普萘洛尔联合局部硬化治疗≤5个月儿童大型血管瘤的临床疗效及并发症研究

刘新献 黄穗 刘帆

普萘洛尔联合局部硬化治疗≤5个月儿童大型血管瘤的临床疗效及并发症研究

刘新献 黄穗 刘帆

目的：研究口服普萘洛尔联合局部硬化治疗儿童大型血管瘤的临床疗效以及并发症发生情况。方法：选取2013年1月—2016年4月我院收治的年龄≤5个月的大型血管瘤患儿237例，分为两组。单纯治疗组86例采用单纯局部硬化治疗：在DSA或B超引导下，对瘤体采用多点穿刺，回抽见血后，将硬化剂缓慢注入瘤体组织中，至瘤体肿胀或变苍白为度。联合治疗组151例，口服普萘洛尔联合局部硬化治疗：24 h长程心电图正常后第2天始给予普萘洛尔口服，同时行局部硬化治疗，随访3个月～1.5年后，比较两组临床疗效及并发症的发生情况。结果：联合治疗组的总有效率96.7%（146/151）高于单纯治疗组89.5%（77/86），差异有统计学意义（χ2=5.045，P＜0.05）。且联合治疗组的治愈率71.5%（108/151）也高于单纯治疗组 47.7%（41/86），差异有统计学意义（χ2=13.350，P＜0.01）。联合治疗组的并发症发生率 25.8%（39/151）低于单纯治疗组 38.4%（33/86），差异有统计学意义（χ2=4.077，P＜0.05）。结论：口服普萘洛尔联合局部硬化治疗在有效率上明显优于单纯局部硬化治疗，且并发症少。

普萘洛尔； 局部硬化治疗； 临床疗效； 并发症

婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是儿童时期最常见的先天性良性“血管性肿瘤”之一。主要发病于新生儿及1岁左右儿童，1岁以内儿童发病率为 4%～10%，男女比例 1∶2.5～1∶4[1]，约 60%的瘤体发生在头颈部及颌面部，15%发生于其余部位及四肢[2]。大型血管瘤主要指瘤体的最大直径大于5 cm。若瘤体较大且不予控制往往会破溃出血、坏死、合并感染，影响患者美观及肢体功能[3]。少数病例发展为Kasabach-Merritt综合征，病死率高[4]。目前，对于单纯口服普萘洛尔治疗儿童血管瘤方面的研究已经较多，但对于口服普萘洛尔联合局部硬化治疗大型血管瘤方面的研究尚不多，本研究采用口服普萘洛尔联合局部硬化治疗大型血管瘤患儿151例，并与采用单纯局部硬化治疗的86例进行比较，分析两种治疗方法的临床疗效及并发症情况。

资料及方法

一、一般资料

选取2013年1月—2016年4月我院收治的大型软组织血管瘤患儿237例，年龄均≤5个月，平均年龄2.8个月，瘤体最大径5～10 cm，平均大小：33 mm×54 mm×28 mm。男86例，女151例。其中浅表性12例，深在性45例，混合性180例。以头面部、躯干及四肢居多。纳入标准：（1）依据国际脉管异常研究协会（ISSVA）关于脉管性疾病的分类和命名标准诊断为大型血管瘤，排除脉管畸形；（2）患儿口服普萘洛尔及局部硬化治疗过程中严格遵医嘱用药。排除标准：合并有炎症急性期、腹泻、呼吸道疾病、心血管疾病及肝肾功能不全等疾病。2013年1月—2014年5月收治的86例采用单纯局部硬化治疗（单纯治疗组），2014年6月—2016年4月收治的151例采用口服普萘洛尔联合局部硬化治疗（联合治疗组）。既往治疗史：15例为手术切除后复发患者，13例患儿在外院治疗效果欠佳后转入我院，1例患儿因气管受压呼吸困难入院，其他患者均未接受任何治疗。

二、方法

1.单纯局部硬化治疗：在DSA或B超引导下进行瘤体内注射平阳霉素四联硬化剂，根据瘤体大小调整用量，一般总量≤8 ml。常规用2 ml注射器抽取平阳霉素四联硬化剂2 ml，4号半头皮针从瘤体外0.5 cm正常皮肤处完全肉眼直视下进针，针头进入瘤体组织中，回抽见血后，将平阳霉素四联硬化剂缓慢注入瘤体组织中，至瘤体肿胀或变苍白为度；注射完毕后压迫针孔数分钟，防止药液溢出。每次用量不超过2 ml；1次不能消退者，每隔7～10 d再重复治疗。对瘤体较大者采用多点穿刺，多平面注射，保证每个部位得到治疗。

