血脂康联合依折麦布对糖尿病前期不稳定性心绞痛患者糖代谢的影响*

王振军，刘洁云，秦雷

（河南省开封市中心医院 心内科，河南 开封 475000）

血脂康联合依折麦布对糖尿病前期不稳定性心绞痛患者糖代谢的影响*

王振军，刘洁云，秦雷

（河南省开封市中心医院 心内科，河南 开封 475000）

目的 观察血脂康联合依折麦布对糖尿病前期不稳定性心绞痛患者的糖代谢影响。方法 糖尿病前期不稳定性心绞痛患者210例。随机分为A组和B组，常规治疗基础上，A组加用阿托伐他汀40 mg；B组加用血脂康胶囊1.2 g和依折麦布10 mg治疗1、6和12个月，比较空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、新发糖尿病例数变化，以及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等。结果 ①A组治疗6和12个月时的FBG较基线升高；B组治疗6和12个月时的FBG，1、6和12个月时的2hPG，12个月时的HbA1c较基线和与A组比较，均差异有统计学意义（P<0.05）。②A组治疗1、6和12个月时的hs-CRP，12个月时的IL-6、TNF-α较基线下降；B组治疗1、6和12个月时的hs-CRP、TNF-α、6和12个月时的IL-6较基线和与A组比较，均差异有统计学意义（P<0.05）。结论 血脂康联合依折麦布通过抗炎作用改善糖尿病前期不稳定性心绞痛患者糖代谢。

血脂康；依折麦布；不稳定性心绞痛；糖尿病前期；糖代谢

不稳定性心绞痛（unstable angina，UA）是不稳定斑块破裂或损伤造成冠状动脉不完全堵塞，非常容易发展为急性心肌梗死，造成猝死。强化调脂治疗是稳定斑块的重要治疗方法之一，主要采用强效他汀类增加剂量和调脂药物联合。不稳定性心绞痛易合并糖代谢异常，大规模多中心循证研究证实他汀影响葡萄糖代谢，增加新发糖尿病发病风险。血脂康联合依折麦布有更好的降脂作用[1]，但对其糖代谢的研究较少。对于糖尿病前期不稳定性心绞痛患者进行血脂康和依折麦布联合治疗与阿托伐他汀增加剂量2种强化调脂方案，比较其对血糖代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年4月-2015年4月开封市中心医院UA患者216例。入选标准：2011年ACC/AHA UA和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南不稳定性心绞痛诊断标准，同时符合中国2型糖尿病诊治指南糖尿病前期诊断标准。排除标准：肝肾功能不全、家族性高脂血症、结缔组织病、恶性肿瘤等。入选者随机分A、B组，研究过程中共有6例退出研究（A组因肝酶明显升高和肌痛4例退出，A、B组各有1例失访）完成研究随访210例。A组103例，B组107例，年龄45～78岁，治疗前两组临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料

1.2 方法

入选患者给予抗血小板聚集、抗心绞痛药物，减少心肌氧耗，稳定血压等治疗，同时给予糖尿病健康教育，饮食指导。A组加用阿托伐他汀（立普妥）40 mg，B组加用血脂康胶囊（北京北大维信科技有限公司）1.2 g和依折麦布（益适纯）10 mg，治疗观察1年。

1.3 观察指标

治疗前及治疗1、6和12个月，检测空腹血糖（fast blood glucose，FBG）、餐后 2 h 血糖 （2 hour postprandial blood glucsose，2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、新发糖尿病例数、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素 6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor，TNF-α）等。检测指标在开封市中心医院检验科检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，单独组间比较采用t检验，两组组内和组间比较采用重复测量设计的方差分析；计数资料用百分比表示，组间用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前糖代谢指标和炎症指标比较

治疗前两组 FBG、2 hPG、HbA1c 和 hs-CRP、IL-6、TNF-α差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 治疗前糖代谢指标和炎症指标比较 （±s）

表2 治疗前糖代谢指标和炎症指标比较 （±s）

组别FBG/（mmol/L）2 hPG/（mmol/L）HbA1c/%hs-CRP/（mg/L）IL-6/（ng/L）TNF-α/（ng/L）A 组（n=103） 5.86±0.66 8.72±0.74 5.68±0.42 4.23±0.46 15.3±6.7 17.4±7.8 B 组（n=107） 5.87±0.58 8.69±0.69 5.72±0.54 4.24±0.52 15.4±7.2 17.5±8.2 t值 0.120 0.300 0.600 0.150 0.100 0.090 P值 0.907 0.761 0.550 0.883 0.917 0.928

