甲状腺癌与糖尿病相关性的临床病理分析

王秀梅 秦宁宁

辽宁省阜新市第二人民医院内分泌科，辽宁阜新 123000

WANG Xiumei QIN Ningning

Department of Endocrinology,the Second People's Hospital of Fuxin City,Fuxin 123000,China

甲状腺癌与糖尿病相关性的临床病理分析

王秀梅 秦宁宁▲

辽宁省阜新市第二人民医院内分泌科，辽宁阜新 123000

目的 探讨甲状腺癌与糖尿病发病机率以及病理类型﹑临床特征的相关性。 方法 采集2010年6月～2016年12月在我院住院手术切除病理确诊为甲状腺癌的临床资料163例进行回顾性分析，随机选取该年龄段志愿者258例并进行健康体检证实身体健康者作为对照组，比较两组人群在碘的摄取量﹑放射线接触史﹑促甲状腺激素的刺激作用﹑性激素的作用﹑一些甲状腺良性疾病﹑糖尿病史及家族遗传史等资料上的差异；应用非条件Logistic多因素回归分析，来评估甲状腺癌与糖尿病发病风险的相关性。 结果 甲状腺癌组和对照组中糖尿病的发病率分别为31.9%和22.9%，两组差异有统计学意义（P＜0.05）；甲状腺癌患者中糖尿病组和非糖尿病组在肿瘤的病理分型﹑大小﹑个数上比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；多因素Logistic回归分析显示，甲状腺癌与糖尿病发病率之间呈正相关（OR=0.584，95%CI：0.354～0.966）；甲状腺癌合并糖尿病的患者中淋巴结转移（38.5%）和远处转移（11.5%）与甲状腺癌非糖尿病组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 糖尿病患者罹患甲状腺癌的风险性增加，并且影响患者的转移与播散，是甲状腺癌发病的危险因素，糖尿病患者应定期做甲状腺检查，做到早发现早治疗，并且通过合理饮食和运动相配合的方式把血糖控制在一个合理的范围内，以较少甲状腺癌的发生。

甲状腺癌；糖尿病；相关性；危险因素

WANG Xiumei QIN Ningning

Department of Endocrinology,the Second People's Hospital of Fuxin City,Fuxin 123000,China

甲状腺由滤泡构成，滤泡是其结构和功能单位，除髓样癌外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。滤泡上皮细胞能分泌类胶质，是一种碘化的糖蛋白（甲状腺球蛋白），PAS反应阳性，滤泡上皮形态可以反应甲状腺的功能状态[1]。甲状腺有合成﹑贮存和分泌甲状腺激素的功能，包括T3和T4。甲状腺还有一种较少的细胞称为“C”细胞，又称为滤泡旁细胞，能产生降钙素，甲状腺髓样癌为C细胞起源。甲状腺癌是常见的恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，近几年随着甲状腺检查常规化，早起甲状腺癌的检出率逐渐上升。甲状腺癌主要分为乳头状癌（60%～70%）﹑滤泡癌（20%～25%）﹑髓样癌（5%～10%）﹑岛状癌和未分化癌（5%～10%）。甲状腺癌的病因和发病机制尚不明确，可能与碘的摄取量﹑发射线接触史﹑内分泌失调导致的激素水平不稳等有关，一些稳定的甲状腺微小癌甚至是在尸检中才会发现。近年来一些研究发现，糖尿病与某些恶性肿瘤的发生有关，我们通过对比甲状腺癌患者和健康志愿者的临床病理资料，探讨甲状腺癌的危险因素，尤其是甲状腺癌与糖尿病的相关性，分析甲状腺癌的发病风险，对甲状腺癌的发生﹑发展及预后提供科学依据[2]。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为我院2010年6月～2016年12月在我院住院经手术切除病理确诊为甲状腺癌的临床资料163例，年龄28～63岁，平均（42±12）岁。术后病理分型甲状腺乳头状癌140例，甲状腺滤泡细胞癌15例，未分化癌5例，髓样癌3例；男57例，女106例；年龄30岁以下者15例，30岁以上者148例；肿瘤直径1.0cm以下者98例，直径1.0cm以上者65例；单发性甲状腺癌157例，多发性甲状腺癌6例；局部无淋巴结转移型132例，有淋巴结转移型31例；远处无淋巴结转移型154例，有淋巴结转移型9例。将随机选取该年龄段志愿者258例并进行健康体检证实非甲状腺癌者作为对照组，采集其相应的临床资料。

