗病毒核苷类似物之一，由于ADV具有疗程长，HBeAg血清学转化率低等弊端，所以对患者服药过程依从性影响很大。ADV停药导致乙肝复发已经成为乙肝治疗学中重要问题之一。据Schiff[1]等总结报道的ADVⅡ期和Ⅲ期临床实验中患者HBeAg血清学转换后被随访36.6个月（中位数）的持续应答率为较高为77%，然而亚洲区随访的结果较低仅为38%～73%[2-3]；48周和96周的累计复发率分别是38%、49%。有关ADV停药后复发的补救治疗目前研究较少。本文对ADV停药后复发的补救治疗措施加以讨论。

1 资料和方法

1.1 临床资料

所选病例观察时间为2013年9月至2016年5月，研究对象为在合肥市三院诊断为HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎患者，入组患者符合《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准[4]。且所有患者均为服用ADV不少于6 m，取得完全应答或部分应答时停药，停用ADV后12 m内因乙肝复发出现病毒反弹但未出现YMDD变异。排除标准：排除其他原因慢乙肝病患者；排除合并有基础性疾病患者。共入选患者124例，男80例，女64例。平均（36.55±17.57）岁。入组前，2组患者在各项指标如HBV-DNA载量、生化指标等方面无统计学差异。

1.2 治疗方法

将符合标准患者随机分为单药组与联合（LAM和阿德福韦酯（ADV）联合组）组。单药组，予以ETV（正大天晴生产，0.5 mg/片，批准文号：国准字H20100019），口服治疗。联合组予以LAM 0.1 g/d（葛兰素史克，0.1 mg/片，国准字H20030581）联合ADV 10 mg/d（正大天晴，10 mg/片，国准字H20060666）治疗，2组患者治疗时间均为48周（W）。分别在治疗第12周、24周、36周及48周时对患者进行临床观察与随访。

1.3 检测指标

用药前基线及治疗第12周、24周、36周m和48周时检测HBV血清标记物、HBV-DNA载量、肝肾功能、YMDD变异。

1.4 检测方法

HBV-DNA载量由艾迪康医学检验中心代为检测。

1.5 统计学处理

应用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

在经正规抗病毒治疗后2组患者谷丙转氨酶水平均下降，其中联合组转氨酶复常率高于单药组，在治疗第24W时，单药组及联合组转氨酶复常率分别为41.37%（24/58）、70.96%（44/62）（x2=11.680，P=0.003 <0.05）有统计学差异；在治疗第48周时为56.89%（33/58）、85.48%（53/62）（x2=13.329，P=0.002<0.05）有统计学差异。经过48周抗病毒治疗后，二组血清HBV DNA载量均较前下降。联合组血清HBV-DNA载量下降幅度较单药组显著。治疗24周时，单药组HBV-DNA检测低于下限率仅为31.03%（18/58），联合组则为61.29%（38/62）。第12 m时，单药组HBV-DNA检测低于下限率为48.27%（28/58）而联合组为79.03%（49/62）。在治疗第24周、48周时，2组患者在HBV-DNA应答上具统计学差异（24W时P=0.005，48 W时P=0.002）。经过1年抗病毒治疗后，HBeAg阴转率联合组较单药组阴转率高（14/62 VS 1/58，x2=11.918，P=0.001），具有统计学差异。

3 讨 论

因为阿德福韦酯价格低，阿德福韦酯可以通过抑制病毒复制从而改善肝功能和抑制肝纤维化，所以在临床上广泛应用。但其长期应用容易出现耐药性突变，停药后容易出现复发。所有，我们应该关注阿德福韦酯停药后病毒复发患者的再次抗病毒治疗问题。在临床实践中，各种治疗方案都有用过，如回归到原来药物继续使用、切换到另一药物、二个或者二个以上药物联合使用。在此项研究中，我们探讨和比较了不同抗病毒方案对阿德福韦酯停药后出现病毒复发的乙肝患者疗效。经过1年治疗，联合组HBV DNA检测不到率（77.42%）明显高于单药组（46.55%）。此外，联合组ALT复常率和血清学阴转率均明显高于单药组。

在我们的研究中，联合组患者没有出现病毒学突破、拉米夫定耐药突变以及阿德福韦酯耐药突变。而单药组有10例出现病毒学突破以及拉米夫定耐药突变。这些发现提示我们，联合治疗比单药治疗组有更好的抗耐药性。这点和其他一些研究发现，拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗可以有效抑制病毒复制，降低病毒学突破[5-7]；拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗可以降低阿德福韦酯耐药突变[6]相符合。临床中选择拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗方案研究的，多数集中在HBeAg阴性患者身上，这其中只有少量有关HBeAg阳性的研究，并且还不包含HBeAg血清学转换的。我们的研究发现，联合组有14例出现转阴（22.58%），高于ETV单药治疗组。这和Reijnders研究的30%血清学阴转率结果相近[8]。这项研究尚不能确定LAM+ADV组较ETV组能明显提高HBeAg血清学转化率，因为我们研究所选样本例数有限以及研究时间短。endprint

总之，阿德福韦酯停药后复发患者拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗在病毒学转阴和生化转化和血清学转化方面均优于拉米夫定单药治疗；研究结果提示我们，乙肝患者拉米夫定停药后复发再次抗病毒选择拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗是一个很好方案。

参考文献

[1] Schiff ER， Lai CL， Hadziyannis S， Neuhaus P， Terrault N， Colombo M， Tillmann HL， Samuel D， Zeuzem S， Lilly L， Rendina M， Villeneuve JP， Lama N， James C， Wulfsohn MS， Namini H， Westland C， Xiong S， Choy GS， Van Doren S， Fry J， Brosgart CL. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre-and post-liver transplantation patients. Hepatology， 2003， 38： 1419 -1427

[2] Liaw YF， Leung NW， Chang TT， Guan R， Tai DI， Ng KY， Chien RN， Dent J， Roman L， Edmundson S， Lai CL .Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology，2000，119：172-180.

[3] Song BC， Suh DJ， Lee HC， Chung YH， Lee YS.Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea[J]. Hepatology， 2000， 32：803-806.

[4] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association and Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association. Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China （2005）[J]. Chin Med J （Engl）， 2007，120： 2159-2173

[5] Carey I， Harrison PM. Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B. Expert Opin Investig Drugs， 2009，18：1655-1666.

[6] 衛 李，卫志平.拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗阿德福韦酯耐药的乙型肝炎肝硬化患者对比研究.临床医药文献电子杂志.2017.16：3103-3104.

[7] 袁 勇，林 丹.ETV或LAM加ADV治疗HBeAg阳性慢性乙肝的回顾性分析.中国热带医学.2017.01：101-103.

[8] Reijnders JG， Perquin MJ， Zhang N， Hansen BE， Janssen HL. Nucleos（t）ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology 2010，139：491-498.

本文编辑：刘帅帅endprint