咽喉部马尔尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎一例并文献复习

王英歌,林 熹,李志春,李丽炜,程金妹

咽喉部马尔尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎一例并文献复习

王英歌1,林 熹1,李志春1,李丽炜2,程金妹1

目的提高临床医师对马尔尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎的认识及诊断水平。方法对1例青年男性患者马尔尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎的诊疗经过进行分析、讨论并复习中外文献。结果咽喉部马尔尼菲青霉感染通过咽喉部专科检查、痰培养找到马尔尼菲青霉生长，病理活检证实；卡氏肺孢子菌肺炎通过胸部CT征象及卡氏肺孢子菌(PC)聚合酶链反应(PCR)阳性确诊。马尔尼菲青霉感染合并PCP治疗选用伊曲康唑、SMZ/TMP同时口服碳酸氢钠，疗效满意。结论对反复咽喉部溃疡难以愈合的患者建议痰培养、局部组织活检及肺部影像学检查，尽早明确诊断，恰当治疗。

马尔尼菲青霉；马尔尼菲青霉病；卡氏肺孢子菌； 卡氏肺孢子菌肺炎

马尔尼菲青霉(Penicilliummarneffei，Pm)是 1956年从越南野生中华竹鼠肝脏分离出并命名的青霉菌属中唯一的温度双向型真菌。主要流行于东南亚各国及中国南方地区，竹鼠是其自然宿主[1]。马尔尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei，PSM)[2]是由Pm引起的一种真菌感染性疾病。感染途径可以通过竹鼠粪便污染的土壤进行传播，人可通过呼吸道、消化道以及皮肤损伤而感染该菌。Pm为条件致病菌，免疫功能低下者尤其艾滋病患者易感染致病。卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii，Pc)是一种条件致病性真核微生物，是人兽共患病，可感染人和其它哺乳动物的肺组织，引起肺孢子菌肺炎(Pneumocystiscariniipneumonia，PCP)，主要发生于免疫功能低下的人群[3]。马尔尼菲青霉病具有死亡率高，诊断困难，而合并卡氏肺孢子菌肺炎者则病情更复杂且治疗更困难，现就本院成功收治1例咽喉部马尔尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎的青年男性非艾滋病患者结合文献复习报道如下。

1 临床资料

患者，男，23岁，以“咽痛伴声嘶1年，加重20天”于2014年01月08日入院。患者1年来无明显诱因出现咽痛伴声音嘶哑，呈持续性，伴痰多、咽部不适、异物感，无发热、无吞咽及呼吸困难，无咳嗽、胸闷等不适。多次就诊当地医院抗感染治疗(具体用药不详)，症状无好转。近20 d咽痛、声嘶逐渐加重，吞咽时疼痛加剧，痰中带血丝，再次就诊当地医院，予以抗感染(头孢哌酮+舒巴坦钠)、止痛等住院治疗20 d，仍无好转，为求进一步诊治，就诊我院。发病来，饮食、二便无明显异常，体重无减轻。既往史：无特殊。个人史：否认冶游史、否认吸毒、同性恋等不良癖好，否认输血史。

2 诊疗经过

2.1入院查体 咽喉粘膜充血，悬雍垂、双侧腭舌弓、扁桃体、腭咽弓见大面积溃疡，表面为灰褐色，右侧软腭近悬雍垂处见灰褐色肉芽样新生物；咽后壁、舌根部溃疡形成。双侧颈部触及多个肿大淋巴结，右侧明显，大的直径约1.0cm。电子鼻咽喉镜：鼻咽部、口咽部、喉咽部大面积溃疡，会厌软骨破坏，会厌变形，游离缘消失，仅残留根部，表面见溃疡性新生物，双侧梨状窝见大面积溃疡，双声带充血，运动尚可(图1)。

图1 (A)悬雍垂、软腭溃疡坏死(B) 会厌软骨破坏，粘膜表面溃疡坏死Fig.1 (A)Large ucles on uvula and soft palate. (B) Destruction epiglottic cartilage with anabrotic mucosal

2.2实验室检查 血常规：WBC 8.1×109/L、NEUT% 79.5%↑、LM% 12.8↓、HB 149g/L、PLT 358×109/ L↑， HIV抗体筛查及复查均阴性，免疫学检查：外周血总T细胞：79%正常，辅助/诱导记忆T细胞：28.3%↓，细胞毒/抑制T细胞：35.6%↑，CD4/CD8比值0.77↓(比例倒置)， B细胞：6.3%↓。痰真菌培养鉴定+药敏：马尔尼菲青霉生长。连续3 d痰标本肺孢子菌-PCR检查(PCP-PCR)示：卡氏肺孢子虫(阳性)(图2)。痰细菌培养：未见细菌生长，3次痰涂片：未见结核杆菌，结核抗体检测：阴性。