1.2 研究方法

采用病例对照研究方法记录163例甲状腺癌患者及258例对照组的临床特征及危险因素，利用单因素χ2检验分析方法比较两组人群在促甲状腺激素的刺激作用﹑性激素分泌增高﹑高碘饮食﹑放射线接触史﹑甲状腺良性疾病﹑糖尿病史及家族遗传史的差异性；运用利用非条件Logistic多因素回归分析两组人群在促甲状腺激素的刺激作用﹑性激素分泌增高﹑高碘饮食﹑放射线接触史﹑甲状腺良性疾病﹑糖尿病史及家族遗传史的相关性和风险因素；分析甲状腺癌患者中糖尿病组与非糖尿病组的临床资料在年龄﹑性别﹑病理分型，临床分期及转移情况方面的差异。

1.3 诊断标准

甲状腺癌的病理分型：根据2016版WHO甲状腺肿瘤分类标准，甲状腺癌病理组织分型为，乳头状癌﹑滤泡癌﹑低分化癌﹑未分化癌﹑鳞状细胞癌﹑髓样癌﹑混合性髓样和滤泡癌﹑黏液表皮样癌﹑伴嗜酸性粒细胞增多的硬化性粘液表皮样癌及黏液癌[3]。

糖尿病诊断根据美国糖尿病学会ADA和世界卫生组织WHO最新研究标准。任意血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L，为糖尿病患者。空腹血糖（FPG）＜6.11mmol/L并且餐后2h血糖（2hPG）＜7.77mmol/L，为正常。餐后2h血糖（2hPG）＞7.77mmol/L，但＜11.1mmol/L时为糖耐量损伤（IGT）。空腹血糖（FPG）≥6.11mmol/L，但＜6.99mmol/L时为空腹血糖损伤（IFG）。如果有症状只要有一次空腹或餐后血糖达到上述糖尿病诊断标准，就可以判定为糖尿病。如果完全没有糖尿病症状，就需要空腹和餐后血糖同时达到上述标准，才可以判为糖尿病[4]。

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS21.0版对数据进行统计分析，单因素分析采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，多因素采用非条件Logistic回归分析，来评估甲状腺癌与糖尿病发病风险的相关性，并分析各危险因素对甲状腺癌发生的比值（OR值），评估相对危险度及95%可信区间（95%CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺癌组和对照组患者临床资料比较

163例甲状腺癌患者中（男58例，女105例）并发糖尿病为52例（男30例，女22例），占31.9%；对照组258例志愿者（男146例，女112例）并发糖尿病为59例（男39例，女20例），占22.9%；利用单因素χ2检验分析方法，甲状腺癌组和对照组在促甲状腺激素的刺激作用﹑性激素的作用在资料上的差异上无统计学意义（P＞0.05）；而在高碘饮食﹑放射线接触史﹑一些甲状腺良性疾病﹑糖尿病史及家族遗传史差异具有统计学意义（P＜0.05），提示以上因素可以增加甲状腺癌的发病风险。见表1。

