乳房切除术后疼痛综合征的研究进展

徐 磊(综述)，徐卫国(审校)

(华北理工大学附属医院肿瘤外科，河北 唐山 063000)

乳房切除术后疼痛综合征的研究进展

徐 磊(综述)，徐卫国*(审校)

(华北理工大学附属医院肿瘤外科，河北 唐山 063000)

乳腺肿瘤；疼痛，手术后；综述文献

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.029

中国的癌症健康负担越来越大，乳腺癌已成为我国妇女最常见的癌症之一。据报道，近年来我国乳腺癌新发病例占世界的12.2%，死亡例数占世界的9.6%[1]。目前，针对乳腺癌最为有效的治疗手段仍是各种类型的乳房切除术[2]，也正是由于手术等原因不可避免地产生了术后慢性神经性疼痛，研究表明13%～53%乳腺癌患者术后存在慢性神经性疼痛[3]。该类乳房切除术后持续性疼痛最早是由Wood[4]在1978年报道的，从那时起，这一现象被命名为乳房切除术后疼痛综合征(post-mastectomy pain syndrome,PMPS)。现如今，PMPS已成为众多乳腺癌患者医疗和社会心理方面的双重压力，为了全面把握PMPS，现就其病因和流行病学特点、临床表现、诊断、发病机制以及最新治疗进展等综述如下。

1 病因和流行病学特点

1.1 患病率 PMPS患病率为一个浮动性的区间，不同的研究团队及不同的地域会产生不尽一致的研究结果。1979—2002年大量文献显示，PMPS患病率为20%～50%；近年来日本等国家研究认为PMPS发病率为20%～40%，低于欧美国家的30%～70%[5-6]。

1.2 生活质量 Meijuan等[7]根据McGill疼痛问卷和简表-36对慢性疼痛与生活质量关系的评估显示，患者的主观疼痛主诉与其生活质量显著相关。除去身心和社会功能(如抑郁、焦虑、工作及家务劳动等)受到极大的负面影响外，患有PMPS的女性患者的卫生领域简表-36评分均低于没有发生疼痛的女性，这与先前的研究结果高度一致[8]。

1.3 病因及危险因素 识别并明确乳腺癌术后疼痛的病因及危险因素，不仅有助于了解PMPS的自然病史，而且可以增加对其发病机制的理解；另外，针对那些慢性疼痛风险增加的患者，能够结合其意愿尽早对其进行预防性干预。

1.3.1 人口社会学 早期研究结果认为年龄与乳腺癌PMPS无显著相关性，但近年来多项研究结果证实年轻女性患者的PMPS风险较大[9-10]。此外，针对高体质量指数与PMPS的关系，一部分研究认为两者无显著相关性[7]，另一部分对其相关性呈支持态度[11-12]，这可能是由于不同的手术方式、评估手段以及研究类型等原因所造成的差异。除此之外，类似的分歧在社会心理状况的评估中也能看到，如Poleshuck等[13]无法观察到情绪变化与PMPS风险之间有相关性。有研究证实一些情绪因素(如焦虑、抑郁、臆想症等)在双变量分析中表现为与PMPS有关，而多变量分析后只有焦虑有相关性，其他(如教育程度、社会就业分层以及婚姻家庭状况)无相关性[14-15]。

1.3.2 相关治疗手段 不同的手术类型或方式、辅助治疗以及术后的腋窝血肿或积液等，均会由于其过程本身或其不良反应而直接或间接导致PMPS的发生。据统计，第2肋间神经的外侧皮支是肋间臂神经(intercostobrachial nerve，ICBN)的主要来源，约占75.6%(118/156)[16]。根据主干和分支类型，可将ICBN分为单干无分支型、单干双支型、单干多支型、多干双支型和多干多支型等。由于ICBN横穿过腋窝，至臂上部与臂内侧皮神经的分支相沟通，分布于臂部内侧皮肤，因此在腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dissection,ALND)过程中ICBN和臂内侧皮神经均有较大的损伤风险，从而导致患者胸壁部、腋窝以及上臂内侧皮肤的感觉障碍。在操作中，无论牵拉还是大刀阔斧的横断均有损伤上述神经的风险，正因为如此，相应区域的感觉障碍为诊断特定神经损伤提供了依据。

根治性乳房切除术由Halsted[17]在19世纪末期开展并报道，涉及了切除患侧全部乳房、周围脂肪组织、胸大肌、胸小肌及患侧腋窝淋巴结。由于该术式并未有效控制乳腺癌的远处转移，后于1949年出现了扩大根治性乳房切除术，但并没有从根本上提高乳腺癌患者生存率。相反，由于其严重破坏了ICBN以及臂内侧皮等神经，造成了较大的手术创伤、较多的并发症以及病死率升高。随着进一步的研究，20世纪70年代诞生出了保留胸大肌、胸小肌的乳腺癌改良根治Ⅰ式手术和保留胸大肌、切除胸小肌的乳腺癌改良根治Ⅱ式手术。此二种术式无论在美观还是在功能保留方面均优于根治性乳房切除术，但腋窝淋巴结清扫同样导致上述神经的损伤，上肢水肿、疼痛、麻木以及肩关节僵直等并发症仍然无法避免。目前，在我国一些技术水平和观念相对落后的地区，改良根治术依然是其主要选择术式[18]。

