曲安奈德口腔软膏治疗充血糜烂型口腔扁平苔藓的疗效及安全性观察

刘青兰 刘琳 李留炀 范媛

曲安奈德口腔软膏治疗充血糜烂型口腔扁平苔藓的疗效及安全性观察

刘青兰 刘琳 李留炀 范媛

目的观察曲安奈德口腔软膏治疗充血糜烂型口腔扁平苔藓(EOLP)的疗效及安全性。方法选择62 例经临床确诊的EOLP患者，随机分为2 组。实验组29 例采用局涂曲安奈德口腔软膏、口服硫酸羟氯喹、口含西吡氯铵含片，对照组33 例采用口服硫酸羟氯喹、口含西吡氯铵含片治疗。分别于初诊、第2、4 周记录患者病损面积和疼痛程度的变化，并观察初诊和4 周后的安全性指标。结果实验组在2 周能加速口腔扁平苔藓的充血糜烂面的愈合(P<0.05)，降低患者的疼痛指数(P<0.05)，但4 周后与对照组无统计学差异(P>0.05)。实验组4 例唾液真菌感染阳性(P<0.05)，其他安全指标与对照组无统计学差异(P>0.05)。结论曲安奈德口腔软膏配合硫酸氢喹、西吡氯铵治疗EOLP，具有良好的疗效和安全性，但要防范局部真菌感染。

曲安奈德口腔软膏(TAOO); 充血糜烂型口腔扁平苔藓(EOLP); 真菌感染

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)是一种病因及发病机制不明的慢性炎性皮肤黏膜疾病，现主要认为是细胞毒性T细胞介导的基底细胞液化变性和溶解的免疫反应[1]。在临床上颇为常见，患病率为0.1%～4%[2]，病损大多左右对称，可发生在口腔黏膜的任何部位，以颊部最为多见(87.5%)，表现为白色网状斑纹，可伴充血、糜烂，伴有疼痛明显往往造成患者进食困难，临床上治疗效果不佳。少部分糜烂型病损如果长期不愈，症状无明显改善，则有可能出现恶变现象，WHO将其列人癌前状态，癌变率为0.4%～2.0%[3]。目前，治疗OLP的一线药物仍为糖皮质激素、硫酸羟氯喹等[4-5]。口服糖皮质激素有一定的副作用，疗效维持时间较短，有依赖性，停药后易复发，全身药物蓄积，故不宜长期服用[6]。因此，寻找一种副作用小并能加强疗效的药物被广大临床医生所关注。曲安奈德是中效皮质类固醇类激素类药物，具有高效的抗炎、抑制免疫及抗过敏作用[7]，对糜烂型口腔扁平苔藓(erosive oral lichen planus，EOLP)有较好的疗效,局部使用更易被患者接受。

1 资料与方法

1.1 病例诊断及纳入、排除标准

1.1.1 诊断依据 《口腔黏膜病学》(4版，人民卫生出版社)，《临床诊疗指南-口腔医学分册》(中华医学会编著，人民卫生出版社)，《临床技术操作规范-口腔医学分册》(中华医学会编著，人民军医出版社)。

1.1.2 纳入标准 ①根据病史、临床表现诊断为充血糜烂型口腔扁平苔藓者； ②发病年龄18～65 岁；本次发病未服用相关治疗药物。③无视野缺损、眼底病变者；心脏无重大疾患者。

1.1.3 排除标准 ①患有其它已确定的口腔黏膜疾病者； ②患有未控制平稳的高血压、心脏病、糖尿病及肿瘤等患者；③1 个月内使用过抗生素、 3 个月内使用过免疫制剂者；④某些药物或银汞合金充填物可能引起苔藓样反应者； ⑤妊娠期、哺乳期妇女； ⑥过敏体质及对药物及食物有过敏史者；⑦不能遵医嘱用药或试验过程记录不完整，影响疗效判断者。

1.2 一般资料

选择我院黏膜科2015-08-23～2016-09-02收治的符合上述标准的口腔充血糜烂型扁平苔藓患者66 例作为研究对象，报伦理委员会批准，患者知情同意，根据就诊顺序，随机分为实验组与对照组。其中3 例失访，1 例治疗14 d时缺访，62 例完成观察。实验组29 人，男性10 人，女性19 人，平均年龄(49.97±13.00) 岁，平均病程为(11.22±16.24) 个月；对照组33 人，男性8 人，女性25 人，平均年龄(50.35±10.28) 岁，平均病程为(10.03±13.75) 个月。2 组患者的一般情况无显著差异(P>0.05)。发病部位包括前庭沟、唇、口底、舌腹、舌缘、上腭，其中颊部(单侧或/和双侧)有45 例，占72.58%。