2.2 治疗后糖代谢指标比较

①治疗前后FBG、2 hPG、HbA1c不同时间之间差异有统计学意义（F=18.45、50.34和4.33，均P<0.05）；A组6和12个月时的FBG升高而B组降低；B组 1、6和 12个月时的2 hPG和12个月时的HbA1c降低。②B组与 A组比较，FBG、2 hPG、HbA1c不同时间点有差别（F=20.33、64.32和3.88，均P<0.05）；B 组6和12个月时的 FBG，1、6和12个月时的2 hPG，12个月时的HbA1c降低。③B组与A组比较变化趋势有差别（F=14.48、38.35和6.37，均P<0.05）。见表 3。

表3 两组治疗后糖代谢指标比较 （±s）

表3 两组治疗后糖代谢指标比较 （±s）

注：覮与治疗前比较，P<0.05

组别FBG/（mmol/L）2 hPG/（mmol/L）HbA1c/%1个月 6个月 1个月 6个月 1个月A组（n=103） 5.96±0.62 6.04±0.58覮 6.04±0.60覮 8.76±0.54 8.80±0.61 8.84±0.62 5.70±0.64 B组（n=107） 5.82±0.54 5.72±0.49覮 5.68±0.56覮 8.51±0.48覮 8.02±0.49覮 7.78±0.63覮 5.68±0.55 12个月 12个月6个月 12个月5.71±0.52 5.74±0.44 5.64±0.47 5.59±0.34覮

A组103例治疗后1、6和12个月新发糖尿病2、6和13例；B组107例治疗后1、6和12个月新发糖尿病1、3和8例。两组比较12个月新发糖尿病降低23%。

2.3 治疗后炎症指标比较

①治疗前后hs-CRP、IL-6、TNF-α不同时间之间差异有统计学意义（F=13.44、24.37和17.32，均P<0.05）；A 组 1、6和 12个月时的 hs-CRP、12个月时的IL-6、TNF-α下降；B组治疗 1、6和12个月时的hs-CRP、TNF-α、6和12个月时的IL-6降低。②B组与A组比较hs-CRP、IL-6、TNF-α不同时间点差异有统计学意义（F=16.31、30.52和3.64，均P<0.05）；B 组治疗 1、6 和 12 个月时的 hs-CRP、TNF-α、6和12个月时的IL-6降低。③B组与A组比较变化趋势差异有统计学意义（F=16.54、35.26、16.38，均P<0.05）。见表 4。

表4 两组治疗后炎症指标比较 （±s）

表4 两组治疗后炎症指标比较 （±s）

注：覮与治疗前比较，P<0.05

组别hs-CRP/（mg/L）IL-6/（ng/L）TNF-α/（ng/L）1个月 6个月 1个月 6个月 1个月A组（n=103） 3.28±0.38覮 3.14±0.50覮 2.98±0.48覮 15.0±7.2 14.4±5.8 13.6±5.2覮 16.5±6.5 B组（n=107） 3.12±0.46覮 2.94±0.42覮 2.84±0.54覮 14.2±6.6 12.8±5.4覮 11.6±5.5覮 14.7±5.6覮12个月 12个月6个月 12个月15.5±8.4 14.8±6.6覮13.0±7.6覮 12.3±5.9覮

3 讨论

稳定易损斑块是UA治疗的关键，调脂治疗是稳定斑块的主要手段之一。常规剂量他汀治疗LDL-C达标率较低，加倍剂量符合6%规律，且副作用明显加大，其中新发糖尿病及糖代谢异常尤为受到关注。研究显示[2]他汀类药物增加糖尿病的发病风险，最近进一步证实2型糖尿病风险增加了46%，并且他汀与新发糖尿病的风险呈剂量依赖性[3-4]。荟萃分析常规剂量他汀联合依折麦布能很好降低LDL-C[5]，对合并糖耐量减低的急性冠状动脉综合征患者血脂降低更好，且对血糖代无明显影响[6]。最近研究显示依折麦布能够能恢复胰岛第一时相分泌，保护β细胞功能，降低空腹血糖、糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数，减少胰岛素抵抗，促进胰岛素分泌，降低血糖[7-9]。

血脂康是天然红曲发酵的提取物，主要有效成分为多种天然他汀类（主要是洛伐他汀类）、不饱和脂肪酸、异黄酮甾醇等。不饱和脂肪酸（亚油酸占48.13%）对TG升高患者具有良好降脂作用。甾醇与胆固醇竞争吸收部位，减少外源性胆固醇吸收。研究显示血脂康能够通过减低胰岛氧化应激反应，改善葡萄糖代谢，改善2型糖尿病患者胰岛素敏感性，降低血糖[10-11]。血脂康联合依折麦布明显改善FBG、2 hPG和HbA1c，尤其是2 hPG，可能通过减缓糖类的吸收，促进胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性发挥作用。治疗12个月时联合治疗组新发糖尿病较强化他汀组减少23%。

