高表达miR—92a对结直肠癌患者预后影响的Meta分析

李利发++陈小波+侯松林+刘带志++张广军++周何++周彤

[摘要] 目的 系統评估miR-92a对结直肠癌（CRC）患者病理生理特征及预后的影响。方法 计算机检索PubMed、中国生物医学数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库以及维普科技期刊数据库获取相关文献，检索时间从建库到2016年12月。利用stata 12.0对资料进行合并分析，数据采取危险比（HR），比值比（OR）以及95%置信区间（95%CI）表示。 结果 总共6篇文献，695例患者纳入本次Meta分析。合并分析表明：①高表达的miR-92a与CRC患者总体生存率有着显著的联系（HR=2.91，95%CI：1.16～7.28，P < 0.05）；②高表达的miR-92a与CRC患者肿瘤浸润深度（OR=0.56，95%CI：0.33～0.96，P < 0.05），TNM分期（OR=0.41，95%CI：0.24～0.71，P < 0.05），远处转移（OR=4.71，95%CI：1.74～12.69，P < 0.05），淋巴结转移（OR=2.90，95%CI：1.64～5.13，P < 0.05）有着明显的联系；与CRC患者的性别（OR=1.01，95%CI：0.60～1.69，P > 0.05）和肿瘤分化程度（OR=0.66，95%CI：0.33～1.30，P > 0.05）无明显关系。 结论 高表达的miR-92a能够潜在的预测CRC患者总体预后和临床病理特征。

[关键词] 结直肠癌；miR-92a；总体生存率；TNM分期；预后；Meta分析

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0015-05

A Meta-analysis of prognostic effect of elevated mir-92a in patients with colorectal cancer

LI Lifa1，2 CHEN Xiaobo1 HOU Songlin2 LIU Daizhi2 ZHANG Guangjun1，2 ZHOU He1 ZHOU Tong1，2

1.Department of Gastrointestinal Surgery， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 2.Institute of Hepato-Biliary-Pancreas and Intestinal Disease， North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nachong 637000， China

[Abstract] Objective To systematically estimate the effect of over-expression miR-92a in clinicopathological and prognosis of patients with colorectal cancer. Methods All available literatures were obtained from PubMed， CBM， CNKI， WanFang， and Vip database，from the building up to December 2016. Eventually， the pooled hazard ratio （HR）， odds ratio （OR） and 95% confidence interval （95%CI） were evaluated by statistical software of stata 12.0. Results There were altogether 6 qualified articles with 695 patients in this Meta-analysis. The pooled analysis shows， ①which increased miR-92a levels were capable of predicting worse overall survival （HR=2.91， 95%CI： 1.16-7.28， P < 0.05） in CRC patients； ②which elevated miR-92a was distinctly associated with depth of tumor invasion （OR=0.56， 95%CI： 0.33-0.96， P < 0.05）， TNM stage （OR=0.41， 95%CI： 0.24-0.71， P < 0.05）， distant metastasis （OR=4.71， 95%CI： 1.74-12.69， P < 0.05）， lymph node metastasis （OR=2.90， 95%CI： 1.64-5.13， P < 0.05）； however， high expression of miR-92a was negatively correlated with gender and tumor differentiation， with pooled OR of 1.01 （95%CI： 0.6-1.69， P > 0.05） and 0.66 （95% CI： 0.33-1.30， P > 0.05）， respectively. Conclusion Up-regulated miR-92a is able to predict survival outcomes and clinicopathologic features.endprint

[Key words] Colorectal cancer； MiR-92a； Overall survival； TNM stage； Prognosis； Meta-analysis

