直肠神经内分泌肿瘤的研究进展

曹乐

【摘要】神经内分泌肿瘤（NEN）是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可发生在体内的任何部位，其中最常见的部位为胃肠道，在胃肠道中，直肠又为最好发部位。近年来其发病率也不断上升。本文结合近年来的临床研究进展对直肠NEN作一綜述。

【关键词】直肠神经内分泌肿瘤，诊断，治疗，预后

【中图分类号】R735.3+7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.10..02

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可发生在体内的任何部位，其中最常见的部位为胃肠道，在胃肠道中，直肠又为最好发部位。近年来随着肠镜检查的普及和人们对该疾病认识的提高，其检出率在逐渐增加。直肠NEN多呈惰性缓慢生长，却有潜在的恶性，因此早发现、早诊断、早治疗对改善患者预后有着重要的关系。

1 命名的演变

最早在1907年，德国病理学家Oberndorfer发现了一种位于胃肠道的结构单一且侵袭性较低的上皮性肿瘤，认为它是一种类似于癌的胃肠道良性肿瘤，故称之为“类癌”。但后来的许多研究证实类癌并非良性肿瘤，它可以缓慢生长，并且具有低度的恶性，甚至还有高度的转移性。所以，2000年WHO认为“类癌”这一概念并不能说明肿瘤的各种的生物学行为。因此将此类肿瘤重新命名为“神经内分泌肿瘤”，并进行了分类。

2 流行病学特点

根据美国SEER研究的数据统计，NEN的年发病率由1973年的1.09/10万上升到了2004年的5.25/10万，其中胃肠道是最好发部位，最新的研究资料显示，在胃肠道中，直肠的发病率最高[1]。并且该病的发病率存在着人种的差异，有资料显示，包括中国人在内的亚裔人的直肠NEN发病率是非亚裔人的4.99倍[2]。最近日本的一项流行病学资料显示，直肠为胃肠道NEN最好发部位，约占全部胃肠道NEN的60%～89%[3]。一项韩国的单中心回顾性分析显示，直肠为消化道中的最好发部位，约占胃肠道的55.8%[4]。而我国目前对该疾病的流行病学统计尚欠缺。

3 分类与分级

（1）分类：2010年WHO提出了新的分类系统，将高分化的称为“瘤”，低分化的称为“癌”。将NEN分为四种类型：即神经内分泌瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC）、混合性腺神经内分泌癌（MANEC）和部位特异性和功能性NEN[5]。

（2）分级：在2006年，欧洲神经内分泌肿瘤协会对肿瘤进行了详细的分级，主要依照是肿瘤细胞的分裂指数与Ki-67阳性指数（说明细胞的增值活性），分为G1，G2，G3期。G1期（低级别）：核分裂象数1个/HPF，Ki-67阳性指数≤2%；G2期（中级别）：核分裂象数为2-20个/HPF，Ki-67阳性指数为3%～20%；G3期（高级别）：核分裂象数>20个/HPF，Ki-67阳性指数>20%[5]。

4 诊 断

4.1 临床表现

直肠NEN的症状不典型。早期一般无症状，部分患者常通过体检发现。大多患者仅表现为大便习惯改变、腹痛、腹泻、肛周坠胀感、便血等非特异性症状，只有晚期患者才出现类癌综合征的表现。

影像学表现：传统的影像学检查方法有超声、CT、MRI和PET-CT，一般可检测出直径>1～3 cm的肿块，并可协助确定肿瘤位置、临床分期和转移情况。而对较小的病灶则需普通内镜、超声内镜及内镜穿刺活检结合组织病理学确定肿块性质。直肠NEN在普通内镜下多显示为黏膜下隆起，较常见的有半球状、亚蒂或广基隆起，颜色发白或略黄，表面光滑，触之较硬。

4.2 病理学诊断

4.2.1 组织学检测

神经内分泌瘤（NET）：瘤细胞排列成小梁状、缎带状、岛状或腺管样。细胞异型性不明显。神经内分泌癌（NEC）：由小细胞或中等大细胞组成，细胞异型显著且常伴坏死，核分裂象易见。混合型神经内分泌癌（MANEC）：肿瘤细胞特征介于小、大细胞癌之间，胞质比小细胞癌多，核仁更明显。

4.2.2 免疫组化检测

近年来，免疫组化在NEN的诊断中具有不可替代的作用，其中突触素（Syn）和嗜铬粒素A（CgA）可以确定肿瘤的神经内分泌性质，为必需检测项目（2011年中国胃肠胰NEN病理学诊断共识会议上[5]，专家组成员推荐），通常高分化的直肠NEN（NET）中的瘤细胞胞质弥漫性强表达Syn和CgA，低分化的弱表达Syn和CgA。目前大多直肠NEN的确诊是联合内镜诊断及免疫组化检查结果完成的。