国外研究结果表明他汀增加新发糖尿病发病风险，可能与他汀类型及其强效降脂作用相关。本研究中选用阿托伐他汀为脂溶性他汀，血脂康的主要成分为洛伐他汀，为脂溶性他汀。但应用剂量上有明显不同，阿托伐他汀采用了中高剂量，而血脂康仅相当于小剂量。一般认为他汀所致新发糖尿病风险与他汀药物的剂量强度相关，即剂量越大，降脂强度越强，引起新发糖尿病的风险就越大。既往研究[12]显示血脂康联合依折麦布和强化阿托伐他汀（40 mg）治疗 4周后 TC、TG、LDL-C 均下降，HDL-C 升高，但两组间差异无统计学意义；联合治疗组LDL-C达标率提高29.2%，两组MACEs发生率相似，联合治疗不良反应发生率减少。在降脂相当的情况下，减少了他汀的用量是减少新发糖尿病风险的一个原因。

不稳定性心绞痛患者发生炎症反应易对胰岛产生影响，从而影响葡萄糖代谢。他汀具有调脂以外的多效性，其中抗炎作用尤为重要。血脂康作为天然复合他汀，具有调脂以外的多种作用，主要包括抑制炎症反应、辅助降压、改善肾功能、改善血管内皮等功能，血脂康具有明显抗炎作用，降低IL-6、hs-CRP、TNF-α[13]。依折麦布选择性结合Niemann-Pick C1like1（NPC1L1）抑制胆固醇在肠道的吸收。NPC1L1主要在肝脏表达，其次为小肠表皮细胞膜。依折麦布同时作用于肝脏，研究显示依折麦布能够通过抗炎作用有效改善非酒精性脂肪肝患者的纤维化，对冠状动脉粥样硬化患者不能降低hs-CRP，但能够明显降低TNF-α等[14-15]，两者联合可能通过不同的分子机制发挥抗炎作用。既往研究显示联合治疗和强化阿托伐他汀治疗降脂效果相当，表明抗炎作用对血糖影响独立于降脂之外。本研究血脂康联合依折麦布治疗降低hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子，减轻胰岛β细胞功能受损，减少胰岛素抵抗[16]，改善血糖代谢。

综上所述，对于不稳定性心绞痛糖尿病前期患者，血脂康联合依折麦布治疗可能通过抑制机体炎症反应，改善糖代谢，降低FBG和餐后2 hPG和HbA1c。由于研究样本较少，需要更大样本研究。

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（张蕾 编辑）

Effect of Xuezhikang combined with Ezetimibe on glucose metabolism in patients with unstable angina in prediabetes*

Zhen-jun Wang,Jie-yun Liu,Lei Qin
(Department of Cardiology,Kaifeng Central Hospital,Kaifeng,Henan 475000,China)

Objective To explore the effect of Xuezhikang(XZK)combined with Ezetimibe on glucose metabolism of patients with unstable angina in prediabetes.Methods A total of 210 unstable angina patients in prediabetes were randomly divided into group A and group B.On the basis of routine treatment,the patients in the group A were given Atorvastatin 40 mg,while those in the group B were given XZK 1.2 g and Ezetimibe 10 mg.All patients were treated for 12 months.Fasting blood glucose(FBG),2-hour postprandial blood glucsose(2hPG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),the number of patients of newly-diagnosed diabetes,hs-CRP,interleukin-6(IL-6)and tumor necrosis factor(TNF-α)were examined and compared after 1,6 and 12 months of medication.Results In the group A,FBG was significantly higher than baseline level after 6 and 12 months of medication(P<0.05).In the group B,FBG after 6 and 12 months,2hPG after 1,6 and 12 months and HbA1c after 12 months were significantly lower than the baseline levels and the levels in the group A(allP<0.05).In the group A,hs-CRP after 1,6 and 12 months of medication,and IL-6 and TNF-α after 12 months were significantly lower than the baseline levels(allP<0.05).In the group B,hs-CRP and TNF-α after 1,6 and 12 months and IL-6 after 6 and 12 months were significantly lower than the baseline levels and the levels in the group A(allP<0.05).Conclusions XZK combined with Ezetimibe can improve glucose metabolism of patients with unstable angina in prediabetes maybe through antiinflammation.

Xuezhikang;Ezetimibe;unstable angina;prediabetes;glucose metabolism

R541.4

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.25.012

1005-8982（2017）25-0057-04

2016-11-08

开封市科技创新人才计划项目（No：汴科文[2016]124号）；开封市创新型科技团队计划项目（No：汴科文[2016]124号）

秦雷，E-mail：qinsongjp@sina.com