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，由于吸烟、过度饮酒以及过多进食肉类食物等危险因素的影响，其发病率仍在逐渐的上升[1-2]。然而庆幸的是，CRC从癌前病变到肿瘤的形成是一个相对缓慢的过程，故有望通过早期诊断和个体化治疗降低CRC所带来的危害[3-4]。因此，迫切的需要寻求一种具有高度敏感性和特异性的生物标记，为CRC患者的早期诊断、治疗和预后评估提供更加可靠的依据。诸多研究表明，过表达的miR-92a不仅在冠心病[5]、白血病[6]、肺癌[7]等疾病中扮演着重要的角色，也与CRC患者的临床预后有着明显的联系[8-9]。因此，本次Meta分析旨在全面的总结miR-92a在CRC患者临床病理特征及预后评估中的潜在功能。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以cancer、tumor、carcinoma、neoplasm、colorectal、colon，rectal、rectum、miR-92、microRNA-92、miR-92a、microRNA-92a、结直肠癌、结直肠肿瘤、结肠癌、结肠肿瘤、直肠癌、直肠肿瘤为检索词，检索PubMed、CBM、中国知网和万方数据库等，检索语言为中文和英文，检索时间从建库到2016年12月。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①关于不同表达水平的miR-92a与CRC患者临床病理特征和预后一次研究；②组织病理学确诊的CRC患者；③检测样本为组织、血清或血浆。

排除标准：①研究重复发表；②研究数据缺乏或有误；③文獻为综述、会议摘要或评论等。

1.3 文献筛选和数据提取

由2位研究者独立进行文献检索和数据提取，对存在分歧而难以确定是否纳入的文献和数据由第3位经验丰富的研究者决定。对不符合纳入要求的文献和数据说明排除理由。提取资料包括：①一般资料：文献题名、第一作者、发表日期、研究方法、样本量、检测方法、截断值等；②结局指标。

1.4 质量评价

利用MOOSE报告规范详情表对所纳入的队列研究进行质量评价。MOOSE详情表包括6个关键条目：①明确说明研究人群和国家；②明确说明了疾病的性质；③明确说明研究设计类型；④明确的定义了结局评估；⑤明确的说明了miR-92a检测方法；⑥有充足的随访期限。对于纳入临床病理特征的Meta分析的合格文献，须符合①～⑤条要求；对于纳入总体生存率的Meta分析的合格文献，须符合上述6个要求，其余不符合的文献，予以排除。

1.5 统计学方法

应用Stata 12.0统计软件对数据进行Meta分析。总体生存率采用危险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）表示，临床病理生理特征采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI表示，并绘制森林图。以Kaplan-Meier生存曲线表示的资料，可采用Engauge Digitizer 4.1统计软件和Tierney′s法[10]对曲线数据进行提取和处理。异质性分析通过Q检验和I2检验表示，当P > 0.10，I2 ≤ 50%，认为异质性可以接受，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索获得文献183篇，通过阅读题目、摘要和全文最终合格的纳入文献为6篇[8，11-15]。文献筛选流程图见图1。纳入文献基本资料见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 mir-92a与CRC患者临床病理特征 合并分析表明：高表达的miR-92a与CRC患者肿瘤浸润深度（OR=0.56，95%CI：0.33～0.96，P < 0.05），TNM分期（OR=0.41，95%CI：0.24～0.71，P < 0.05），远处转移（OR=4.71，95%CI：1.74～12.69，P < 0.05），淋巴结转移（OR=2.90，95%CI：1.64～5.13，P < 0.05）有着明显的联系；与CRC患者的性别（OR=1.01，95%CI：0.60～1.69，P > 0.05）和肿瘤分化程度（OR=0.66，95%CI：0.33～1.30， P > 0.05）无明显关系。见图2～7。

2.2.2 总体生存率 4篇[12-15]文献分析了高表达miR-92a与CRC患者总体生存率的关系。各研究组间异质性（I2=70.7%，P≤0.10）不可接受，故采用随机效应模型行Meta分析。结果表明：高表达的miR-92a可能导致CRC患者较差的总体生存率（HR=2.91，95% CI：1.16～7.28，P < 0.05）。见图8。