2.3影像学检查 颈部1.5TMRI(MR0199221)：会厌、杓状会厌襞弥漫增厚，双侧梨状窝变浅，炎症性病变？伴右颌下、颈部多发淋巴结 (图3)。

肺部薄层CT(CT0453405)：1.双肺多发磨玻璃影，考虑炎症，建议治疗后复查。2.右肺多发小结节影，建议随访。3.左肺上叶肺气囊(如图4)。

1-3连续3第标本；4：阴性对照；5-8为1-4的重复1-3 sputum samples in continuousthree days;4:Negdve control;5-8 were repetition of 1-4图2 患者痰液标本卡氏肺孢子巢式PCR扩增电泳图Fig.2 Agarose gel electrophoresis of Nested PCR products of PCP in patient’s sputum samples

图3 MRI-(A) 软腭饱满增厚 (B)喉腔组织增厚Fig.3 Neck MRI showed incrassation of soft palate and throat tissue

图4 (A)双肺磨玻璃状高密度影，左肺上叶囊状透亮影 (B)双肺磨玻璃影，左肺结节影 Fig.4 Chest CT showed ground-glass opacityeffusion,emphysema in left lung and left pulmonary nodule

2.4病理检查 (鼻咽部)(S201401000)粘膜固有层内大量上皮样组织细胞增生，伴多核巨细胞反应，结合免疫组化及特殊染色结果，考虑真菌感染，组织胞浆菌感染可能。(喉部)慢性炎性肉芽组织伴坏死及多核巨细胞反应，小血管壁纤维素样变性坏死，结合免疫组化及特殊染色结果，考虑真菌感染，组织胞浆感染可能。免疫组化：TM(+),PAS(+),六胺银(+),粘液卡红(+),抗酸(-)(如图8、9)。

A：粘膜固有层内大量上皮样组织细胞增生及多核巨细胞反应(HE×200) B：肉芽组织伴坏死及多核巨细胞反应，TM (+) , PAS (+) , GMS (+), Mc(+), AFB(-)(IHC×400)A:Haematoxylin and eosin (HE)：a large amount of epithelioid histiocyte cells and multinucleated giant cells in lamina propria (magnification×200);B: immunohistochemistry(IHC) and special staining:TM (+), PAS (+), GMS (+), Mc(+), AFB(-)(magnification×400)图5 病理-A 病理-BFig.5 Biopsy of nasopharynx and larynx

2.5入院诊断 1、咽喉部马尔尼菲青霉感染2、卡氏肺孢子菌肺炎

2.6治疗方案 1、补液、止痛对症、支持治疗；2、伊曲康唑(斯皮仁诺)0.22qd口服30 d，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(SMZ/TMP)4片 tid 30 d，碳酸氢钠 0.3 tid 30 d，联合治疗；3、每周复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能。

2.7疗效转归 治疗后1个月患者“咽痛、声嘶”改善。电子鼻咽喉镜：口咽部溃疡渐愈合，右侧软腭近悬雍垂处见肉芽增生, 喉腔溃疡趋于愈合，杓会厌襞见伪膜生成(图6)。治疗后两个月患者“咽痛、声嘶”明显改善，电子鼻咽喉镜：咽部溃疡完全愈合，肉芽消失，喉腔粘膜光滑，杓间区肉芽增生，双声带略水肿，杓间区见肉芽，双声带运动良好(图7)。治疗后半年患者：“咽痛、声嘶”消失，电子鼻咽喉镜：鼻咽、口咽部、杓会厌襞、室带、声带粘膜光滑，杓间区少许瘢痕,双声带运动良好(图8)。

图6 (A)口咽部溃疡渐愈合，右侧软腭近悬雍垂肉芽(B)喉腔溃疡愈合，杓会厌襞见伪膜Fig.6 Electron-nasopharyngolaryngoscopy scans showed one month after:A: Ulcer healing in oropharynx, granulomas formation in the right of soft palate close to uvula;B: Ulcer healing in laryngeal, pseudomembrane formation on the aryepiglottic folds

图7 (A) 喉腔粘膜光滑，杓间区肉芽增生(B)双声带略水肿，杓间区见肉芽Fig.7 Electron-nasopharyngolaryngoscopy scans showed two months after:A: Laryngeal membrane renovated to be smooth;B: Slightly edema vocal cord moved well with granulation tissue in spatula area.

