慢性阻塞性肺疾病急性加重机械通气患者早期目标导向镇静的临床研究

王洪州　邓丽娟　汤秦

[摘要] 目的 研究慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）机械通气患者使用早期目标导向镇静的临床方法。 方法 选择2015年7月～2017年5月于四川绵阳四〇四医院重症医学科治疗的AECOPD机械通气患者90例，采用随机数字表法分为对照组（标准镇静方案）和观察组（右美托咪定早期目标导向镇静），每组各45例，镇静目标RASS评分为-2～1分，首剂负荷及维持剂量均按照说明书进行。比较两组达到理想镇静水平时间、患者唤醒时间、ICU住院时间、机械通气时间、不良反应情况及炎症因子水平。 結果 两组达到理想镇静水平时间差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组停药后唤醒时间明显短于对照组（P < 0.05）。两组ICU住院时间差异无统计学意义（P > 0.05），但在机械通气时间方面观察组短于对照组（P < 0.05）。观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者镇定24 h时血浆TNF-α水平比较差异无统计学意义（P > 0.05），观察组血浆IL-1水平低于对照组（P < 0.05）。 结论 对AECOPD机械通气患者施行早期目标导向镇静是可行的，镇静效果满意，可缩短ICU住院及机械通气时间，不良反应发生率较低。

[关键词] 右美托咪定；镇静；慢性阻塞性肺疾病急性加重；早期目标导向性

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（a）-0074-04

[Abstract] Objective To study the clinical application of early goal-directed sedation in mechanical ventilation patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods 90 patients with AECOPD given mechanical ventilation from July 2015 to May 2017 in Intensive Care Unit of Sichuan Mianyang 404th Hospital were randomly divided into control group （standard sedation regimen） and observation group （Dexmedetomidine early goal-directed sedation）， 45 cases in each group. Sedation target was RASS -2 to 1 points. The first dose of load and maintenance doses were carried out according to the instructions. The reaching ideal sedation time， wake-up time， ICU hospitalization time， duration of mechanical ventilation， adverse reactions and levels of inflammatory cytokine were compared between the two groups. Results There was no significant difference between the two groups in reaching ideal sedation time （P > 0.05）， but the wake-up time of the observation group was significantly shorter than the control group （P < 0.05）. There was no significant difference between the two groups in ICU hospitalization time （P > 0.05）， but the duration of mechanical ventilation of the observation group was significantly shorter than the control group （P < 0.05）. The adverse reactions of the observation group were lower than those of the control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in plasma TNF-α level between the two groups when they were stabilized by 24 h （P > 0.05）， however， the level of plasma IL-1 in the observation group was lower than that of the control group at the stabilization of 24 h （P < 0.05）. Conclusion It is feasible to perform early goal-directed sedation in mechanical ventilation AECOPD patients with satisfactory sedative effect， which can shorten the duration of ICU hospitalization and reduce the adverse reactions.endprint

[Key words] Dexmedetomidine； Sedation； Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease； Early goal-directed

有26%～74%的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者出现Ⅱ型呼吸衰竭及肺性脑病时需要给予气管插管机械通气[1]。大部分机械通气患者上机早期需要适当镇静，以减轻痛苦，减少人机对抗，但大多数镇静剂对患者呼吸、循环有影响，且过度或者长时镇静可能增加院感机会，导致住院时间延长、医疗费用增加、死亡率上升等[2-4]。右美托咪定为肾上腺素α2受体激动药，可使患者产生一种类似于生理睡眠的镇静状态，无明显呼吸抑制[5]，理论上尤其对肺功能较差的AECOPD患者适用，但目前国内外对右美托咪定用于AECOPD机械通气患者研究较少[6]。本研究拟从带机时间、不良反应情况、唤醒时间、ICU住院时间、炎症因子等方面比较右美托咪定与咪达唑仑对AECOPD机械通气患者早期目标导向镇静的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年7月～2017年5月在四川绵阳四〇四医院重症医学科进行有创机械通气的AECOPD患者90例，入选标准参照中华医学会呼吸病学会制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[7]和中华医学会重症医学会制订的《慢性阻塞性肺疾病急性加重患者机械通气指南》[8]。排除合并气胸、肺栓塞、重症肺炎、心率低于50 次/min、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞及药物过敏者患者。采用随机数字法分为对照组（标准镇静方案）和观察组（右美托咪定早期目标导向镇静），每组各45例。观察组男25例，女20例；年龄38～70岁，平均（50.36±9.55）岁；APACHEⅡ评分为（11.45±3.75）分。对照组男28例，女17例；年龄40～69岁，平均（51.54±10.54）岁；APACHEⅡ评分为（11.50±3.58）分。两组在性别、年龄及病情危重程度评分方面差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。两组患者在机械通气早期12 h内均需要镇静。