2.口服普萘洛尔联合局部硬化治疗：治疗前行常规检查，包括胸X线片、24 h长时程心电图等。24 h长时程心电图正常第2天始给予口服普萘洛尔，给药方式和停药时间如下：起始剂量1.0mg/kg·d，每天上午口服，第2次服药完后2 h复查常规心电图。出院后嘱患儿家长每天按照此剂量口服，平均治疗时间为5～6个月。口服药物同时对瘤体行局部多点穿刺硬化治疗，具体方法同单纯治疗组。口服药物及硬化治疗后进行随访，前半年内随访时间：1次/月，半年以后，1次/6月。每次随访时，检测心率、血压和血糖，观察瘤体的色泽、大小、不良反应及温度变化等。并按照患儿体质量的变化调整普萘洛尔的药物剂量，平均随访时间3个月～1.5年。

三、疗效判断标准[5]

I级：无效；瘤体无缩小，保持不变或继续增大。Ⅱ级：有效（好转）；瘤体明显缩小，但不足2/3，需继续治疗。Ⅲ级：显效（基本治愈）；注射后瘤体缩小约80%以上，皮肤色泽接近正常或有轻度色素沉着，无功能障碍，但外观尚未完全恢复正常，尚需治疗。Ⅳ级：治愈；注射后瘤体完全消失，表面色泽正常，无功能障碍，随访无复发。

四、统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行数据处理、分析，计数资料如有效率、发生率比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床疗效

1.两组总有效率比较：237例患儿均成功行单纯局部治疗或联合治疗。其中，单纯治疗组总有效率89.5%（77/86），联合治疗组总有效率96.7%（146/151），联合治疗组高于单纯治疗组，差异有统计学意义，见表1；且联合治疗组的治愈率也高于单纯治疗组（χ2=13.350，P＜0.01）。典型病例见图 1、2。

2.治疗后不同时间的效果比较：治疗后第1周、第1月、第3月及第6月，单纯治疗组的治疗有效率分别为：7.0%、59.3%、85.9%、78.6%。联合治疗组的有效率分别为：8.6%、62.3%、92.2%、91.5%。两组的有效率均为第3月最高，见图3。

表1 2组的临床疗效比较 例（%）

二、并发症

联合治疗组的并发症发生率低于单纯治疗组，差异有统计学意义，具体分布见表2。

图1 典型病例1（女，3月，右前臂血管瘤）治疗前后效果图

图2 典型病例2（男，3月，右背部皮肤及皮下组织血管瘤）治疗前后效果图

表2 两组并发症发生情况比较 例（%）

图3 治疗后不同时间的效果比较

讨 论

一、普萘洛尔及硬化剂的治疗原理

2008年6月法国医生 Léauté-Labrèze 等[6]首次报道普萘洛尔为婴幼儿血管瘤的治疗提供了新的途径，之后的实践也证实该药起效速度快、消退幅度高，缩短了血管瘤的自然病程，这是血管瘤治疗史上最大的飞跃。普萘洛尔为β肾上腺素受体阻断药（β阻滞剂），主要由心内科用于治疗高血压、心率失常等疾病。（1）普萘洛尔治疗儿童大型血管瘤的机制尚不十分明确，推测可能与收缩血管、阻断血管形成，诱导血管内皮细胞凋亡有关。对血管瘤早期、中期和长期的作用可能有3个不同机制：①对局部血管的收缩作用。在应用早期，通过降低NO释放使血管收缩；②中期疗效机制可能与阻断血管形成的相关信号通路有关；③长期疗效机制是通过诱导血管内皮细胞凋亡，抑制血管生成因子（血管内及生长因子和成纤维细胞生长因子）表达，从而促进肿瘤消退[7]。普萘洛尔存在剂量依赖性，控制较好的剂量与临床疗效有较好的相关性[8]。（2）平阳霉素四联硬化剂治疗原理：平阳霉素四联硬化剂主要包括：①平阳霉素：为细胞周期非特异性药物，其作用机制是Fe2+与DNA结合氧化成Fe3+，产生游离基再作用于DNA，抑制DNA合成，干扰细胞分裂和增殖，导致细胞水肿、变形、破裂及纤维化[9]。在本研究中，平阳霉素能有效破坏瘤体血管内皮，从而使瘤体缩小；②地塞米松：属肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，在治疗过程中，可有效减轻平阳霉素引起的炎性反应；③利多卡因：是酰胺类化合物[10]，具有穿透性强、毒性低、对中枢神经系统影响小、无局部刺激作用等优点；④对比剂：可在X线下观察药液的分布情况。