1.3 治疗方法

对照组：口服硫酸羟氯喹，硫酸羟氯喹100 mg/次， 2 次/d，连续28 d；口含西吡氯铵含片(台湾黄氏制药)，2 mg/次， 3 次/d，连续28 d。

实验组：口服硫酸羟氯喹与局涂曲安奈德口腔软膏，硫酸羟氯喹100 mg/次， 2 次/d， 连续28 d；曲安奈德口腔软膏(香港澳美制药)，局涂2 次/d， 连续28 d；口含西吡氯铵含片(台湾黄氏制药)，2 mg/次， 3 次/d， 连续28 d。

1.4 疗效评价标准

1.4.1 显效 治疗后充血、糜烂完全消失，白色条纹无或轻微(体征记分为0或1分)；疼痛完全消失(症状记分为0 分 )。

1.4.2 有效 治疗后充血、糜烂的面积缩小,白色条纹减少(体征记分下降 )；疼痛减轻症状记分下降。

1.4.3 无效 治疗后充血、糜烂的面积无变化或增加, 白色条纹无变化或增加(体征记分不变或增加)；疼痛无减轻或加重(症状记分不变或增加 )。

1.4.4 总有效率 总有效率=(显效 +有效)×病例数/总病例数×100 %

1.5 疗效计分标准

1.5.1 体征记分 即客观指标 0 分:无病损,正常黏膜;1 分:轻微白色条纹,无充血、萎缩或糜烂面；2 分:白色条纹伴充血或萎缩面小于 1 cm2；3 分:白色条纹伴充血或萎缩面大于1 cm2；4 分:白色条纹伴糜烂面小于1 cm2；5 分:白色条纹伴糜烂面大于1 cm2。

1.5.2 疼痛症状记分 即主观指标采用直观模拟标尺法(visual analogue scale,VAS),分为 10 个等级,将疼痛程度记为1～10 分,由患者评估。

1.6 疗效评价指标

1.6.1 有效性 客观指标:由观察者测算病损面积的大小。主观指标: VAS 1～10 分。

1.6.2 安全性 实验室指标：血常规、肝肾功能、血糖检测及唾液真菌培养。

1.7 实验室检查方法

所有受试者上午8:00～9: 00空腹抽取静脉血10 ml, 检测血常规、肝肾功能、血糖及唾液真菌培养。 经过4 周的治疗, 患者再次抽血检查相同内容。①血常规:正常：0 分；1/5异常：1 分；1/4异常：2 分；1/3异常：3 分；1/2异常：4 分；②空腹血糖:正常：0 分；超过7.0 mmol/L或低于3.9 mmol/L：1 分； 超过9 mmol/L或低于2.8 mmol/L：2 分；③肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)：正常0～40 U/L： 0 分； 40～120 U/L： 1 分； 120～200 U/L： 2 分； 大于200 U/L：3 分； ④肾功能： 血尿素氮(BUN)：正常3.5～7.1 mmol/L： 0 分； 7.1～9 mmol/L：1 分；9～20 mmol/L：2 分；大于20 mmol/L：3 分；⑤唾液真菌：阴性：0 分；阳性：1 分。

1.8 疗效评价时段

观察2、 4 周的症状和体征评分。评价“治疗后 4 周疗效”。记录观察期间是否有不良反应。

1.9 统计学方法

采用 SPSS 24.0 统计学软件进行数据处理分析。计数资料比较用χ2检验; 计量资料组间比较采用秩和检验，组内治疗前后自身比较采用配对t检验。 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 有效性分析

2.1.1 2 组体征计分的比较 实验组和对照组的患者经过2 周和4 周的治疗后， 组内体征计分的差异有统计学意义(P<0.05)。组间体征计分的差异无统计学意义(P>0.05)(表 1)。

2.1.2 2 组症状计分的比较 实验组和对照组的患者经过2 周和4 周的治疗后，组内症状计分的差异有统计学意义(P<0.05)。 2 周后组间症状计分的差异有统计学意义(P<0.05)， 4 周后组间症状计分的差异无统计学意义(P>0.05)(表 1)。

2.1.3 2 组临床疗效的比较 治疗2 周后和治疗4 周后实验组的总有效率分别为 89.7%、 96.6%，而同一时间点对照组的总有效率分别为 69.7%、 90.9%(表 2)。

注： ① 与本组治疗前比较,P<0.001; ②与对照组比较，P>0.05； ③P>0.05

表 2 实验组与对照组2 周和4 周后疗效比较 [n]

Tab 2 Comparison of the effects after 2 week treatment between the 2 groups [n]

图 1 2 组患者用药前后病损情况

2.2 安全性分析

实验室指标：用药4 周后，实验组与对照组在血常规、肝功能、肾功能检查中均无统计学差异(P>0.05)；而在唾液真菌培养中，实验组有4 例查出真菌感染，与对照组有统计学差异(P<0.05)。