同一时期，多个研究中心通过大样本的前瞻性随机对照研究对保乳术+放疗与改良根治术2种方案的疗效进行了对比，发现两者对于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期乳腺癌患者的局部复发率及总生存率没有显著性影响，但保乳术得益于对患者美观及功能的较好保留使其自此迅速发展，并在欧美国家甚至成为早期乳腺癌的首选术式，比率超过50%。将保乳术细化可分为2种，一种为保乳+ALND，另一种为保乳+前哨淋巴结活组织检查术(sentinel lymph node biopsy，SLNB)，两者除基本的切除肿瘤原发病灶及周围边缘少许组织外，主要区别在于ALND或是SLNB的选择。前者除在胸部取切口外，另通过腋窝处的单独切口进行腋窝淋巴结清扫，并在术后对剩余的乳房和瘤床实施放射治疗，结合术后病理进一步判断是否需要给予术后化疗，因此在ALND过程中与改良根治性乳房切除术一样，或多或少会损伤到腋窝处走形的ICBN等神经，从而导致PMPS等的发生，尽管部分有经验的乳腺外科医师会尽可能保留相应神经完整性，但据Alves等[15]的研究显示，进行ALND，尤其是清扫超出15个淋巴结以上时，PMPS的风险相对较少清扫者的风险要高出2.01倍。相比之下，后者作为PMPS的一种保护性因素，通过在术前将染色剂或放射性标记的胶体注射到肿瘤区域来鉴定前哨淋巴结，然后术中识别并切除标记的淋巴结点送术中快速冰冻病理，如果在该节点内没有发现肿瘤，则患者不再进行ALND，术后再辅以放射治疗即可完成治疗。因此，SLNB以其更为严格的把控方式，使得PMPS的发生率得到进一步的降低。

虽然目前对于SLNB证实有肿瘤转移的患者是否行ALND仍有争议，但近年来ACOSOG Z0011研究与IBCSG23-01研究均证实了腋窝淋巴结阴性、前哨淋巴结微转移的患者可考虑免除ALND[19-20]。2014年美国临床肿瘤学会颁布的针对早期乳腺癌患者SLNB的应用指南明确提出：无前哨淋巴结转移的早期乳腺癌患者不建议行ALND；对拟行保乳术及全乳放疗的患者，即使1～2枚前哨淋巴结阳性也无须补充ALND，而拟行全乳腺切除的患者仍可选择后续ALND[21]。在欧美国家，对于前哨淋巴结阴性的乳腺癌患者，SLNB已经取代了ALND成为标准术式，PMPS的发生率进一步降低。

除去手术因素外，同样不可忽略的是放射治疗和化疗等辅助治疗对于PMPS的影响。其中放射治疗作为乳腺癌患者保乳治疗的标准部分，会在放疗后导致靶区的血管狭窄或神经和软组织纤维化，从而引起局部组织器官缺血及周围神经系统功能障碍，这使其成为了PMPS的潜在病因之一[22]。然而，谈及化疗和激素治疗等对于PMPS的影响，尽管有紫杉醇等继发疼痛等外周神经病变的报道，但目前结果尚不明确。

1.3.3 术后急性疼痛 经早期研究证实，乳房切除术前存在的乳腺疼痛可以作为依据来推断术后3周会发生乳房幻觉疼痛，并且其中多数患者术后1年仍会存在乳房幻觉疼痛；同样，后续以Bokhari等[23]为代表的部分学者研究发现，较大程度的急性术后疼痛和术后镇痛药物的使用也与乳腺癌PMPS的发生密不可分。

2 临床表现、分类及诊断

国际疼痛研究协会认为，当疼痛持续性发生且超过正常痊愈时间时可考虑为慢性疼痛，“最常见的急慢性疼痛的时间分割点”为3个月。综合考究，目前针对PMPS较完善且认可度较高的一种诊断标准为：①发生于任何乳腺癌手术方式后的一种综合症状[24]；②表现为轻中度疼痛程度[25]；③具备神经病理性质；④定位于手术同侧的乳腺或胸壁、腋窝以及前臂内侧等部位[26]；⑤持续至少6个月；⑥症状发作至少占据50%的日常时间(每周至少4 d，每天至少12 h以上)；⑦疼痛有肩胛带恶性牵涉或转移的可能[27]。PMPS的分类与临床表现见表1。该分类仅包括由于乳腺癌手术所直接导致的慢性神经性疼痛综合征。在乳腺癌术后发生的其他神经性疼痛综合征是乳腺癌及其非手术治疗的后果，包括由肿瘤复发和副肿瘤综合征引起的神经性疼痛、化疗相关性神经病变、放射性神经丛炎和神经丛病变等，这些均超出了该分类的范畴。Alves等[15]报道，乳腺癌术后有52.6%的患者表现为肋间臂神经疼痛，1.3%为神经瘤性疼痛和3.2%的患者具有乳房幻觉疼痛，且在27.2%的患者中观察到肩膀和(或)胸部、肩胛部等区域的其他神经损伤性疼痛。