二、联合治疗的临床疗效分析

本研究对两组病例的总有效率分析如下：联合治疗组比单一的局部硬化治疗更占优势。作者分析认为与两种药物治疗血管瘤的作用机制有关。①普萘洛尔通过引导肿瘤细胞凋亡和抵制肿瘤增殖起作用，可收缩血管、阻断血管形成，从而诱导血管内皮细胞凋亡；②硬化作用，平阳霉素能有效破坏瘤体血管内皮，从而使瘤体缩小。两者共同作用后使总有效率明显高于单纯局部硬化治疗组。作者同时分析在治疗平均疗程上联合治疗组少于单纯治疗组，原因在于口服药物与局部硬化两者共同作用于瘤体，缩短了总体治疗时间。

三、两组并发症的分析及预防

两组共发生的72例并发症可能原因分析如下：本研究中常用药物主要是口服及硬化剂治疗，所产生的并发症与此两种药物相关。在正常剂量范围内，普萘洛尔不良反应较少，早产儿、小于3个月的婴儿及夜间服药和长时间禁食易出现低血糖[11]。尤其是口服初期，需住院检测心率、血压、血糖等指标。文献报道口服药物常见并发症如下：血压降低、心率减慢、高血钾、低血糖、恶心呕吐、腹泻等[12,13-18]。本组病例中，单纯治疗组并发症发生率为38.4%，联合治疗组并发症发生率为25.8%。其中，（1）两组共11例患儿治疗期间出现了发热。低于38℃左右不需处理，39℃及以上者可以给予退热治疗；（2）共16例出现了不同程度的胃肠道反应，腹泻期间停药并给予抗腹泻药物，待症状缓解后继续给药；（3）共34例局部软组织肿胀，给予自行配置庆大霉素+地塞米松盐水纱布湿敷即可。（4）两组共8例出现了溃疡出血坏死，给予清创伤口，定期换药后好转。（5）两组共3例出现了组织凹陷。

综上，联合治疗组较单纯治疗组在总有效率上有显著的提高，并发症的发生率明显降低。普萘洛尔在治疗儿童血管瘤方面疗效肯定、安全有效，且具有并发症少、创伤小、治疗费用低等优点。

1 Frieden IJ,Haggstrom A,Drolet BA,et a1.Infantile hemangiomas:current knowledge,future directions:proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas[J].Pediatr Dermatol，2005，22（5）：383-406．

2 Finn MC,Glowacki J,Mulliken JB,et al.Congenital vascular lesions:clinical application of a new classification[J].J Pediatr Surg，1983，18（6）：894-900．

3 Baharudin A,Samsudin AR,Halim AS,et al.Surgical management of a massive facial hemangioma[J].Med J Malaysia,2007,62(3):254-255.

4 Komiyama M，Nakajima H，Kitano S，et al.Endovascular treatment of huge cervicofacial hemangioma complicated by Kasabach-Merritt syndrome[J].Pediatr Neurosurg，2000，33（1）：26-30．

5 中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组．口腔颌面部血管瘤及脉管畸形的诊断和治疗指南（草案）[J]．中华口腔医学杂志，2005,40(3):185-186．

6 Léauté-Labrèze C,Dumas de la Roque E,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358(24)：2649-2651．

7 Jadhav VM,Tolat SN．Dramatic response of propranolol in hemangioma:report of two cases[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2010,76(6)：691-694.doi:10.4103/0378-6323.72472.

8 Holmes WJ,Mishra A,Gorst C,et a1.Propranolol as firstline treatment for rapidly proliferating Infantile Haemangiomas[J].J Plast Reconstr Aesthet surg,2011,64(4):445-451．

9 许熠铭,谢民强,刘贤,等.颈部囊性淋巴管瘤患者术后疗效观察[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2010,24(9):400-402.