1.2 方法

1.2.1 观察组 主要镇静剂为右美托咪定（商品名：艾贝宁，江苏恒瑞医药公司，规格2 mL：200 F19，批准文号：国药准字H20090248），起始剂量为1 μg/（kg·h），无负荷剂量，严禁给予负荷剂量的右美托咪定。观察患者反应，根据镇静指数RASS评分[9]调整右美托咪定用量，使评分维持在-2～1分之间。如果需要可辅之以丙泊酚镇静，尽可能使镇静剂给药达到理想的轻度镇静水平。右美托咪定输注范围为0～1.5 μg/（kg·h），由治疗的临床医师制订，由床旁护士调节，以达到预期的镇静水平。补充给予最低有效剂量的丙泊酚。

1.2.2 对照组 緩慢静注咪达唑仑注射液（商品名：力月西，江苏恩华药业集团有限公司，规格2 mL∶10 mg，批准文号：国药准字H10980025），负荷剂量为2～3 mg，输注时间超过10 s，观察患者反应，直至RASS评分维持在-2～1分之间，维持量为0.05～2.0 μg/（kg·h）持续静脉泵注。

1.3 观察指标

观察两组患者用药后达到RASS -2～1分时间、唤醒时间、ICU住院时间、机械通气时间。

采用ELISA法测定机械通气镇静24 h时患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-1（IL-1）含量，试剂盒购自上海酶联生物公司。

观察用药期间不良反应发生情况：①呼吸频率<10次/min或脉搏血氧饱和度（SpO2）小于90%，记录为呼吸抑制；②血压下降幅度大于镇静前血压的20%判定为血压下降；③停药后使用CAM-S谵妄量表进行评估，≥1分评估为谵妄状态。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组达到理想镇静水平时间及唤醒时间比较

两组均达到目标镇静指数，达到理想镇静水平时间两组差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组停药后唤醒时间明显短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组ICU住院时间及机械通气时间比较

两组ICU住院时间差异无统计学意义（P > 0.05），但在机械通气时间方面观察组短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应情况比较

观察组谵妄、呼吸抑制与血压下降的不良反应率均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者机械通气镇静24 h时血浆TNF-α及IL-1水平比较

两组患者镇静24 h时血浆TNF-α水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组血浆IL-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

AECOPD患者机械通气目的是保证通气量，改善换气功能，维持生命所需的动脉血氧浓度，减少呼吸氧耗[10]。机械通气需要在重症医学科病房中进行，而重症医学科病房中的各种噪音、灯光、随时抢救其他患者造成的心理恐惧、约束、没有亲属的陪同缺乏安全感、对死亡的恐惧、睡眠的剥夺等因素均会造成患者处于强烈的应激状态，而气管插管是最强烈的伤害性刺激，容易引起人机对抗，影响机械通气效果，因此需要药物进行镇痛镇静。右美托咪定20世纪末被美国FDA批准用于呼吸机辅助通气患者的镇静治疗[11]，而我国近年才开始用于临床。该药物作为高选择性α2肾上素能受体激动剂，起效快，半衰期短，通过作用于中枢的蓝斑核内相应受体，能使患者处于自然睡眠状态，镇静的同时也可保持清醒[12]，还可以通过作用于脊髓内相应受体发挥镇痛作用，无体内蓄积[13-18]。右美托咪定对呼吸无抑制作用[5，19]，对血流动力学影响小[20]，具有降低气道反应性的作用[21]，能有效缓解机械通气患者的激惹状态，缩短脱机、拔管时间[22]，尤其适合慢性阻塞性肺疾病患者机械通气的治疗。endprint

