盐酸纳布啡的特点及临床应用现状

於桥　陈春

[摘要] 盐酸纳布啡（简称“纳布啡”）是一种吗啡类中枢镇痛药，它能与μ、κ和δ受体结合，激动κ受体，产生中枢镇痛、镇静作用；部分拮抗μ受体，从而减轻了与激动μ受体相关的副作用，特别是关于呼吸抑制、恶心呕吐及瘙痒。主要经肝脏代谢，肠道清除，小部分经肾脏清除。纳布啡镇痛作用起效快，作用时间长，在国外主要用于术后镇痛以及妇科和儿科手术镇痛；在国内自上市以来也备受关注，主要用于缓解各种原因引起的轻到中度疼痛，由于其不良反应发生率低，因而有广阔的应用前景。

[关键词] 盐酸纳布啡；镇痛；药理作用；临床应用

[中图分类号] R971.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（a）-0038-04

[Abstract] Nalbuphine Hydrochloride （"Nalbuphine" for short） is a synthetic opioid agonist-antagonist analgesic derivative of the phenanthree group， it can be combined with μ， κ， δ receptor， activating κ receptors， providing central analgesic and sedative effects； partially antagonized the μ opioid receptor， thus reducing the side effects associated with the excitement of opioid receptor， especially onrespiratory depression， nausea， vomiting and pruritus. Nalbuphine is mainly metabolized by liver， clearanced by intestinal， a small part clearanced by the renal. The analgesic effect of nalbuphineis rapid onset ， long duration of action. On abroad， it has been used for postoperative analgesia and analgesia in gynecological and pediatric surgery； in the domestic， since the market Nalbuphine has attracted a lot of attention， mainly used for mild to moderate pain caused by various reasons， due to the low rate of adverse reactions， so it has broad application prospects.

[Key words] Nalbuphine Hydrochloride； Analgesia； Pharmacological effects； Clinical application

傳统阿片类药物抑制呼吸循环明显，不良反应发生率高，有一定的安全隐患。纳布啡是一种合成的阿片类兴奋剂和兴奋剂拮抗剂的菲族化合物，起效迅速（5～10 min），作用持久（3～6 h），适用于平衡麻醉或清醒麻醉、术后镇痛及慢性疼痛的治疗[1]。其镇痛和某些可能的止痒效果，是通过激动μ和κ受体介导的，纳布啡主要用于治疗轻到中度疼痛。当被用于治疗烧伤、创伤、骨科损伤、妇科和腹腔手术时，已被证明是安全有效的，且没有证据表明缓解疼痛的效果纳布啡和吗啡有区别。另一方面瘙痒、恶心呕吐、呼吸抑制的发生率，纳布啡与吗啡相比显著降低。此外，肝脏是唯一代谢场所，主要经肠道清除，小部分经肾脏清除，由于没有报告纳布啡相关的消化道出血和肾功能不良影响，可能优于部分非甾体抗炎药用于一般自我治疗。由于严重的副作用发生率低，没有药物成瘾，因而有广阔的应用前景。

1 合成、化学结构与理化特性

以蒂巴因为起始原料合成纳布啡。分子式为C21H27NO4，分子量357。脂溶性较高，在血浆中与蛋白结合率为25%～50%，pH平均3.8[2]。

2 作用机制

κ受体在脊髓内分布浓度较高。纳布啡主要作用于位于脊髓水平的κ 和位于脊髓上水平的κ3受体，激动κ受体产生镇静、镇痛作用。部分拮抗μ受体，因而不产生与激动μ受体相关的副作用，特别是有关瘙痒和呼吸抑制。

