非结核分枝杆菌感染致慢性脓胸一例

曾晓刚 王麒竣 钟晓燕 叶嗣宽

·病例报告·

非结核分枝杆菌感染致慢性脓胸一例

曾晓刚 王麒竣 钟晓燕 叶嗣宽

非结核分枝杆菌病是由人型、牛型结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌以外的非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria，NTM) 所引起的肺部和肺外疾病，多见于肺部病变，也可见于淋巴结、皮肤软组织和骨骼系统的感染，对严重细胞免疫抑制患者甚至还可引起血行性播散[1]，但极少见胸膜腔感染进而形成慢性脓胸的报道[2]，且近年来随着HIV感染和AIDS的流行，非结核分枝杆菌病也日渐增多。笔者回顾性总结了1例非结核分枝杆菌感染致慢性脓胸患者的临床诊治过程，经明确诊断行胸膜纤维板剥脱术后继续进行规范的药物化学治疗1年、随访6个月，效果良好，为临床诊治结核分枝杆菌感染和非结核分枝杆菌感染提供了一定参考，现报告如下。

临床资料

患者，男，53岁，农民，已婚。因“发热、气促2个月，加重20 d”于2015年7月29日入住重庆市公共卫生医疗救治中心感染三科。

一、患者入住我中心前的诊疗过程

患者入院前2个月因受凉后出现寒战、发热(未测体温)、乏力、气促、咳嗽，有痰但不易咯出，自服“感冒药”治疗，症状进行性加重。于2015年7月8日因气促、发热、畏寒、乏力较前明显加重而入住当地县医院，胸部CT扫描可见左侧胸腔积液，分次共抽出黄色胸腔积液约5000 ml，未明确诊断(具体检查不详)。2 d后患者为进一步诊治，于2015年7月 11日入住西南医院治疗，完善各类检查，于15日行胸膜腔穿刺术及胸膜组织标本活检。胸腔积液常规检查示(2015-07-15)：李凡他(Rivalta)试验阳性，单核细胞0.92；胸腔积液生化检查示：腺苷酸脱氨酶(ADA)40.5 U/L(ADA>45 U/L有鉴别结核性和癌性意义)、乳酸脱氢酶(LDH)608.2 IU/L。胸膜组织病理学活检提示(2015-07-16)：慢性肉芽肿性炎。初步临床诊断为结核性胸膜炎，遂给予异烟肼(0.3 g/d，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(1.5 g/d，1次/d，口服)、利福霉素钠(0.6 g/d，1次/d，静脉滴注)行抗结核治疗(2015年7月17—28日)，但患者仍反复呈不规则发热，最高体温达39.8 ℃，遂于7月29日转诊至我中心。

二、患者在我中心的诊治过程

入院检查：体温38.8 ℃，脉搏118次/min，呼吸23次/min，血压107/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。胸背部可见散在红色皮疹，皮温升高，压之褪色，见少许抓痕；左下肺呼吸音低，双肺未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，心率118次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，余未见异常。患者吸烟史30年(约2 kg/年)，已戒2年；饮酒30年，平均饮用酒精量约100 g/d，无特殊疾病史及家族疾病史，无结核病患者密切接触史。