本研究结果显示，使用右美托咪定对AECOPD机械通气患者进行早期目标导向镇静（EGDS），达到理想镇静水平的时间与咪达唑仑没有差别，在ICU住院时间上也没有明显差异，但是在唤醒时间上右美托咪定明显短于咪达唑仑，这可能与右美托咪定半衰期短，且能通过激动中枢神经系统α2受体的脑干蓝斑，引发维持的易被刺激或言语唤醒的睡眠镇静状态有关。而在呼吸抑制方面右美托咪定镇静也明显少于咪达唑仑（P < 0.05）。咪达唑仑是通过激动γ-氨基丁酸受体，降低呼吸中枢对CO2敏感性产生呼吸抑制作用，而右美托咪定是肾上腺素α2受体激动剂，不会抑制呼吸中枢。以上两个特点对AECOPD患者机械通气具有重要意义，如此有利于保持患者的自主呼吸，有助于适当锻炼呼吸肌，避免呼吸机依赖，还有利于患者气道对深部痰液的廓清功能，利于控制感染，从而减少机械通气时间。本研究中观察组机械通气时间明显短于对照组（P < 0.05），也证明这一论点。右美托咪定是高选择性的α2受体激动剂，它对交感神经突触后的α2受体无激动作用或作用甚微，从而保证交感神经对意外低血压、低血容量的应激能力。本研究也证实，观察组血压下降发生率（14.3%）明显低于对照组（60.0%）。机械通气患者中，谵妄发生率高达80%，谵妄可能延长ICU住院时间，增加住院费用[23]。有研究指出，右美托咪定有一定的神经保护作用，在预防和治疗谵妄方面具有潜在优势[23-24]。同样本研究中结果显示，观察组谵妄发生率明显低于对照组（P < 0.05），这可能与右美托咪定具有降低脑氧代谢、抑制氧化应激的脑保护作用有关。观察组患者镇静24 h时血浆IL-1水平较对照组低，说明采取右美托咪啶早期目标导向镇静策略可以改善AECOPD患者体内应激反应程度。本研究采取早期目标导向镇静策略，该模式指的是在动态定量指标的监测指导下进行镇静辅助治疗，同时根据不同的监测结果，结合相应的治疗手段将治疗不断引申，以达到早期目标导向性镇静镇痛的目的[25-29]。

综上所述，右美托咪定早期目标导向性镇静，是可行的和有效的。与传统镇静药物咪达唑仑相比较具有唤醒时间短，机械通气时间短，谵妄、呼吸抑制、血压下降发生率低等优势。但是本研究样本相对较少，患者住院时间相对较短，长期使用右美托咪定的疗效、副作用还需进一步研究。另外，右美托咪定具有不抑制呼吸的特性能否在AECOPD无创辅助通气中使用也还需进一步研究。

[参考文献]

[1] Moran JL，Green JV，Homan SD，et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and mechanical ventilation：a reevaluation [J]. Crit Care Med，1998，26（1）：71-78.

[2] Shehabi Y，Nakae H，Hammond N，et al. The effect of dexmedetomidine on agitation during weaning of mechanical ventilation in critically ill patients [J]. Anaesth Intens Care，2010，38（1）：82.

[3] Brush DR，Kress JP. Sedation and Analgesia for the Mechanically Ventilated Patient [J]. Clin Chest Med，2009，30（1）：131-141.

[4] Riker RR，Shehabi Y，Bokesch PM，et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients：a randomized trial [J]. JAMA，2009，301（5）：489-499.

[5] Oldham M，Pisani MA. Sedation in critically ill patients [J]. Crit Care Clin，2015，31（3）：563-587.

[6] Lizotte RJ，Kappes JA，Bartel BJ，et al. Evaluating the effects of dexmedetomidine compared to propofol as adjunctive therapy in patients with alcohol withdrawal [J]. Clin Pharmacol，2014，31（6）：171-177.

[7] 中華医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中国医学前沿杂志电子版，2014，36（2）：255-264.

[8] 中华医学会重症医学分会.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的机械通气指南（2007）[J].中华危重病急救医学，2007，19（9）：513-518.

[9] 中华医学会重症医学分会.重症加强治疗病房病人镇痛和镇静治疗指南（2006）[J].中国实用外科杂志，2006，26（12）：893-901.