表1 甲状腺癌组和对照组患者临床资料比较

2.2 甲状腺癌患者与对照组的相关性

以甲状腺癌的发生为因变量，在单因素分析中可以增加甲状腺癌的发病风险的因素为自变量，运用利用非条件Logistic多因素回归分析，显示结果为高碘饮食（OR=0.200，95%CI：0.112 ～ 0.359）﹑放射线接触史（OR= 0.211，95%CI：0.070 ～ 0.634）﹑甲状腺良性疾病（OR=0.559，95%CI：0.347 ～ 0.902）﹑糖尿病史（OR=0.584，95%CI：0.354 ～ 0.966）﹑家族遗传史（OR=0.260，95%CI：0.087～ 0.773）均与甲状腺癌发病风险呈正相关。见表2。

表2 甲状腺发病危险因素的Logistic多因素分析

表3 甲状腺癌患者中糖尿病组与非糖尿病组的临床资料比较

2.3 甲状腺癌患者中糖尿病组与非糖尿病组的临床资料比较

将163例甲状腺癌患者按照是否合并糖尿病分成两组，合并糖尿病组52例（男30例，女22例），非糖尿病组111例（男27例，女84例），年龄组两组比较差异没有统计学意义（P＞0.05），性别组两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；糖尿病组中有淋巴结转移20例占38.5%，远处转移6例占11.5%，非糖尿病组中有淋巴结转移11例占9.9%，远处转移3例占2.7%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；糖尿病组和非糖尿病组在肿瘤的病理分型﹑大小﹑个数上比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

甲状腺癌占全身恶性肿瘤不到1%，但在内分泌腺体恶性肿瘤中却属于常见的疾病，它的发病率和死亡率有上升的趋势。其发生机制尚不十分明确，可能与内分泌失调﹑高碘饮食﹑放射线接触式﹑一些良性的甲状腺疾病恶变及家族遗传因素等有关。近年来学者Boone[5]统计发现在美国2002年就有超过2万人被确诊患有甲状腺癌，同一年估计预期有1300人死于甲状腺癌。2012年北京发布的居民恶性肿瘤报告中显示从2000年到2010年甲状腺的发病率增长了223.75%[6]。因此探讨甲状腺癌的危险因素，确定甲状腺癌发病的高风险人群，对该疾病的早发现早治疗具有重要意义。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物因素受损，或两者兼有引起。长期的高血糖或导致全身各种组织及器官，特别是眼﹑肾﹑心脏﹑血管及神经的慢性损伤和功能障碍。高血糖与高血压﹑高血脂统称为“三高”近年来，大量流行病学研究表明，糖尿病与子宫内膜癌﹑乳腺癌﹑前列腺癌﹑胰腺癌﹑肝癌﹑结直肠癌和膀胱癌等恶性肿瘤的发生密切相关[7]，2010年美国糖尿病学会ADA与美国癌症学会ACS刊物CA Cancer J Clin 正式发表了《糖尿病与癌症共识报告》[8]。虽然糖尿病可以增加某些恶性肿瘤的发病密切相关，但是发病机制尚不十分清楚，有文献报道可能与胰岛素抵抗﹑高血糖﹑高胰岛素血症﹑脂肪细胞的瘦素以及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）过度表达等因素有关[9]。

本研究提示甲状腺癌在高碘饮食﹑放射线接触史﹑一些甲状腺良性疾病﹑糖尿病史及家族遗传史差异具有统计学意义，提示以上因素可以增加甲状腺癌的发病风险，这与Bao等[10]的研究结论相同；其中甲状腺良性疾病（OR=0.559，95%CI：0.347 ～ 0.902）﹑糖 尿 病 史（OR=0.584，95%CI：0.354～0.966），以糖尿病的危险因素最为明显。这可能是因为肿瘤的形成是细胞生长与增殖发生严重紊乱的结果。糖尿病所致的高胰岛素血症能刺激肝脏分泌胰岛素生长因子-1（Insulin-like growth factors， IGF-1），而胰岛素可以调节代谢，能促进S期细胞增殖，刺激血管的新生，抑制细胞凋亡[10]；胰岛素和IGF-1还可以通过细胞信号传导，活化PI3K/Akt信号/mTOR信号通路，激活胰岛素受体底物，从而对癌细胞的生长和正常细胞癌变起促进作用[11]；同时高血糖可以抑制细胞抗坏血酸摄取，导致细胞免疫功能紊乱，长期血糖增高还可以使毛细血管的通透性降低，细胞交换功能障碍，使无氧糖酵解得功能加强，从而导致正常细胞的损伤，这种对机体的影响都有助于癌症的发展[12]；Drake等[13]认为高血糖水平还可以使体内自由基增加，诱导活性氧簇，从而导致DNA的损伤，DNA损伤也是恶性肿瘤发病的危险因素；Misawa等[14]认为血糖控制不良不仅增加罹患癌症的风险，而且还会加快恶性肿瘤的转移和复发；Girnita和Shaw等[16]研究证明IGF-1还可以促进原癌基因N-myc扩增﹑并且过度复制，导致其拷贝数增加，基因产物过度表达，促使P53功能失调乱，导致细胞癌性转化。

