血清尿酸与进行性核上性麻痹的相关性研究

朱 静， 白 杨， 孔 明， 孙竹青， 潘 燕

血清尿酸与进行性核上性麻痹的相关性研究

朱 静1， 白 杨1， 孔 明2， 孙竹青1， 潘 燕1

目的探讨血清尿酸与进行性核上性麻痹(PSP)的相关性。方法收集71例PSP患者，选取70例健康人群为对照组。采用两独立样本t检验比较PSP组与健康对照组血清尿酸的差异，比较不同性别、PSP各亚型之间以及各亚型与对照组之间血清尿酸差异，采用Spearman分析PSP血清尿酸与Hoehn-Yahr分期、统一帕金森病(PD)评定量表第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)评分及病程的相关性。结果PSP组UPDRSⅢ评分、PSPRS评分明显高于健康对照组(P<0.05)。而PSP组尿酸则明显低于健康对照组(P<0.05)。按不同性别比较时，男性PSP组尿酸明显低于女性(P<0.01)，亦低于男性健康对照组(P<0.01)。PSP各亚型尿酸均明显低于健康对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义。Spearman相关分析，HY分期、UPDRSⅢ评分与尿酸呈明显负相关，而病程与尿酸呈显著负相关(P<0.01)。结论血清尿酸减低可能与PSP患病相关，尤其是男性患者，血清尿酸越低，PSP患病越严重；尿酸作为抗氧化剂，对PSP患者可能具有一定的保护作用。

进行性核上性麻痹； 尿酸

进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是继帕金森病(Parkinson’s disease，PD)后第二大中枢神经系统变性疾病[1，2]，临床上诊断主要依靠症状及体征，包括垂直性核上性眼肌麻痹伴姿势不稳易跌倒、轴性肌张力障碍、认知功能障碍、假性球麻痹等[1,3～9]，目前其诊断缺乏客观有效的血清生物学标记物[3,5,8～10]，仍以病理诊断为“金标准”。

近几年，有学者发现PSP的临床症状多种多样，早期极易被误诊和误治。PSP患者从首发症状到正确诊断平均需要3～4 y[3,11]。然而，随着血清生物学标记物技术的发展，为提高PSP早期诊断正确率提供了新方向，血清尿酸作为目前最具前景的血清生物学标记物之一[12]，已有许多研究表明其在PD的发病机制中起关键作用[4,12，13]，但在PSP中未明确。目前关于血清尿酸与PSP相关性研究甚少，本研究旨在探讨血清尿酸与PSP患者是否相关，为早期确诊PSP寻求新的血清生物学标记物。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集2008年1月-2017年2月新疆医科大学第五附属医院神经内科收治的PSP患者71例(PSP-RS型35例，PSP-P型10例，PSP-PAGF型5例，PSP-nfvPPA型7例，PSP-C型6例，PSP-bvFTD型8例)，其中男性40例，女性31例，发病年龄范围在63～82岁，平均年龄(72.50±6.60)岁，平均病程(3.10±2.40)y。另选取同期70名年龄和性别相匹配的健康志愿者为对照组，其中男性35例，女性35例，年龄范围在62～83岁，平均年龄(72.40±6.59)岁。本研究受试对象均签订知情同意书。

1.1.1 纳入标准 PSP的诊断均符合1996年美国国立神经系统疾病与脑卒中研究所与进行性核上性麻痹学会联合推荐的诊断标准[9]。

1.1.2 排除标准 PSP患者排除早期出现自主神经系统异常或小脑的共济失调；与多巴胺能药物不相关的妄想和幻觉；头部MRI存在梗死、肿瘤；额颞叶局限性萎缩；帕金森综合征病史；且排除各种原因导致的严重肝肾功能损害的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 病史收集 横断面调查研究，受试者由神经科医师搜集详细病历资料，包括性别、年龄、病程、受教育程度、既往史、家族史及神经系统体格检查等，依据美国国立神经系统疾病与脑卒中研究所与进行性核上性麻痹学会联合推荐的诊断标准[9]，将受试者分为PSP-RS型、PSP-P型、PSP-PAGF型、PSP-nfvPPA型、PSP-C型、PSP-bvFTD型。

1.2.2 评估方法 受试者采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期评估疾病的严重程度[15]，统一PD评定量表第Ⅲ部分(United Parkinson’s Disease Rating Scale Ⅲ，UPDRSⅢ)可有效的评估PSP运动症状[16]；PSP专项评分采用PSP评定量表(Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale,PSPRS)[17]评估PSP症状及体征；采用MMSE和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评估其认知功能。根据文化程度与MMSE得分界定其是否存在认知功能障碍：文盲≤17分，小学≤20分，中学≤22分，大学≤23分，表明有认知功能损害。MoCA评分<26分，为认知功能障碍。