表1 PMPS的分类与临床表现

*区别于非疼痛的乳房幻觉

3 发病机制

PMPS的发病机制与其他慢性神经病理性疼痛一样非常复杂，一般认为是免疫系统和神经系统的相互作用和影响所导致的外周神经及中枢神经敏感化等一系列复杂的过程[28]。乳腺癌手术过程中导致相应区域周围神经的损伤，为慢性乳房幻觉疼痛、肋间臂神经痛和神经瘤性疼痛的发生发展提供了解剖学以及病理生理学基础。

3.1 乳房幻觉疼痛的机制 很少有研究试图找出乳房幻觉疼痛的机制，在早期研究中发现，在乳房幻觉疼痛患者的术区边缘周围正常皮肤给予针刺或叩击刺激仍然具有幻觉疼痛的反馈，从而证实了术区感觉传入神经和皮层重组的再分配可能是乳房幻觉疼痛的基础。

3.2 肋间臂神经痛的机制 Gottrup等[29]在一项重要机制研究中，针对乳腺癌乳房切除术后或保乳术后15例存在PMPS的患者和11例术后无PMPS反馈的患者进行了测试，与健侧相比，疼痛患者术侧的压力痛阈普遍降低且皮肤血流量相对增大(无痛组无明显差异)；并且在疼痛患者的术区附近发现，给予重复性触觉刺激后诱发了较大强度的疼痛表现，且疼痛具有时间性总和的特性，但在健侧则未观察到。

3.3 神经瘤性疼痛的机制 在乳房切除术或保乳术后可发生长期的瘢痕疼痛，众所周知，神经瘤可能是导致疼痛的异位放电来源，并且认为源于神经瘤或瘢痕组织内包裹的轴突的异常神经元活动可能是这种疼痛的机制。

4 治疗进展

迄今为止，针对乳腺癌患者术后PMPS尚无规范化的治疗方案，追根溯源，能够发现不仅治疗方案鱼龙混杂，而且效果参差不齐。20世纪末，有关报道显示围手术期针对慢性疼痛的镇痛干预可显著降低术后PMPS的发生率，具体到药物治疗方面，抗抑郁药(加巴喷丁、阿米替林、文法拉辛等)及部分抗癫痫药可显著减轻术后急性疼痛的程度，从而降低术后3个月后的慢性疼痛的发生率[28]；阿片类镇痛药(曲马多等)在治疗PMPS中也取得了显著疗效；非甾体类抗炎药经日本的一项研究证实，对减轻术后急性期的疼痛程度同样有一定的疗效，但对慢性疼痛的治疗率却低至47.7%[5]；此外，局部麻醉药物区域浸润或静脉注射、局麻药物混合膏剂外用以及术前椎旁阻滞等方法均在降低术后1年的PMPS发生率上有着可观的效果[28-31]。

除药物治疗外，在物理治疗等其他多学科治疗方面的探索也有可喜的发现。如针灸在治疗具有严重和持续性PMPS的女性患者身上，取得了成功的疗效[32]；脉冲高强度激光外照射作为一种有效的物理治疗方式可为PMPS患者提供更好的转归[33]；还有超声引导的ICBN阻滞、肌筋膜激痛点介入[34]以及自体脂肪移植[35]和按摩等新的方式方法，均成为了PMPS有效的多学科创新的治疗方案。随着更多专家学者对PMPS的重视与研究的不断深入，有理由相信，辅以心理疏导以及社会关怀等多种途径的综合性、规范化治疗方案，会更大限度地为乳腺癌患者PMPS的治疗带来福音。

5 预防与展望

关于PMPS的预防，针对上述提到的病因及危险因素等，优化围手术期疼痛的干预措施，选择创伤性相对较小的手术方式(如积极进行SLNB、精细解剖并谨慎保留ICBN等神经)，做好围手术期心理干预以及术后急性期的疼痛管理，对预防 PMPS均会有一定的积极意义。

另外，随着人口老龄化以及乳腺癌诊疗研究的不断进展，患者生存期得到了相应的延长，但同时也意味着更多的PMPS患者会被诊断并接受治疗，这无疑增加了临床医师对PMPS诊疗及预防等全方位的挑战。希望未来可以通过多中心、多学科的配合建立更加广泛、综合实力更加强大的研究团队，从而依靠更为充实、详尽的临床数据制定出针对乳腺癌PMPS的预防以及治疗更加规范化的指导性意见。

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·综述·

2017-07-08；

2017-07-14

河北省科学技术研究与发展计划(09276101D-11);河北省医学科学研究重点课题(08181)

徐磊(1990-)，男，河北文安人，华北理工大学附属医院医学硕士研究生，从事乳腺外科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:xwg853@163.com

R737.9

A

1007-3205(2017)11-1356-05

(本文编辑：赵丽洁)