糖尿病组中有甲状腺癌淋巴结转移20例占38.5%，远处转移6例占11.5%，非糖尿病组中有淋巴结转移11例占9.9%，远处转移3例占2.7%，两组比较差异有统计学意义；而糖尿病组和非糖尿病组在肿瘤的病理分型﹑大小﹑个数上比较，均无统计学意义。说明长期的高血糖状态通过促进氧自由基的大量产生以及基底膜结构的改变来增加上皮细胞的渗透性，进而导致肿瘤转移的风险增加，同时高血糖也为肿瘤提供了一个良好的生长环境[17]。有研究[18]发现IGF-1与IGF-1受体结合可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，VEGF可以促进恶性肿瘤周围血管大量的生成，为恶性肿瘤的生长提供营养，为恶性肿瘤的转移提供有力条件。而两组在肿瘤的病理分型﹑大小﹑个数上比较，均无统计学意义，可能是因为肿瘤本身的发生机制在组织学上的无差异或者差异性不敏感所致。

根据研究，糖尿病诱发的恶性肿瘤具有发病率高﹑预后不良及病种多样化的特点，甲状腺癌与糖尿病的发生发展及预后密切相关，可能会增加甲状腺癌的发病风险，并影响其转移及预后。久坐和肥胖致糖尿病发生的两个危险因素，也是某些恶性肿瘤发生的危险因素，因此糖尿病人要通过合理的饮食﹑适当的运动来把血糖控制在一个合理的范围内非常必要，以减少胰岛素抵抗及恶性肿瘤的发生。

[1] 刘彤华.诊断病理学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2012：412-417.

[2] 朱雄增.甲状腺癌诊治相关的病理学研究进展[J].中国实用外科杂志，2010，30（10）：889-891.

[3] Yan Y，Hu F，Wu W，et al.Expression characteristics of proteins of IGF-1R，p-Akt，and survivin in papillary thyroid carcinoma patients with type 2 diabetes mellitus[J].Medicine（Baltimore），2017，96（12）：6393.

[4] Gordon MS，Gordon MB.Occult Langerhans Cell Histiocytosis Presenting with Papillary Thyroid Carcinoma，a Thickened Pituitary Stalk and Diabetes Insipidus[J].Case Rep Endocrinol，2016，2016：5191903.

[5] Boone RT，Fan CY，Hanna EY.Well-differentiated carcinoma of the thyroid[J].Otolaryngol Clin North Am，2003，36（1）：73-90.

[6] 罗胜兰，俞敏，龚巍巍.甲状腺癌的流行现况及其危险因素[J].中国预防医学杂志，2013，14（4）：317-322.

[7] Joost HG.Diabetes and cancer：epidemiology and potential mechanisms[J].Diab Vasc Dis Res，2014，11（6）：390-394.

[8] Giovannucci E，Harlan DM，Archer MC，et al.Diabetes and cancer：a consensus report[J].CA Cancer J Clin，2010，60（4）：207-221.