结合入院前检查，初步诊断为：左侧结核性胸膜炎，药物性皮疹。初期给予异烟肼(0.3 g/d，1次/d，口服)、利福平(0.45 g/d，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(1.5 g/d，1次/d，口服)、硫酸阿米卡星(0.4 g/d，1次/d，静脉滴注)、乳酸左氧氟沙星(0.6 g/d，1次/d，静脉滴注)抗结核治疗，并采用西替利嗪(0.1 g/d，1次/d，口服)抗过敏治疗。患者仍呈间断性不规则发热，体温39.0～39.5 ℃；患者胸背部皮疹增加，诉皮肤瘙痒明显，难以忍受，临床未发现其他明显不良反应，考虑为抗结核药物所致的不良反应。由于目前没有确切而快速的方法检测出发热和皮疹为何种药物或几种药物所致，遂于2015年7月 31日停用全部抗结核药物，并继续进行对症治疗。患者皮疹逐渐好转，但仍呈间断性不规则发热，体温38.5～39.5 ℃。待患者皮疹渐消退后，于2015年8月6日采取逐步加用抗结核药物的方法，结合既往文献报道及临床经验，考虑利福平导致的过敏性皮疹可能性大，故先后依次加用乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、硫酸阿米卡星、乳酸左氧氟沙星(上述药物剂量用法同前)、利福喷丁(0.45 g/次，2次/周，口服)行抗结核治疗，患者未再出现皮疹，亦未诉其他特殊不适，体温逐渐恢复正常。经多次胸膜腔穿刺共抽出黄色胸腔积液约1400 ml，常规检查示：李凡他试验阳性，有核细胞计数(690～1780)×106/L，单核细胞40%～60%；生化检查示：ADA 44～46 U/L、LDH 808～1000 IU/L。多次进行胸部CT检查，可见反复产生的胸腔积液，并逐渐形成包裹；左侧胸腔胸膜明显增厚，全胸腔分布；左肺明显压缩，肺膨胀不全(图1，2)。

图1，2 患者，男，53岁，非结核分枝杆菌性脓胸，术前胸部CT平扫(2015-09-06)。图1为冠状面平扫，显示左侧全脓胸；图2为横断面平扫，显示胸膜增厚，左肺组织膨胀不全 图3,4 同一患者。术后1年(2016-11-04)胸部CT复查。图3为定位像，提示左肺复张良好。图4为横断面平扫，提示左胸腔无明显积液，左肺复张良好

为明确诊断于2015年8月27日行胸腔积液分枝杆菌BACTEC MGIT 960快速培养，结果为“阳性”，使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和对硝基苯甲酸(PNB)进行分枝杆菌菌种初步鉴定，结果为非结核分枝杆菌。遂采用罗氏培养基(珠海市银科医学工程股份有限公司)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)检测分枝杆菌药物最低抑菌浓度(MIC)以便筛选敏感药物，并再次采用胶体金法定性检测培养阳性菌液进行菌种鉴定。因一般药敏试验需要2～4周，故暂缓手术，期间结合患者既往治疗方案(体温及一般情况好转)及第一次菌种鉴定结果，在原化疗方案基础上加用克拉霉素(0.75 g/d，1次/d，口服)治疗。因患者胸膜明显增厚，胸腔积液形成包裹，严重影响患者肺复张，手术治疗指征明确，故为清除病灶、消灭脓腔、促进肺复张，于2015年9月2日会诊后转入胸外科。2015年10月10日，患者再次菌种鉴定为：非结核分枝杆菌；药敏试验提示：异烟肼、利福平、阿奇霉素、加替沙星、磺胺甲恶唑、米诺环素耐药；克拉霉素、亚胺培南/西司他丁钠、头孢西丁、妥布霉素、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星、利福布汀敏感。术前根据药敏试验报告及再次菌种鉴定结果制定化疗方案，选择硫酸阿米卡星(0.4 g/d，1次/d，静脉滴注)、利福喷丁(0.45 g/次，2次/周，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、克拉霉素(0.5 g/d，1次/d，口服)及莫西沙星(0.4 g/d，1次/d，口服)药物治疗。

患者于2015年10月14日在全麻下行左侧胸膜纤维板剥脱术，术中探查可见脓腔壁与肺及胸壁紧密粘连，壁层胸膜厚约2 cm，脏层胸膜厚约5～10 mm，脓腔范围上至胸顶，下至膈底、肋膈角，脓腔内可见大量干酪样坏死物，病灶侵及肺浅表及膈肌浅表。患者手术顺利，术后于腋中线第7肋间留置胸腔闭式引流管1根，术后1周，患者引流减少，肺复张良好，遂拔管，伤口愈合良好，恢复顺利。术后病理报告：左侧增厚胸膜切除标本为肉芽肿性炎。术后继续原方案进行联合药物化学治疗，病情稳定，于2015年11月2日出院。其中硫酸阿米卡星使用3个月后停药(因其可能的耳毒性及肾毒性，临床上使用常规不超过3个月，少数广泛耐药的患者才可能用到6个月)，其他药物术后继续使用1年。1年后随访，于2016年11月4日行胸部CT复查，可见左肺复张良好，脓腔消失(图3，4)，患者无临床症状，且术后药物规范化疗满12个月，遂停止全部药物，停药后随访至今未见复发。

