呼吸系统上皮细胞与巨噬细胞miRNA在哺乳动物肺炎发病机制中的作用

吕永智 ， 雍 康

(重庆三峡职业学院 ， 重庆 万州 404155)

呼吸系统上皮细胞与巨噬细胞miRNA在哺乳动物肺炎发病机制中的作用

吕永智 ， 雍 康

(重庆三峡职业学院 ， 重庆 万州 404155)

miRNA是一种内生的、长度约18～25个核苷酸的小RNA，为小分子非编码单链RNA,广泛参与基因转录后水平的调控。miRNA并不直接编码蛋白,能够在转录水平与靶 mRNA的特定序列发生结合，通过降解靶mRNA 或抑制翻译从而发挥调控作用。研究表明，miRNA参与调节各种生命活动，包括细胞的分化、增殖、凋亡、激素的分泌、新陈代谢、肿瘤的发生发展等[1-2]。研究发现，miRNA在肺炎的炎症反应中参与免疫应答，对炎症的发生发展起着重要的调控作用。

1 上皮细胞miRNA在肺炎发病机制中的作用

虽然呼吸道上皮细胞并不是传统意义上的免疫系统的组成部分，但因其位置的特殊性，对宿主防御呼吸道病原体发挥着不可低估的重要作用。miRNA参与上皮细胞调控的多个方面。为了维持正常的物理屏障，上皮细胞需要迅速取代任何死亡或坏死的细胞，避免病原体利用这种细胞损伤感染机体。研究表明，在呼吸道伤口愈合或机械拉伸过程中，大量miRNA的表达发生改变[3-4]。上皮细胞损伤后的更新依赖于转录因子c-Myc，多种miRNA参与这种调节过程，例如miR126、miR-34c、 miR-130a、miR-574、miR-193b、miR-19b、miR-125b、miR-17、miR-214、 和miR-34b[5]，这些miRNA与细胞增殖的必需成分发生作用，包括Polo样激酶4、蛋白C和泛素特异性蛋白酶1等[6]。

上皮细胞的损伤修复与信号通路的激活有关，如p38 MAP激酶和肌球蛋白轻链激酶[7-8]。上皮细胞p38的激活能够抑制miR-17-92，从而抑制肺发育的负调节因子[9]。上皮细胞感染肺炎克雷伯菌后，两个关键的miRNA即miR-155和mir23a表达下调，这两个miRNA通过高迁移率族核小体结合结构域2和核因子1调节α5β1整合素的表达以及细胞表面肌动蛋白的聚合，并能够并限制克雷伯菌的粘附[10]。

miRNA参与病原体的存活与机体免疫功能。呼吸道合胞病毒下调上皮细胞中miR-221的表达，减少上皮细胞凋亡，增加病毒复制[11]。甲型流感病毒下调miR-17-3P和miR-221促进病毒复制[12]。甲型流感病毒感染时对mir-276的下调可以促进上皮细胞凋亡和清除病毒；因此，必须存在一种平衡机制调节miRNA对上皮细胞凋亡的影响。甲型流感期间时，miR-136的上调可以促进A549细胞模型中IFN-β产生[13]。在结核杆菌、金黄色葡萄球菌等细菌性感染时，miR-21、miR-124和miR-93表达的改变可以调节炎症细胞因子如IL-8的产生[6]。

2 巨噬细胞miRNA在肺炎发病机制中的作用

呼吸道巨噬细胞，无论是肺泡巨噬细胞和炎症招募的单核细胞，在宿主防御呼吸道病原体中具有重要作用。巨噬细胞与病原体的结合不仅有助于吸附和杀伤，也有助于免疫记忆反应，宿主细胞能够调节这些过程中所涉及的表面蛋白的表达。研究表明，miR-155可以通过影响MARCO受体的表达，从而干扰细菌病原体如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的吞噬[14]。另一个清道夫受体CD163在猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)的入侵和病毒中具有重要作用，肺泡巨噬细胞通过上调miR-181抑制CD163，从而限制病毒复制[15]。病毒进入细胞后， miR-125b可以通过负调控NF-κB途径进一步限制病毒的复制[16]。由此可见，miRNA可以通过限制表面结合和影响信号转导，限制病毒的复制行为，阻止病毒的感染。

当呼吸系统受到病原体感染时，miRNA参与巨噬细胞的多种反应调节。miRNA可以直接影响病原体的主要受体Toll样受体(TLR)，miRNA-149通过与MyD88作用负调控TLR触发的巨噬细胞炎症反应[17]。miR-124能够与TNF受体相关因子6(TRAF6)发生相互作用，从而影响TLRs，在肺泡巨噬细胞响应分支杆菌感染时， miR-124可以负调控TLR[18]。其他miRNA也可以改变信号调节的表达，如miR-429与双特异性蛋白磷酸酶1(DUSP1)，miR-302b与白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)，miR-26b与磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)[19-21]。

巨噬细胞也可以激活相邻免疫细胞的抗菌信号，例如有助于宿主对多种病原体的反应的IL-23/IL-17[22]， 研究表明，miR146和 miR-155等可以通过与该通路发生作用发挥调节作用[23]。由此可见，这些miRNA可以通过影响信号通路中的蛋白质来调节巨噬细胞对多种病原体的反应。

表1 miRNA在巨噬细胞免疫反应中的主要作用靶点[6]

3 小结与展望

哺乳动物肺炎的发生发展涉及到多种因素，与应激、病原体感染、寒冷刺激等多种因素的相互作用有关，很多免疫细胞和炎症因子参与其中，该病的发生发展机制十分复杂。miRNA通过基因转录后水平的调控，在肺炎的发生发展过程中扮演着重要的角色，是认识肺炎发生发展的一个新视角。在未来的研究中，miRNA调控的具体分子机制，以及新miRNA的发现和功能解析，都可能成为研究热点，为人类认识肺炎、防治肺炎提供新的参考。

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Q952

A

0529-6005(2017)09-0071-02

2017-04-22.

重庆市教委新技术推广项目(GZTG201610)

吕永智(1978-)，男，副教授，硕士,研究方向为病理与新药作用机制,E-mail:freeally2005@126.com