10 赵丽君，杜玉杰，刘爽，等．三种镇痛方法在人工流产术中的应用比较[J].中国煤炭工业医学杂志，2006,19(7)：2495-2497.

11 Gelmetti C,Frasin A,Restano L.Innovative therapeutics in pediatric dermatology[J].Dermatol Clin,2010,28(3)：619-629．doi:10.1016/j.det.2010.03.005.

12 Lawley L,Siegfried E．Propranolol treatment for hemangiomas of infancy：risks and recommendations[J].Pediatr Dermatol，2009，26（5）：610-614．

13 Haider KM，Plager DA，Neely DE,et al.Outpatient treatment of periocular infantile hemangiomas with oral propranolol[J].JAAPOS,2010,14(3)：251-256．

14 RosbeKW,SuhKY,MeyerAK,etal.Propranololinthemanagement of infantile hemangiomas [J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2010,136(7):658-665.doi:10.1001/archoto.2010.92.

15 Tan ST，ltinteang T，Leadbitter P．Low-dose propranolol for infantile haemangioma[J]．J Plast Reconstr Aestheti Surg,2011,64(3)：292-299．

16 Moniotte S，Bataille AC，Clapuyt P，et al．Propranolol for Hemangioma of Infancy durmion of treatment.The 18h International Workshop on Vascular Anomalies，Brussels.2010：21-24．

17 Mousa W，Kues K，Haas E，et al．Successful treatment of a large hemangioma with propranolol[J].J Dtsch Dermatol Ges，2010，8（3）：184-186.doi:10.1111/j.1610-0387.2009.07266.x.

18 Bonifazi E，Acquafredda A，Milano A，et al．Severe hypoglycemia during successful treatment ofdiffuse hemangiomatosiswith propranolol[J].Pediatr Dermatol，2010，27 （2）：195-196．doi:10.1111/j.1525-1470.2009.01081.x.

Clinical efficacy and complication study of propranolol combined with local sclerotherapy in treatment of large hemangioma in children≤5 months old

Liu Xinxian， Huang Sui， Liu Fan. Imaging Center，Wuhan Children＇s Hospital （Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital）， Tongji Medical College，Huazhong University of Science＆Technology，Wuhan 430016，China

Objective：To study the clinical efficacy and occurrence of complication of oral propranolol combined with local sclerotherapy for the treatment of large hemangioma in children.Methods：Totally 237 infants（≤ 5 months old）with large hemangioma in Wuhan Children’s Hospital from January 2013 to April 2016 were selected and divided into two groups．The patients in simple treatment group（86 cases）were given local sclerosis treatment．Procedures were as follows：under the guidance of DSA or B ultrasound， multipoint puncture was performed on the tumor， after withdrawing blood， the sclerotherapy agent was slowly injected into the tumor tissue．The patients in combined treatment group （151 cases）were orally given propranolol combined with local sclerotherapy after 24 h long－term ECG is normal．237 cases were followed up for 3 months to 1.5 years,and the clinical efficacy and complications in two groups were compared.Results：The total effective rate in combined treatment group was 96.7%（146/151）， which was higher than that of simple treatment group（89.5%， 77/86）， with significant difference（χ2=5.045， P<0.05）.The cure rate of combined treatment group was 71.5%（108/151）， which was higher than that of simple treatment group （47.7%， 41/86）， with significant difference （χ2=13.350， P<0.01）.The incidence of complications in combined treatment group was 25.8%，which was lower than that of the simple treatment group（38.4%）， with significant difference（χ2=4.077， P<0.05）.Conclusion：Oral propranolol combined with local sclerotherapy is significantly better than the local sclerotherapy,with less comparison.

Propranolol; Local sclerotherapy; Clinical efficacy; Complications

Huang Sui， Email：huangsuidf@sina.com

10.3877/cm a.j.i ssn.2095-5782.2017.04.004

430016华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（武汉市妇幼保健院）影像中心

黄穗，Email:huangsuidf@sina.com

2017-07-13）

（本文编辑：闫娟）

刘新献，黄穗，刘帆.普萘洛尔联合局部硬化治疗≤5个月儿童大型血管瘤的临床疗效及并发症研究[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2017，5（4）：222－226．