QbD理念在药品研发中的应用

苏娴+高云佳

[摘要] 质量源于设计（QbD）在人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和美国食品药品监督管理局（FDA）的有关质量控制文件的推动下，已经成为科学技术与质量风险相结合的系统新研发方法。本文结合ICH及FDA关于QbD的指南，分析了QbD的目的，概述了实施QbD方法的6种要素，列举了目前常用的实施QbD几种工具：先验知识、风险评估、过程分析、机理模型、实验设计、数据分析，并综述了FDA实施QbD的情况及获益。QbD已被国际注册和国际药品研发认识，而对于中国制药工业来说，为提高药物研发和审评的质量和水平，国家食品药品监督管理局（CFDA）在技术指导文件和监管法律法规层面逐步实现与国际接轨，QbD将有利于提高我国制药业整体的质量水平。

[关键词] 质量源于设计；药品研发；设计空间；关键质量属性

[中图分类号] R951 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0178-03

QbD application in drug research and development

SU Xian1 GAO Yunjia2

1.Clinical Research Institute， Peking University， Beijing 100191， China； 2.Center for Modernization of Traditional Chinese Medicine， Peking University， Beijing 100191， China

[Abstract] Quality by design （QbD） has become a new method combinate science with quality risk in drug research and development， driveing by guidelines do ICH and FDA. This paper analyzes the purpose of QbD， summarizes six elements to implement QbD， lists the currently popular QbD tools to opreation： prior knowledge， risk assessment， mechanical model， process analytical technology， design of experiments and data analysis， and summarizes the situation of the FDA's implement QbD and benefit. Be acknowleged by international registration and drug research and development， QbD will improve the quality of China's pharmaceutical industry. CFDA is implementing regulatory laws and related technical guidances gradually realize international conformity.

[Key words] Quality by design； Pharmaceutical research and development； Design space； Critical quality attribute

質量源于设计（quality by design，QbD）不同于传统的质量源于检验，强调通过设计来提高产品的质量。ICH发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。质量源于良好可靠的设计，必须增加对产品特性的全面了解和对生产过程的可靠控制，并建立设计空间[1]。

目前关于QbD的在国际上应用的报道越来越多，用于指导药品和工艺的研发和控制方面、仿制药制剂工艺、指导分析方法的建立等[2-6]。本文重点解读了药物QbD的目标，详述其概念元素，并解释实现工具和研究核心内容。

1 QbD方法的目的

QbD是一种系统的开发方法，所预期其的目标包括以下：①实现基于临床获益的产品质量标准；②通过增加产品和过程的设计、理解和控制减少产品的差异性和缺陷；③增加产品的开发和生产效率；④加强根本原因分析和批准后变更管理[2-4]。

2 QbD方法的要素

2.1 确定目标产品质量概况（QTPP）

目标产品质量概况是能保证安全有效和质量可控的质量特征，可包括但不限于预定用途、给药途径、剂型、质量标准、运送系统等[5]。

2.2 确定药品关键质量属性（CQAs）

固体口服剂型常见的关键质量属性是影响产品纯度、效能、稳定性和药物释放的属性；吸入剂的空气动力性质，非肠道用药的无菌性，透皮贴剂的黏附力等[6-7]。关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成危害（安全性和有效性）的严重程度。

2.3 关联CQAs相关的物料属性及工艺参数并风险评估

通过风险评估确定哪些物料属性和哪些工艺参数对产品的关键质量属性有影响。关键工艺参数Criticalprocessparameter（CPP）的波动对CQA有影响，识别出重要的参数，则可对其做进一步研究（如通过设计实验及机制模型、或探索机制的研究）以获得对工艺更高层次的理解[8]。

2.4 建立设计空间endprint

设计空间是指建立合理的工艺参数和质量、标准参数，在应用工艺参数及物料属性时，在设计空间内运行通常不被认为是变更，超出了设计空间就会被看作是变更。某个设计空间进行描述时，申报者应考虑预期的操作灵活性的类型，适当调整小试、中试规模中设计空间与预期商业化生产规模的关系，并对规模扩大化生产过程中潜在的风险进行讨论。合理的设计空间有助于对相关质量属性的工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，并通过一定的验证可减少或简化药品批准后的变更程序[9]。

2.5 设计并实施控制策略

控制策略源自对于现行产品和工艺的理解，用于保证工艺性能和产品质量的有计划的控制手段，包括物料属性、工艺参数、质量标准等[10]。

2.6 产品生命周期管理与持续改进

产品的整个生命周期中，企业可以采用创新的方法，并对其进行评估，以提高产品质量。对过程性能进行监测以确保能够达到设计空间所预期的产品质量属性[11]。监测可包括对生产工艺的趋势分析，这可在日常生产中获得。在获得新的工艺资料基础上，可对设计空间进行扩大、减少或再定义。

3 QbD方法的工具

QbD的实施工具有多种，常规使用的有先验知识、风险评估、过程分析、机理模型、实验设计、数据分析等[12-14]。

3.1 先验知识

申请人经常向监管机构使用先验知识作为“合法”的科学论证和必要的科学研究的替代提交。通常在QbD框架中指源自以往经验的知识而非是公开的文献。先验知识可能是申请人通过以前的研究获得专有信息、经验或技能[15]。

3.2 风险分析

质量风险管理是QbD系统的核心策略，风险评估是其重要步骤，包括了风险的识别、分析和判定。风险评估的3大核心要素为风险概率、危害程度及可检出率。目前风险评估方法有多种，ICHQ9中介绍了应用较广泛的风险评估方法，如失败模式与影响分析（FMEA）、过失树状分析（FTA）、危害源可操作性分析（HAZOP）、风险评级等风险评估方法。风险评估是为了提前识别潜在的高风险的质量隐患和对其有显著影响的工艺参数，从定目标找出关键影响因素，设计出实施方案，加深工艺理解并建立设计空间，将质量管理有效的应用于药品整个生命周期[1-3，6]。