图8 (A)双声带表明光滑，杓间区少许瘢痕(B)杓会厌襞、室带、声带光滑,声带运动良好Fig.8 Laryngoscopy scans showed six months after:A: Vocal cords were smooth and arytenoids portion had cicatrix;B:Vocal cords moved well with smooth membrane in aryepiglottic fold, ventricular fold, and vocal cords.

3 讨 论

马尔尼菲是青霉中唯一的呈温度双相型的致病菌，是一种罕见的致病菌[4-5]。马尔尼菲青霉病是由马尔尼菲青霉感染引起的侵袭性真菌病，本病多见于免疫缺陷或免疫功能抑制者，健康者罕见。随着HIV感染者日见增多，此病报道也逐年增加[6]。卢朝辉等[7]检索Medline:自1972年至2003年,文献中报道的马尔尼菲青霉感染约有20余例,其中20世纪80年代后期报道的多为艾滋病患者合并感染。2015年谢雅利等[8]以“马尔尼菲青霉”为关键词检索万方数据库、中国期刊网全文数据库，以“Penicilliummarneffei”为关键词检索PubMed数据库，共检索出2 083篇文献，HIV阴性者91例，其中45例有基础疾病。作者检索2016年至今中外文献109篇，HIV阴性PSM患者103例。表明PSM在HIV阴性患者中发病率有增加趋势。PSM可为局限型或播散型，常累及肺、肝脏、皮肤、淋巴结等多组织和器官，具有起病隐匿、来势凶险、易播散、预后差、病死率高的特点。临床表现为发热，局部脓肿形成，浅表淋巴结及肝脾肿大，可有溶骨性损害。PM所致的肺炎国内外报道不多，影像表现各异[7]。李宏军[9]报道6例艾滋病合并马尔尼菲青霉菌肺炎的CT表现，6例病变均呈多个大小不等的空洞成群聚集，呈近似蜂窝样改变，洞壁厚薄不均，边缘清楚。空洞之间可有炎症渗出而致分界不清。双肺分布无特征性。纵隔淋巴结明显增大。其中1例动态观察显示空洞闭合及出现多发新空洞，并合并卡氏肺孢子菌感染。

PCP是典型的机会性感染病原体，在健康人的肺泡中也有寄生，当宿主出现免疫缺陷时易发病。最多见于艾滋病患者，PCP的患病率在艾滋病患者中为75%，被认为是艾滋病标志性疾病[3]。在2017年欧洲PCP多中心研究中，发现PCP的中位年龄为55岁，男女比例为1.83∶1，患者中艾滋病(36.9%)、血液系统恶性肿瘤(19.7%)、肾移植(13.3%)和其他原因导致免疫缺陷的(25.3%)，4.8%的病例无明显诱因。PCP的典型表现为三联征(发热、干咳和呼吸困难)，可伴有呼吸急促、鼻翼扇动和紫绀等,症状进行性加重,单纯吸氧不能缓解,未经治疗的患者病死率几乎为100%。PCP肺部听诊多无异常，影像学主要表现为弥漫性小叶浸润呈网状及网结状改变，并沿小叶中心分布，CT检查病变小叶呈磨玻璃状。病变从双下肺开始，逐渐向上蔓延，最后成为弥漫性病变[11]。宋伟等[12]研究4病例，将艾滋病合并PCP的常规胸部X线表现分为5类：间质型，双肺弥漫性间质浸润；肺泡型，表现为气腔实变，呈絮状渗出性改变或肺实变；间质肺泡型，具有上述两种征象，表现为双肺间质弥漫性浸润；蜂窝型，表现为被粗网格分割的直径>1cm的含气囊腔；肺气囊型，PCP感染早期表现为直径>1 cm的薄壁含气腔。影像学目前是诊断PCP的有力手段，病原学检查是确诊PCP的主要依据。一般收集患者的痰液离心取沉渣涂片镜检，病原学诊断方法的标本采集、染色及镜检技术要求较高，大多患者采集标本不理想，很难查到滋养体，故其灵敏度受到了限制。PCP-PCR提高了PCP诊断的敏感性和特异性，PCR不仅可用于诊断PCP，还可以检出亚临床型感染和播散性肺外感染[13]。