5 治 疗

在内镜技术尚未广泛开展前，治疗直肠NEN多使用手术治疗，但近年来，随着内镜技术的成熟，并且得到了广泛的开展，内镜下治疗已成为广大患者的初选。

（1）手术治疗

临床上常用的手术方式包括直肠前切除和经腹会阴联合直肠切除。多数临床学者认为直径>lcm的直肠NEN应按照直肠腺癌的手术方式进行治疗，它可以减少复发，但却让患者的生活质量有所下降。

（2）内镜下治疗

目前临床中较常用的内镜下治疗方式主要有：内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜下黏膜剥离术（ESD）。其优点为创伤小、恢复快、花费少。对于直径<1cm的直肠NEN，若未侵犯固有肌层，且无淋巴结及远处转移，均可先行内镜下切除，多数预后较好。

（3）辅助治疗

①化学治疗。化学治疗常被用于术后的辅助治疗，目前常用的治疗效果较理想的链脲霉素（STZ）用于治疗分化较好的NEN（G1，G2级），可联合氟尿嘧啶、阿霉素、铂类进行全身静脉化疗。对于G3级肿瘤，目前比较有效的方案是铂类与依托泊苷联合化疗。口服化疗药替莫唑胺（TMZ）是一种新型口服化疗药，也可用于治疗神经内分泌肿瘤[6]。endprint

②生物治疗。目前治疗直肠NEN的生物治疗主要有干扰素（IFN ）和生长抑素类似物（SSA）。多数学者认为IFN对增殖系数低的NEN具有更好的疗效。而SSA对于功能性生长抑素受体阳性的胃肠道NEN有较好疗效，对无功能性NEN的治疗存在争议。

③靶向治疗。近年来靶向治疗中得到了学者们的广泛关注，常用的靶向药物有舒尼替尼和依维莫司。其作用原理是：舒尼替尼通过作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）来阻断生长因子，干扰新生血管的形成。依维莫司通过作用于PI3K/Akt/mTOR信号通路来阻断信号转导，从而阻止肿瘤细胞分裂。美国NCCN指南将舒尼替尼和依维莫司作为进展期胰腺NEN的治疗选择。总之，对于辅助治疗的相关临床研究仍缺乏，且大大降低了患者的生活质量，因此目前还是主要依靠手术和内镜下治疗，仅少数出现类癌综合征的晚期患者可考虑在术后接受辅助治疗。

6 预 后

NEN患者的预后受诸多因素影响。近年来有关NEN患者预后的研究较多，多数学者认为肿瘤大小、病理分级、淋巴结转移、远处转移是影响患者预后的主要因素。

（1）大小：有研究报道，直径<1 cm的直腸NEN，很少发生转移；1～2 cm之间的转移率约为10%～15%；

>2 cm的转移率约为60%-80%。直径≥2 cm的直肠NEN转移率高，预后最差。

（2）分级：WHO 2010分级系统可以作为判断消化系统NEN预后的独立指标。多数学者认为NEN的分级越高，预后越差，并且已有多数研究证实，但样本量较少，大样本的研究报道仍缺乏。

（3）淋巴结转移与远处转移：有研究报道，直径≤1cm且未侵犯肌层及血管，无局部淋巴结转移的直肠NEN患者经规范治疗后，5年生存率可达98. 9%～100% ；直肠NEN的发病较局限且转移率低，预后较好，5年生存率可达75.2%～88.3%，在消化道NEN中是预后最好的。

此外，浸润深度也是影响直肠NEN患者预后的重要因素。对于其他因素，如年龄、性别、原发部位，临床上也有研究，但多数学者认为它们与患者的预后关系不大。

7 结 论

随着直肠NEN发病率的不断上升，人们对直肠NEN的认识不断提高，内镜下治疗和外科手术已成为主要治疗手段，辅助治疗中新型靶向治疗药物也显示出了广阔的应用前景，为直肠NEN患者带来了新的希望。对患者进行严格随访，认真分析各因素与预后的关系，对提高患者生存率有显著的作用。临床医生应积累更多的临床经验，进行更深入的研究，与多学科医生共同协作，以实现早发现、早诊断、早治疗的目标。相信在不久的将来，直肠NEN的准确诊断和及时有效治疗定会实现。

参考文献

[1] Yao J C，Hassan M，Phan A，et al. One hundred years after "carcinoid"：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States[J].J Clin Oncol，2008， 26（18）： 3063-3072.

[2] Wang AY，Ahmad NA. Rectal carcinoids[J].Curr Opin Gastroentero1，2006，22（5）：529-535.

[3] Ito T，Sasano H，Tanaka M，et al.Epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Japan[J].J Gastroenterol，2010，45（2）：234-243.

[4] Lim T，Lee J，Kim JJ，et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors：incidence and treatment outcome in a single institution in Korea[J].Asia Pac J Clin Oncol，2011，7（3）：293-299.

[5] 中国胃肠胰NEN病理专家组.中国胃肠胰NEN学诊断共识[J].中华病理学杂志，2011，40（4）：257-262.

[6] Pavel M，Baudin E，Couvelard A，et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut，midgut，hindgut，and unknown primary[J].Neuroendocrinology， 2012， 95（2）：157-176.

本文编辑：李 豆endprint