3 药代动力学

纳布啡可以通过静脉、肌肉、皮下和蛛网膜下腔注射给药。单纯静脉注射给药2～3 min起效，10 min镇痛强度达到最大，镇痛作用维持120～300 min；它有效的血浆疼痛治疗浓度为12 μg/L。它在肝脏被细胞色素P-450、CYP 3A4、2C19代谢后随胆汁和尿液排出。它在肝脏的清除速率严格受肝血流和患者年龄的影响，肝脏的清除速率在新生儿期最低，随着年龄的增长，肝脏的清除速率逐渐升高，1岁时清除速率达到最大，随后直到成年期清除速率逐渐降低。它的清除半衰期在1.5～8.5岁的儿童为0.9 h，在成年人为1.9 h。肝脏是唯一代谢场所；主要经肠道清除，经粪便排出，小部分经肾脏清除。透过胎盘迅速分布到胎儿/母体比率为1.4。

口服时因肝脏的首关消除效应利用率仅为16%，故无口服制剂。Tween-PEG（一种葡萄糖醛酸基转移酶）成功地提高了纳布啡的口服生物利用度，有望成为一种有效的赋形剂，用于制定纳布啡的口服剂型[3]。

4 药理作用

纳布啡为κ受体激动剂/μ受体部分拮抗剂[4]，它通过作用于κ受体发挥其镇痛和镇静效应；其镇痛作用、作用开始时间和持续时间基本类似于吗啡或稍弱。静脉注射，镇痛封顶效应的剂量是0.3～0.5 mg/kg，相当于0.15～0.25 mg/kg吗啡。肌内注射10 mg引起的镇痛作用相当于10 mg吗啡。纳布啡和吗啡在缓解轻到中度疼痛方面没有任何差异；但是，发生皮肤瘙痒、恶心、呕吐、呼吸抑制与吗啡组相比纳布啡组明显降低[5]。纳布啡的呼吸抑制作用有封顶效应，一旦达到血浆峰浓度，增加剂量呼吸抑制作用不再增加。纳布啡几乎无血流动力学效应。endprint

5 临床应用

5.1 用于儿科手术

在儿科患儿围术期，它可用于术前给药、诊断过程中的镇静和术后镇痛[6]。纳布啡用于小儿术后镇痛，可以0.2 mg/kg单次静脉注射给药，每3～6 小时根据需要追加1次。如果这种镇痛不充足或者小儿太频繁的需要追加给药，就应该以0.1 mg/（kg·h）连续微泵推注给药。对于组织损伤范围更大的患者、术后要求制动，或者术后中度的镇静将更有益的患者，纳布啡应该迅速以0.1 mg/（kg·h）连續静脉注射。对于镇痛不充足的，注射速度可以提高到0.2 mg/（kg·h），连续2 h的给药剂量不得超过0.4 mg/kg[7]。

5.2 用于妇科手术

产妇术后静脉推注纳布啡0.2 mg/（kg·h）镇痛，母乳纳布啡含量极微，在安全允许范围之内[8]。对于产妇，在第一产程活跃期静注纳布啡10 mg可以有效缩短第一产程，而对产妇、胎儿及新生儿无不良反应[9]。在全身麻醉下，用于开腹妇科手术患者纳布啡的镇痛作用比吗啡差[10]。静脉麻醉下行妇科手术的患者，在减弱对插管和术中升压反应方面，芬太尼优于纳布啡；然而，芬太尼与大量的患者出现呼吸抑制有关，术后镇痛的质量和持续时间两药相似[11]。在给予硬膜外纳布啡0.3 mg/kg和0.6 mg/kg的行卵巢子宫切除的犬，术中异氟醚最低肺泡有效浓度显著减少[12]。

5.3 用于硬膜外镇痛

术后镇痛是麻醉医生具有挑战性的领域。腰麻是唯一以小剂量就能提供即刻的和有效的神经阻滞的方法，但是急剧的低血压和难以控制的麻醉平面是腰麻的两个主要问题。硬膜外给予阿片类药物联合低剂量局麻药提供了新的术后疼痛管理模式。硬膜外给予0.25%的布比卡因8 mL后，给予10 mg纳布啡与给予100 mg曲马多相比，纳布啡组的镇痛效果更好，且副作用如恶心呕吐、深度镇静更少，患者满意度更高[13]。