3 讨 论

EOLP多表现为黏膜充血糜烂，由于多数患者疼痛感明显，常造成患者心理的恐慌，影响正常生活。临床上治疗口腔扁平苔藓的方法较多，包括外用皮质类固醇激素等药物疗法、光化学疗法等[8]，但目前尚无根治的方法。HCQ 在风湿性疾病的主要机制是干扰抑制酸性囊泡包括TLR 信号，抗原提呈细胞和细胞因子产生多种功能[9],西吡氯铵为季铵盐类(QAC) 化合物，属阳离子表面活性剂，主要通过表面吸附于带负电荷的微生物表面、降低表面张力及在溶液中聚集，增加细胞膜的通透性使细胞内容物外渗而抑制和杀灭微生物。体外试验结果表明西吡氯铵对多种口咽部细菌、胃肠道病原菌、真菌有抑制和杀灭作用[10]。曲安奈德外用剂型在作用强度上属于中效糖皮质激素，可用于口腔黏膜急、慢性炎症，包括复发性阿弗他溃疡、糜烂型扁平苔藓，口炎创伤性病损，如义齿造成的创伤性溃疡和口腔炎等口腔黏膜病的治疗，发挥抗炎、抗过敏、免疫抑制的作用[11]，有文献[12-17]报道OLP患者局部应用曲安奈德口腔软膏获得了较好的疗效。而曲安奈德口腔软膏操作简单方便，无创伤性，且局部应用起效更快，使药物在病损区迅速达到有效浓度，增强免疫抑制的效果且不良反应较轻[18-19]。

本研究发现用药4 周后实验组总有效率高于对照组，用药后第2 周实验组的糜烂面积和疼痛程度较治疗前均有明显减轻，表明应用曲安奈德口腔软膏治疗EOLP能有效减少糜烂面积，降低疼痛程度，且起效快，有较好的临床疗效。且2 组患者用药后不良反应发生率差异均无统计学意义，提示短期局部用药治疗EOLP，实验组与对照组在用药后的不良反应均无明显差异。实验组患者辅助局涂曲安奈德口腔软膏4 周后，有1 例出现空腹血糖值异常，1 例出现ALT升高，另4 例查出真菌感染。而对照组患者未局涂曲安奈德口腔软膏， 1 月后，仅有1 例出现血常规异常。因此，曲安奈德用药后所产生的不良反应可能来源于糖皮质激素药物本身。

综上所述，针对EOLP患者采用短期局涂曲安奈德口腔软膏、口服硫酸羟氯喹、口含西吡氯铵含片的治疗方式，具有良好的疗效，安全性高，值得临床推广。但值得注意的是，在唾液真菌培养中，实验组有4 例在4 周后查出真菌感染，与对照组有统计学差异。而González-García 等[20]的研究结果也显示，单独含漱曲安奈德溶液治疗35 名患者，用药6 个月，有4 名患者(11.4%)发生了真菌感染。这就提醒使用激素软膏同时应予抗真菌治疗。临床上多采用5%小苏打水1∶1稀释漱口并配合口含西吡氯铵含片，部分患者真菌培养阳性则需要局部使用抗真菌药物如制霉素片等。曲安奈德口腔软膏长期使用是否有较好的疗效并且安全，及其与真菌感染的关系有待进一步研究探索。

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Theeffectsandsafetyoftriamcinoloneacetonideoralointmentinthetreatmentoferosiveorallichenplanus

LIUQinglan,LIULin,LILiuyang,FANYuan.

210029,JiangsuKeyLaboratoryofOralDiseases,NanjingMedicalUniversity;DepartmentofOralMucosalDisease,AffiliatedHospitalofStomatology,NanjingMedicalUniversity，China

Objective: To study the effects and safety of triamcinolone acetonide oral ointment in the treatment of erosive oral lichen planus(EOLP).Methods62 cases with EOLP were randomly divided into 2 groups. The patients in test group(n=29) were treated by local application of triamcinolone acetonide oral ointment(TAOO), oral administration of hydmxychloroquine(HCQ) and gargle with cetylpyridinium chloride buccal tablets(CCBT)， in control group(n=33) by HCQ and CCBT. The patients were followed up for 4 weeks. The changes of the erosion area and the VAS pain degree of the patients were analysed at the first visit, the second week and the fourth week follow-up respectively. The safety indexes were examined at the first visit and the fourth week follow-up respectively.ResultsTAOO accelerated the erosion surface healing of EOLP in 2 weeks(P<0.05), and reduced the pain index of the patients(P<0.05), but after 4 week treatment, no significant difference was observed between 2 groups(P>0.05). Fungal infection was found in 4 cases in test group.ConclusionLocal application of TAOO combined with oral administration of HCQ and gargle with CCBT is more effective than HCQ and CCBT in the treatment of EOLP, attention should be paid to prevent fungal infection.

Triamcinoloneacetonideoralointment(TAOO);Erosiveorallichenplanus(EOLP);Fungalinfection

江苏高校优势学科建设工程资助项目(编号：2014-37)

210029， 南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室， 南京医科大学附属口腔医院黏膜科

范媛 025-85031822 E-mail: fuyuan65@hotmail.com

R781.5

A

10.3969/j.issn.1001-3733.2017.04.023

(收稿： 2017-01-06 修回： 2017-04-17)