艾滋病患者合并PCP较多，艾滋病患者合并PSM也有不少报道[6-9]。复习文献，曾报道1例艾滋病PSM患者合并PCP感染[8]，但在非艾滋病感染人群中PSM患者合并PCP未见报道。本例为青年男性，23岁，福建三明人，否认烟酒及其它不良嗜好，否认冶游史，否认家族史，否认疫区生活及旅游史，否认长期大量抗生素及糖皮质激素使用史。免疫学检查提示免疫功能低下，原因不明。临床表现主要为咽痛、咽部异物感，吞咽困难，声嘶、痰中带血，均为局部症状；专科检查：口咽部、鼻咽部、喉咽部见大面积溃疡，局部见肉芽组织生成。PSM具有2种临床表现：局限性和播散性，局限性PSM 即病原菌仅局限在入侵部位。主要引起3种病理变化：肉芽肿、化脓性炎症、无反应性坏死性炎症[14]。此患者属于局限性PSM，表现为咽喉部坏死性炎症和肉芽肿。

PSM的治疗分为一般治疗，包括全身营养支持、提高免疫力治疗及原发疾病的治疗。PSM如未得到早期的诊断和适当的治疗，死亡率高达91.3%[15]。宋伟南等[16]药敏试验证明：马尔尼菲青霉对两性霉素B及伊曲康唑最为敏感，可控制和临床治愈。目前治疗PCP一线用药是复方磺胺甲基异恶唑(每片SMZ/TMP含SMZ 420 mg，TMP 80 mg)[17]。在艾滋病并发PCP有效率为80%～95%，而非艾滋病的PCP患者有效率为60%-80%[18]。SMZ/TMP疗效好、价格低和易得到，疗程为3～4周。该药有胃肠道反应，肝、肾功能损害，发热、皮疹等副作用，用药期间同时口服碳酸氢钠碱化尿液，多饮水，定期复查肝肾功能。

本例咽喉部马尔尼菲青霉病合并卡氏肺孢子菌肺炎确诊后，用对马尔尼菲青霉菌敏感的伊曲康唑(斯皮仁诺)和针对卡氏肺孢子菌敏感的SMZ/TMP治疗，疗程一个月。一个月后患者症状改善，复查肝肾功能未见异常，半年后患者症状消失，查体正常，肝肾功能未见异常，因患者拒绝肺部CT复查，未得到治疗后肺部CT复查结果。随访三年无咽部及肺部症状复发，目前患者工作生活正常。

马尔尼菲青霉病合并卡氏肺孢子菌肺炎为罕见病，非艾滋病患者肺外侵犯尤其以咽喉部感染为主要症状就诊的未见报道。此病易误诊、漏诊，而患者的预后与能否尽早诊断及尽快合理科学治疗密切相关。临床医师遇到反复咽部感染、溃疡长期不愈合或伴有咳嗽的患者，应警惕马尔尼菲青霉感染的可能，如果患者合并反复咳嗽、咳痰，考虑卡氏肺孢子菌肺炎的可能，建议肺部CT扫描，分泌物培养，组织活检等，必要时行PCR，ELISA等实验室检查，请相关科室会诊尽早明确诊断，恰当治疗，以防误诊、漏诊。

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TreatmentofpharynxandlarynxPenicilliummarneffeiinfectioncomplicatedwithPneumocystiscariniipneumonia:acasereportandliteraurereview

WANG Ying-ge1, LIN Xi1, LI Zhi-chun1, LI Li-wei2, CHENG Jin-mei1

(1.DepartmentofOtorhinolaryngology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity;FujianOtorhinolaryngologyInstitute,Fuzhou350000,China;2.DepartmentofOtorhinolaryngology,FujianPutianXiuyuDistrictHospital,Putian351100,China)

In order to increase awareness of infection ofPenicilliummarneffeicombined withPneumocystiscariniipneumonia, we analysed and discussed the diagnosis and treatment of aP.marneffeicombined withPneumocystiscariniipneumonia and reviewed relevant literaure. Pharynx and larynxP.marneffeiinfection uozhes logy and molecullar was confirmed by physical examination, sputum culture and biopsy.Pneumocystiscariniipneumonia was diagnosed by CT findings and tested positive by PCR forP.carinii(PC). After antifungal treatment, the patient’s symptoms and signs showed significant improvement. In conclusion, to achieve early diagnosis and appropriate treatment, sputum culture, biopsy and chest radiograph are suggested for pharynx and larynx recurrent ulcer which is difficult to heal.

Penicilliummarneffei; Penicilliosis marneffei;Pneumocystiscarinii;P.cariniipneumonia

Cheng Jin-mei, Email: chengjinmei0687@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.10.010

福建医科大学教授科研基金(js06048)资助

程金妹，Email: chengjinmei0687@sina.com

1.福建医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科 福建省耳鼻咽喉研究所，福州 350005；

2.福建莆田秀屿区医院耳鼻咽喉科，莆田 351100

382

A

1002-2694(2017)10-0903-05

Supported by the Professor Research Founclation of Fujian Medical University(No.js06048)

2017-04-05编辑张智芳