硬膜外吗啡用于患者术后自控镇痛效果很好，但是也很容易引起瘙痒和其他硬膜外吗啡相关的副作用。吗啡100 mg/mL联合低剂量1 mg/mL纳布啡用于PCA治疗，可以降低患者阿片药物相关性恶心的发生率；同时，纳布啡不会影响阿片类药物的镇痛效应以及患者对阿片药物的需求量[14]。静脉给予低剂量的纳布啡5 μg/（kg·h）用于硬膜外吗啡患者自控镇痛中，不仅保持了镇痛作用而且也减少了瘙痒的发生[15]。老年腰麻下行全髋关节置换术的患者，术后椎管内给予160 μg吗啡或者400 μg纳布啡，纳布啡组镇痛起效比吗啡组快，呼吸抑制、恶心呕吐、瘙痒的发生率更低，但镇痛作用持续的时间比吗啡组短[16]。

5.4 其他临床应用

许多研究报道纳布啡还可用于需长时间制动的诊断过程中的镇静，例如计算机X线断层扫描和磁共振成像。以纳布啡0.1 mg/kg或咪达唑仑0.1 mg/kg联合静脉泵注丙泊酚5 mg/（kg·h），为患者提供了安全、舒适的磁共振检查环境。

对于常规ENT外科手术患者来说，呕吐与躁动是术后出现的令人十分困扰的症状，这些症状的出现可能与患者所使用的镇痛药物和镇痛效应相关。在麻醉诱导过程中使用纳布啡平均0.13 mg/kg联合哌替啶平均1.35 mg/kg单次静脉注射给药，可以在麻醉苏醒期内发挥镇静和镇痛效应，使得患者再次接受镇痛治疗的时间间隔延长且催吐效应属轻度[17]。

对于帕金森病患者，纳布啡以一种剂量依赖的方式减少运动障碍，而不降低抗帕金森病的多巴胺和血浆多巴胺水平。纳布啡和多巴胺联合给药有很好的耐受性且不产生镇静作用。纹状体组织分析表明纳布啡对治疗运动障碍的一些分子起协同作用，这些分子包括过量的DFosB，强啡肽原、强啡肽A、和细胞周期依赖性激酶。这些发现支持纳布啡用于治疗具有运动障碍患者的疼痛[18]。

尿毒症瘙痒是血液透析患者一个普遍的有害症状。中枢κ/μ受体门控通路在调控和抵制引起瘙痒的感觉环路中起着重要作用。纳布啡以一种剂量依赖的方式抑制瘙痒，纳布啡缓释片在剂量调整到240 mg， 3次/d，仍可以安全地用于血液透析患者，有望用来治疗尿毒症患者的瘙痒，而无需调整剂量[19]。

6 不良反应

与其他阿片类药物相比，纳布啡表现出对胃肠蠕动的影响很轻微，它诱导恶心呕吐的发生率很低。在有呼吸衰竭风险的患者，呼吸抑制作用的发生率增加，需要引起高度重视。例如合并有神经肌肉系统疾病，或呼吸中枢受损，或同时给予其他导致呼吸抑制的药物的患者。在这类患者，纳布啡给药剂量应该谨慎，同时应该监测生命体征。虽然纳布啡没有成瘾性，但对于有阿片类药物成瘾的患者，它拮抗μ受体作用将会导致戒断综合征。一例行腹腔镜胆囊切除术的患者，术后静脉给予氢吗啡酮镇痛。4 d后由于患者出现瘙痒，给予纳布啡治疗，结果患者出现了急性精神病的症状，包括剧烈头痛、静坐不能、精神状态改变、蚁走感。连续两次的静脉注射纳洛酮5 min后，神经精神症状减轻[20]。另外，用生理盐水稀释的纳布啡直接静脉注射存在注射痛，静注等体积的利多卡因和纳布啡的混合液，这种注射痛得到有效的减轻[21]。