讨 论

非结核分枝杆菌是一种环境生长菌，目前已鉴别出175种，对人体具有致病性的有40余种，在我国发病率呈上升趋势[3]。2009—2014年对杭州地区进行的非结核分枝杆菌流行病学调查表明，抗酸杆菌涂片阳性的患者中非结核分枝杆菌检出率由2009年的8.0%上升到2014年的22.0%，最常见的是胞内分枝杆菌(30.4%)、鸟分枝杆菌(26.3%)和脓肿分枝杆菌(20.5%)[4]。致病性非结核分枝杆菌主要侵犯肺部，也可导致淋巴结炎、皮肤病变及一些播散性病变。值得注意的是，海分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌还可以侵犯医源性创伤或注射部位而引起院内感染[5]。

脓胸是指胸内或胸外的感染侵入了健康无菌的胸膜腔而引起胸膜腔的脓性感染，临床上通常使用胸腔穿刺抽取胸腔积液，根据积液pH<7.0，24 h沉淀(纤维、蛋白等沉积物)>75%，再结合积液性状即可确诊脓胸[6]。其病理分期常分为：急性渗出期、亚急性纤维脓性期及慢性包裹-机化期。急性渗出期以炎症反应为主，表现为胸膜充血、炎性细胞浸润、大量胸腔积液产生。亚急性纤维脓性期表现为胸膜炎症持续，纤维素沉着、分隔，胸膜逐渐增厚，引起早期包裹性脓胸，病程逐渐转为慢性阶段。慢性包裹-机化期又称慢性脓胸期，表现为脓液逐渐增厚、黏稠，胸膜表面长入成纤维细胞并形成无弹力增厚胸膜板，导致肺扩张受限，患侧胸廓塌陷，肋间隙收缩变窄；还可侵袭邻近组织，如破溃胸壁形成自溃性脓胸，或进一步机化形成纤维胸[6-7]。

非结核分枝杆菌感染胸膜腔的途径，目前尚不是很明确，但根据已有非结核分枝杆菌慢性脓胸的报道，提出2个可能的途径：(1)肺部感染病灶直接侵及胸膜腔，造成感染性积液。(2)胸部微小外伤导致非结核分枝杆菌侵入感染，造成胸膜腔积液[2,8-9]。

非结核分枝杆菌胸腔积液常规检查及实验室生化检测均与结核性胸腔积液无明显差异，胸膜病理均提示肉芽肿性炎，在菌种鉴定结果出来之前，很难做出明确的非结核分枝杆菌感染的诊断。本例患者初期诊断为结核性胸膜炎，经抗结核药物治疗后效果不佳，胸腔积液反复发生，脓腔未见明显缩小，经TCH和PNB检测和胶体金法定性检测菌种鉴定均提示为非结核分枝杆菌，结合患者病史及术中探查发现大量干酪样坏死物，可考虑为非结核分枝杆菌所致慢性脓胸。提示对于胸膜活检为肉芽肿性炎并且进行抗结核药物治疗而效果不佳时，需警惕非结核分枝杆菌感染的可能，应常规做胸腔积液分枝杆菌培养及菌种鉴定。

历史上各个时期对于脓胸的治疗，不管是内科药物还是外科手术治疗(包括胸腔闭式引流术、开窗引流术、胸膜纤维板剥脱术及胸廓成形术等)都期望达到完全去除脓性组织，促进肺叶的再次复张，以达到完全消灭残腔、进一步保护肺功能的目的[10]。

对于脓胸的外科治疗，目前认为胸膜纤维板剥脱术是治疗慢性脓胸的一个理想的根治性手术[6]。其手术指征为：①经反复胸穿抽取脓液，或脓液黏稠并行持续2周以上的胸腔闭式引流后脓腔仍未见明显缩小者；②多房或局限性慢性脓胸引流困难者；③慢性脓胸并发肺周边空洞或干酪样病灶，或肺实变、支气管扩张仅局限于单个肺叶者；④并发支气管胸膜瘘但肺内无纤维性病变者[11]。本例患者为非结核分枝杆菌引起的慢性胸膜腔感染，也适用于以上手术适应证及指征。