3.3 机理模型、实验设计和数据分析

产品和过程理解是QbD的关键因素。试验设计（design of experiment，DOE）是系统按照预定的设计操作的工具，是探究对产品关键质量属性有显著影响的物料属性及工艺参数及其设计空间的最有效途径。DOE应用于制定或过程开发时，输入变量包括材料属性（例如，颗粒大小）原料或辅料和工艺参数。输出是过程中材料的关键质量属性[13]。

3.4 过程分析技术

过程分析技术（process analytical technology，PAT）在医药化工行业越来越受到重视，包括美国FDA在内的官方机构正在积极推动应用PAT技术，力图实现QbD理念，“产品质量是通过设计赋予的，而不是通过最终产品检测出来的”。PAT已经成为规范生产过程最优化的有效工具，确保规模生产的产品质量，在提高效率的同时减少质量降低的风险[13]。

4 FDA实施QbD的获益

FDA认为，QbD是cGMP的内涵体现，是通过全面理解产品特性和生产过程建立的基于风险的药物开发方法。FDA在监管中对QbD概念开发的药品的设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的弹性监管[7-9，14-15]。

Qbd在2004年就被提出，2012年FDA仿制药办公室开发了调释剂型和速释剂型的QbD应用示例，形成了QbD在仿制药研发领域开始形成了科学系统的方法学指导方法。这种示例报告的形式也为仿制药公司、研发机构、高校科研院所科学系统地理解QbD理念，并切实应用于药品生命周期的各环节，进一步推进科学监管，提供了有效路径[16-19]。

5 结论

QbD在ICH、FDA的强力推动下越来越被国际注册和国际药品研发认识。而对于中國制药工业来说，为提高药物研发和审评的质量和水平，国家食品药品监督管理局在技术指导文件和监管法律法规层面逐步实现与国际接轨，在研究人用药品注册技术要求ICH通用文件，QbD将有利于提高我国制药业整体的质量水平，也将是一个巨大的挑战。

[参考文献]

[1] U. S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry：Q8（2）Pharmaceutical Development [S]. 2009.

[2] Attia AK，Saber RA，Abdulla SA. Electrochemical determination of antihypertensive drug nisoldipine in bulk and tablet dosage form using carbon paste electrode [J]. Pharm Res，2011，4（11）：2362.

[3] Niraimathi V，Jerad Suresh A，Nanjappan K，et al. Spectrophotometric Estimation of Nisoldipine in Bulk and Tablet Formulation. Research [J]. Pharm Tech，2011，4（5）：762-763.

[4] Safhi MM. Novel Spectrophotometric method for the estimation of Nisoldipine in bulk and pharmaceutical dosage forms [J]. Der Pharma Chemica，2011，3（4）：275-278.endprint

[5] Bratty MA. Extractive spectrophotometric determination of nisoldipine by ion-pair complex formation [J]. Int J Bio Pharm Allied Sci，2016，5（1）：1-7.

[6] Nagaraj MY，Safhi MM. Rapid RP-HPLC Method for Estimation of Nisoldipine from Tablet Dosage Form [J]. Der Pharmacia Sinica，2011，2（1）：122-126.

[7] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry：Q9 Quality Risk Management [S]. 2006.

[8] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry：Q10 pharmaceutical quality system [S]. 2009.

[9] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry：Q8，Q9，and Q10 questions and answers [S]. 2011.

[10] Swetha A，Buchi NN. Development and validation of RP-HPLCpda method for the estimation of nisoldipine in bulk and formulations [J]. Int J Pharm Pharmaceutical Sci，2012，14：88-91.

[11] Kumar V，Kharb R. Newfangled quantitative pharmacia（Isradipine）stratagem：quality by design（QbD）Taguchi array via response surface（L25 via CCD20）methodology [J]. Pharm Anal Acta，2015，6（6）：411.

[12] ICH Quality Implementation Working Group. Points to consider.ICH-endorsed guide for ICH Q8/Q9/Q10 implementation [S]. 2011.

[13] Yu LX. Pharmaceutical quality by design：product and process development，understanding，and control [J]. Pharm Res，2008，6（25）：781-791.

[14] Lionberger R，Lee S，Lee L，et al. Quality by design：concepts for ANDAs [J]. AAPS，2008，2（10）：268-276.

[15] Raw AS，Lionberger R，Yu LX. Pharmaceutical equivalence by design for generic drugs：modified-release products [J]. Pharm Res，2011，7（28）：1445-1453.

[16] Rathore AS，Winkle H. Quality by design for biopharmaceuticals [J]. Nat Biotechnol，2009，6（27）：26-34.

[17] U. S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry：Q11 development and manufacture of drug substance [S]. 2012.

[18] Kumar V，Dua K，Rathee S，et al. Taguchi and quadratic via chromogenic design methodology：a better to best estimation process（Tizanidine HCl）bulk/ pharmaceutical [J]. Pharmaceutica Analytica Acta，2014，5（10）：319.

[19] Rathee P，Dua K，Rathee S，et al. Statistical design for optimization & determination of Tizanidine HCl using folin-ciocalteu（FC）as chromogenic reagent [J]. Pharm Anal Acta，2014，5（7）：307.

（收稿日期：2017-07-05 本文編辑：程 铭）endprint