7 禁忌证

纳布啡诱导有效的镇静作用和中度的镇痛作用，使它成为18个月以上小儿推荐的术后止疼药。但是，对于一定程度的大手术，如胸骨切开、广泛的腹部手术和整形外科手术，纳布啡单一疗法治疗疼痛的镇痛效果不充分。纳布啡用于分娩期，有发生胎心缓慢的报道，纳洛酮可逆转这些效应。有限的资料显示盐酸纳布啡可以通过乳汁分泌，虽然数量极少（不到给药剂量的1%），临床上没有统计学意义，但哺乳期妇女应慎用纳布啡[6]。阿片类药物在癌症患者疼痛管理中至关重要。纳布啡不推荐用于癌症患者[22]。

8 药物的相互作用

对剖宫产术后硬膜外5 mg吗啡镇痛，比较纳洛酮和纳布啡对其副作用的治疗效果。结果发现，纳布啡对剖宫产吗啡硬膜外镇痛引起的瘙痒、恶心的初始治疗效果优于纳洛酮。除此之外，纳洛酮还部分逆转镇痛，纳布啡引起镇静加深，但无不利影响[23]。纳布啡产生镇痛作用的同时，会使男性患者产生术后痛觉过敏。联合低剂量纳洛酮给药时镇痛效果显著，且无疼痛敏化作用[24]。据报道伏隔核多巴胺的释放水平与阿片类药物依赖性的产生高度相关。吗啡引起的伏隔核多巴胺水平的升高可以通过显微镜下注射κ阿片受体激动剂来阻断。有研究表明，纳布啡（7 mg/kg，皮下注射）联合曲马多（70 mg/kg，皮下注射）在调节鼠伏隔核多巴胺水平的过程中，完全阻断了曲马多引起的伏隔核多巴胺水平的增加，同时加强了曲马多的镇痛效果。这些证据表明纳布啡很有可能用来治疗曲马多所造成的药物成瘾[10]。致敏是指患者对药物的敏感性增加，这可能与药物乱用而导致的病原学有关。纳布啡对可待因所致的致敏效应有衰减作用[25]。儿科患者七氟醚麻醉后的躁动，一直是困扰麻醉医生的一个问题，它的机制还没有被完全阐明。在麻醉的最后阶段，应用0.1 mg/kg的纳布啡比氯胺酮能更有效地减少术后躁动和焦虑不安。endprint

9 展望

納布啡的阿片受体激动-拮抗作用，可用作辅助药来减轻其他阿片类药诱导的副作用，而不中和其镇痛作用。一些前瞻性的研究已经显示，纳布啡联合纳洛酮和氟哌利多，对于预防和治疗静脉或者椎管内阿片类药诱导的瘙痒很有效。然而，一些作者对于纳布啡治疗瘙痒的有效性还未得到证实。纳布啡减轻其他阿片类药的副作用，它可以逆转静脉或者硬膜外吗啡诱导的尿潴留，而不削减其镇痛作用。还可以逆转阿片类药导致的呼吸抑制作用。现有的数据还不足以说明，纳布啡对于阿片类药诱导的胃肠道功能紊乱方面的作用。

纳布啡用于术后镇痛过程中，应该考虑到它的封顶效应。当纳布啡联合非阿片类药或者局部麻醉药给药剂量已经达到最大限度，镇痛作用失败时，似乎表明纳布啡的镇痛效应已经达到最大，这时有可能需要更换阿片类药。给予纯μ受体激动剂是为了与纳布啡竞争结合阿片受体，从而将阿片受体拮抗剂从受体部位排除。因此，最初的滴定剂量需要进一步研究，直到达到满意的镇痛效果。

虽然描述其用于婴儿和新生儿围术期，和作为无痛患儿气管插管，机械通气镇静剂的ICU新生儿，它的有效性和安全性方面的证据可以获得，但是，关于年龄小于18个月的患儿应用纳布啡治疗疼痛的报道还很少。另外纳布啡对于非手术和创伤引起的疼痛也有效。因为它的安全性，纳布啡可用于烧伤和血液系统疾病的患儿。

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（收稿日期：2017-07-09 本文編辑：苏 畅）endprint