美国胸心外科学会认为，大多数非结核分枝杆菌慢性胸膜腔感染的患者都是难以治愈的，通过手术切除联合化学治疗可能使患者治愈[12]。目前，认为非结核分枝杆菌慢性胸膜腔感染的手术方式可选择病灶清除术、胸廓成形术、胸膜肺全切术、开窗引流术等术式[2,7-8]，胸膜纤维板剥脱术也是较为理想的治疗术式。国内几乎未见非结核分枝杆菌形成慢性脓胸的报道，国外也只有零星的报道。Yamamoto等[8]在1994年报道了1例非结核分枝杆菌肺病感染胸腔的72岁男性患者，实施胸膜肺全切手术后治疗取得了成功。Kotani等[9]在2005年也报道了1例右侧非结核分枝杆菌肺病感染胸腔的80岁女性患者，实施胸廓成形术后治疗取得了成功。Jo等[2]在2012年报道1例非结核分枝杆菌所致自溃性脓胸57岁男性患者，实施胸腔引流及胸壁病灶清除加皮瓣移植手术后治疗取得成功。本例非结核分枝杆菌慢性脓胸患者施行胸膜纤维板剥脱术后联合化学治疗取得了成功。

非结核分枝杆菌对多数常规抗结核药物均耐药，治疗效果不佳，而其细胞表面的高疏水性及细胞壁通透屏障是其广谱耐药的生理基础；故为了克服药物难以进入细胞屏障的问题，主张将抗结核药物加入脂质体，或应用破坏细胞壁的药物(如乙胺丁醇)与作用机制不同的其他药物(如链霉素、利福平)等联用。非结核分枝杆菌的获得性耐药多由预防性和治疗性使用单一药物引起，由于非结核分枝杆菌的耐药模式可因亚群的种类不同而有所差异, 所以治疗前的药敏试验是十分重要的。 目前对非结核分枝杆菌病的合理化疗方案和疗程还没有统一标准，多主张4～5 种药物联合治疗，在抗酸杆菌阴转后继续治疗18～24 个月，至少 12 个月， 治疗中避免单一用药，注意药物的不良反应[5]。

本例患者就诊西南医院后考虑结核性胸膜炎，予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇的初治标准方案治疗，效果不好。对比治疗后期的药敏试验结果可以看出，初始治疗方案中明确有效的药物只有乙胺丁醇，故初期患者感染症状无法有效控制。考虑既往抗结核治疗方案不佳的情况，在本院就诊时根据经验调整加强了化疗方案，增加了敏感药物(硫酸阿米卡星及氟喹诺酮类药物)，故发热症状得到了一定的控制。在胸腔积液培养阳性并初步鉴定提示为非结核分枝杆菌感染时(2015-08-27)，手术计划暂停，并在原有的化疗方案基础上加用了克拉霉素。根据最终药敏试验结果和再次胶体金法菌种鉴定结果(2015-10-10)，临床再次调整了化疗方案，选取了针对性更为有效的化疗方案，并行左侧胸膜纤维板剥脱术手术方案，术后持续联合药物治疗1年[5]。本例患者病程中，经历了各种药物的选择及方案的变换，在细菌培养结果及明确药敏试验结果出来之前，药物及方案的选择有一部分是根据临床经验选择的，不一定完全符合诊疗规范，本报告如实反映了选择药物的情况，对于经验得失，可以进一步探讨。

综上所述，从整个化疗方案的调整过程及临床效果可以看出，对于少见的非结核分枝杆菌感染导致的慢性包裹性胸腔积液或脓胸的治疗，准确的病原学培养及药敏试验是所有治疗方案有效的基础及保障。彻底的病灶清除加上联合数种有效药物进行化疗，是目前非结核分枝杆菌慢性感染治愈的主要手段。

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10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.021

重庆市卫生计生委医学科研项目(2017MSXM118)

400036 重庆市公共卫生医疗救治中心胸外科

叶嗣宽，Email：1054516532@qq.com

2017-04-05)

(本文编辑：孟莉 薛爱华)