[10] Gursel G. Determinants of the length of mechanical ventilation in patients with COPD in the intensive careunit [J]. Respiration，2005，72（1）：61-67.

[11] Pasin L，Greco T，Feltracco P，et al. Correction：Dexmedetomidine as a sedative agent in critically ill patients：a Meta-analysis of randomized controlled trials [J]. PLoS One，2013，8（12）：e82913.endprint

[12] Venn RM，Bryant A，Hall GM，et al. Effects of dexmedetomidine on adrenocortical function，and the cardiovascular，endocrine and inflammatory responses in post-operative patients needing sedation in the intensive care unit [J]. Br J Anaesth，2001，86（5）：650.

[13] Nelson LE，Lu J，Guo T，et al. The alpha2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exert its sedative effects [J]. Anesthesiology，2003，98（2）：428.

[14] 安振平，吉六舟.右美托咪定复合小剂量芬太尼在成人胃肠镜检查中的应用[J].中国医药导报，2016，13（1）：75-78.

[15] 吴德华，陆学芬，吴东进，等.右美托咪定辅助全身麻醉在开胸肺癌根治术中的应用[J]中国临床医学，2013， 20（4）：533-535.

[16] 胡谟文.右美托咪定不同给药方式对下肢骨科术后镇痛效应的影响[J].中国医药科学，2016，6（1）：165-167，183.

[17] 李志鹏，柳垂亮.右美托咪定的临床应用进展[J].实用医学杂志，2013，29（19）：3254-3256.

[18] 杨庆耿，刘煌，孙岸灵，等.右美托咪定对腹腔镜子宫切除术患者靶控输注维库溴铵的肌松效应和需求量的影响[J].中国医药导报，2016，13（16）：58-61.

[19] Cheung CW，Ng KFJ，Liu J，et al. Analgesic and sedative effects of intranasal dexmedetomidine in third molar surgery under local anaesthesia [J]. Br J Anaesth，2011， 107（3）：430-437.

[20] Ma XX，Fang XM，Hou TN. Comparison of the effectiveness of dexmedetomidine versus propofol target-controlled infusion for sedation during coblation-assisted upper airway procedure [J]. Chin Med J，2012，125（5）：869-873.

[21] Abouzgheib WB，Littman J，Pratter M，et al. Efficacy and safety of dexmedetomidine during bronchoscopy in patients with moderate to severe copd or emphysema [J]. Chest，2007，132（4）：233-236.

[22] Arpino PA，Kalafatas K，Thompson BT. Feasibility of dexmedetomidine in facilitating extubation in the intensive care unit [J]. J Clin Pharm Ther，2008，33（1）：25-30.

[23] Mo Y，Zimmermann AE. Role of Dexmedetomidine for the prevention and treatment of delirium in intensive care unit patients [J]. Ann Pharmacother，2013，47（6）：869-876.

[24] Maldonado JR，Wysong A，Starre PJ，et al. Dexmedetomidine and the reduction of postoperative delirium after cardiac surgery [J]. Psychosomatics，2009，50（3）：206.

[25] Karadottir H，Kulkarni NN，Gudjonsson T，et al. Cyclic mechanicalstretch down-regulates cathelicidin antimicrobial peptide expressionand activates a pro-inflammatory response in human bronchial epithelialcells [J]. Peer J，2015，3（1）：e1483.

[26] 吴凡，梁涛，韦玄，等.不同剂量右美托咪定辅助硬膜外麻醉對老年直肠癌患者术后认知功能的影响[J].中国医药，2014，9（3）：354-357.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4777.2014.03.019.

[27] 罗正同.右美托咪定对颅内动脉瘤栓塞术患者围术期的影响观察[J].中国医药科学，2016，6（8）：125-127.

[28] 徐陶，甘辞海，王晓斌.不同镇静方法对呼吸衰竭机械通气患者儿茶酚胺及血流动力学的影响[J].现代医药卫生，2015，31（15）：2265-2267.

[29] 李熊刚，周亚.右美托咪定对神经外科手术患者血流动力学、麻醉恢复期遗忘程度及应激反应的影响[J].医学综述，2016，22（22）：4571-4574.DOI：10.3969/j.issn.1006-2084.2016.22.057.

（收稿日期：2017-06-23 本文编辑：程 铭）endprint