2.3 质量评价及敏感分析结果

通过MOOSE报告规范详情表对纳入的文献进行质量评价，6篇文献中质量评分5、6和7分各2篇，并且均符合本次Meta分析的要求。由于总体生存率Meta分析的异质性较明显，故逐一去除1篇文献进行发现：去除Liu等[15]的研究后异质性（I2=13.0%，P > 0.10）可以接受，并且合并分析表明：高表达的miR-92a可能导致CRC患者较差的总体生存率（OR=2.04， 95%CI：1.23～3.38，P < 0.05）。

3 讨论

MiR-92a家族属于miR-17-92基因簇，主要包括miR-25、miR-92a-1、miR-92a-2和miR-363四个子序列[16-17]。早期研究表明，miR-17-92基因簇能够促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡[18]。并且Nishida等[12]研究发现，miR-17-92簇在CRC组织中的表达水平均高于癌旁正常组织，从而表明miR-17-92簇与CRC的形成和发展有着积极的联系。此外，Zhou等[14]研究证实，过度表达的miR-92a与CRC患者糟糕的临床病例特征和较差总体生存率（HR=2.947，95%CI：1.494～5.813，P=0.002）有着密切的联系。相反，Shigoka等[19]研究却现，肝癌患者血浆中miR-92a的表达水平较健康人群要低。随后，类似的发现在Wang等[20]关于CRC的研究中也有所报道。但是总体而言，诸多的研究已证实miR-92a可能是CRC患者临床病理特征和预后的评估标志物。因此，本次Meta分析旨在全面的总结miR-92a在CRC患者临床病理特征及预后评估中的潜在功能。endprint

本次Meta分析全面的總结了高表达的miR-92a与CRC患者多种临床病理特征的关系。分析表明：CRC患者T1/T2期较T3/T4期miR-92a的表达水平更低，从而表明高表达的miR-92a与CRC的浸润深度有着显著的联系（OR=0.56，95%CI：0.33～0.96，P < 0.05）；并且，具有淋巴结转移和远处转移的CRC患者其miR-92a的表达明显高于不具有淋巴结转移和远处转移的患者，因而证实上调的miR-92a在CRC患者的淋巴结转移（OR=2.90，95%CI：1.64～5.13，P < 0.05）和远处转移（OR=4.71，95%CI：1.74～12.69，P < 0.05）中扮演着积极的作用；进一步分析发现，TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的CRC患者较Ⅰ期和Ⅱ期的CRC患者具有更高miR-92a表达水平，从而可知高表达的miR-92a与CRC患者较高的TNM分期有着密切的联系（OR=0.41， 95%CI：0.24～0.71，P < 0.05）。然而，本次Meta分析也发现，CRC患者的性别（OR=1.01，95%CI：0.6～1.69，P > 0.05）和肿瘤分化程度（OR=0.66，95%CI：0.33～1.30，P > 0.05）与其miR-92a的表达水平无明显联系。

此外，此次Meta分析也评估了高表达的miR-92a与CRC患者总体生存率之间的关系。合并4篇研究发现：虽然高表达的miR-92a可能导致CRC患者较差的总体生存率（HR=2.91，95%CI：1.16～7.28，P < 0.05），但是其较高的异质性也严重影响了合并结果的可靠性，因而笔者进行进一步的分析并发现，只有排除Liu等[15]的研究后，其异质性才能够被接受，此时合并分析的结果（OR=2.04，95%CI：1.23～3.38，P < 0.05）与之前并无明显差异，因此有理由认为高表达的miR-92a可能导致CRC患者较差的总体生存率。

综上所述，高表达的miR-92a与CRC患者肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移、TNM分期以及总体生存率有着显著的联系。然而，本次Meta分析也存在一些不足，如纳入文献偏少，涉及地域较窄且检测截断值等。因此，为了miR-92a能更快运用于临床患者的日常管理，进一步多中心、大样本的临床研究仍然很有必要进行。

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（收稿日期：2017-06-22 本文編辑：李岳泽）endprint