[9] 方露，于得新，张涛，等.糖尿病与肾细胞癌发生及临床病理特征的相关性研究[J].临川泌尿外科杂志，2016，31（3）：213.

[10] Bao B，Wang Z，Li Y，et al.The complexities of obesity and diabetes with the development and progression of pancreatic cancer[J].Biochimi Biophys Acta，2011.1815（2）：135-146.

[11] Kornmann M，Maruyama H，Bergman U，et al.Enhanced expression of the insulin receptor substrate-2 docking protein in human pancreatic cancer[J].Cancer Res，1998，58：4250-4254.

[12] Siddiqui A，Spechler S，Huerta S，et al.Elevated HbAlc is an independent predictor of aggressive clinical behavior in patients with colorectal cancer：a case-control study[J].Dig Dis Sci，2008，53：2486-2494.

[13] Drake I，Wallstrom P，Hindy G，et al.TCF7L2 type 2 diabetes risk variant，lifestylc factors，and incidencc of prostate cancer[J].Prostate，2014，74（12）：1161-1170.

[14] Misawa A，Hosoi H，Arimoto A，et al.N-Myc Induction Stimulated by Insulin-like Growth Factor I through Mitogenactivated Protein Kinase Signaling Pathway in Human Neuroblastoma Cells[J].Cancer Research，2000，60：64-69.

[15] Girnita L，Girnita A，Brodin B，et al.Increased Expression of Insulin-like Growth Factor I Receptor in Malignant Cells Expressing Aberrant p53：Functional Impact[J].Canaer Research，2000，60：5278-5283.

[16] Shaw JE，Sicree RA，Zimmet PZ.Glohal estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Res Clin Praet，2010，87（1）：4-14.

[17] 于明欣，宋晓坤.糖尿病诱发恶性肿瘤机制的研究进展 [J].中国药事，2010，24（4）：410.

[18] Chia-Hsuin Chang，Jou-Wei Lin，Li-Chiu Wu，et al.Oral insulin secretagogues，insulin and cancer rish in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endorcrinol Metab，2012，97（7）：1170.

Clinical pathological analysis of the correlation between diabetes and thyroid carcinoma

Objective To explore the correlation between the invasion probability of diabetes,pathological type and clinical features. Methods 163 case of thyroid cancer were collected retrospectively from June 2010 to December 2016 in our hospital with surgical resection and diagnosed by pathology.258 participants were given a healthy physical examination to control group at random.The iodine intake, radiation exposure,the stimulating effect of the thyroid stimulating hormone,role of sex hormones,some benign thyroid disease,diabetes history and the differences of family factors etc of two group were compared.Non-conditional Logistic regression was applied to analyze the association between diabetes and thyroid carcinoma. Results The invasion probability of diabetes in thyroid cancer and control group was 31.9% and 22.9% respectively,the difference was statistically significant(P＜0.05).The pathological classification,size and number of infiltration of thyroid cancer patients were compared with those of the nondiabetic group,there was no statistically significant difference between the two groups(P＞0.05).Multifactor Logistic regression analysis showed a postitive correlation between diabetes and thyroid cancer incidence（OR=0.584，95%CI：0.354-0.966）.Among patients with thyroid cancer combined with diabetes 38.5% of lymph node metastisis and 11.5% of distant metastasis were compared with non-diabetic thyroid cancer,the difference was statistically significant (P＜0.05).Conclusion Diabetes increases the risk of thyroid cancer,and influence the transfer and dissemination,is a risk factor for thyroid cancers,diabetes patients should regularly for a thyroid test,early found early treatment,through the reasonable diet and exercise to keep blood sugar under control,in order to reduce the occurrence of thyroid carcinoma.

Thyroid carcinoma; Diabetes; Correlation; Rick factors

R736.1

A < class="emphasis_bold"> [文章编号]]

] 2095-0616（2017）21-24-05

▲通讯作者

2017-08-07）