1.2.3 生化指标测定 详细记录所有受试者空腹>12 h的静脉血检验结果，采用德国拜耳ADVIA 1650全自动分析仪测定血清尿酸指标。

2 结 果

2.1 一般资料 PSP组UPDRSⅢ评分(34.30±21.01)明显高于健康对照组(1.81±1.90)，差异有统计学意义(t=3.43，P=0.001)；PSP组PSPRS评分(35.22±15.06)亦高于健康对照组(2.01±1.89)，差异有统计学意义(t=3.42，P=0.001)。PSP尿酸(282.73±87.77)μmol/L显著低于健康对照组(318.85±77.95)μmol/L，差异有统计学意义(t=-2.96，P=0.03)。两组在年龄、性别、教育程度差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 PSP不同分组与健康对照组尿酸的比较 按不同性别比较，男性PSP组尿酸(268.71±87.75)μmol/L显著低于女性PSP组(305.84±77.93)μmol/L，差异有统计学意义(t=2.92，P=0.004)。女性PSP组尿酸(305.84±77.93)μmol/L低于女性健康对照组(320.95±75.94)μmol/L，但差异无统计学意义(t=-0.50，P=0.61)。而男性PSP组尿酸(268.71±87.75)μmol/L显著低于男性健康对照组(323.84±77.93)μmol/L，差异有统计学意义(t=-3.89，P=0.000)。PSP-RS型、PSP-P型、PSP-PAGF型、PSP-nfvPPA型、PSP-C型和PSP-bvFTD型尿酸均低于健康对照组，差异有统计学意义(t=2.01，P=0.04；t=-2.95，P=0.03；t=2.09，P=0.038；t=2.11，P=0.04；t=-2.94，P=0.04；t=-3.01，P=0.02)。PSP组各亚型间比较差异无统计学意义(P>0.05)(见图1)。

2.3 尿酸与PSP相关因素分析 Spearman相关分析中，病程、HY分期、UPDRSⅢ评分与尿酸有相关关系(P<0.05)。其中，HY分期、UPDRSⅢ评分与尿酸呈明显负相关(r=-0.59，P=0.01；r=-0.62，P=0.002)。而病程与尿酸呈显著负相关(r=-0.70，P=0.005)(见图2)。

表1 两组间一般临床资料比较

与PSP组比较*P<0.05

图1 进行性核上性麻痹(PSP) 不同分组与健康对照组尿酸的比较

图2 进行性核上性麻痹(PSP)尿酸值与病程、HY分期、UPDRSⅢ的关系

3 讨 论

PSP是一种较为常见的非典型帕金森综合征，而我国一直未建立相关的诊断标准，以致于临床诊断正确率减少，2016年随着我国PSP临床诊断标准的问世，进一步加强了人们的认识。然而，最终导致PSP的根本原因至今尚不完全明确，目前认为其属于一种tau蛋白病[18]。病理上[11,18～20]，PSP的神经病变不仅累及额叶、脑干及小脑，而且累及皮质下结构，尤其是丘脑底核、黑质、苍白球、红核、顶盖前区，这些受累区域多巴胺能神经元大量丢失、胶质细胞增生、以及tau蛋白沉积。其中，最具特征性的改变是在神经细胞内tau蛋白异常聚集，形成神经元纤维缠结，缠结区域出现过度磷酸化的tau蛋白，导致自由基氧化应激反应被激活。而氧化应激被认为是PSP主要的病因学因素之一[18]。

有研究表明[21]，神经元比胶质细胞更容易受到氧化应激损伤，并在PSP受累区域发现多巴胺能神经元丢失比胶质细胞增生更为显著。多项研究表明[2]，氧化应激在PSP发病机制中发挥着关键作用。神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”是氧化应激和钙稳态失调，神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷脂酶，引起细胞凋亡。现有研究显示[2]，在PSP额叶皮质中蛋白质氧化损伤，蛋白激酶、磷酸甘油酸激酶-1和果糖二磷酸醛缩酶A均显著增加，引起神经细胞变性、凋亡。以上研究均提示氧化应激可能参与PSP的发病机制。尿酸，是一种天然的抗氧化剂，目前被人们众所周知。它存在于人体血液和中枢神经系统中，作为一种自由基清除剂和铁螯合剂在神经系统中发挥抗氧化作用，其作用机制[4]包括清除羟基自由基、过氧化氢和过氧亚硝酸盐，保护中枢神经系统神经元免受谷氨酸毒性，防止脂质过氧化作用。有研究认为[2]尿酸是氧化应激的标记物，与多巴胺细胞退行性病变有关，氧化应激可引起尿酸减少，多巴胺神经元受损。我们认为尿酸可能是预测疾病发病风险和病情严重程度的指标之一。

我们的研究表明PSP患者血清尿酸水平显著低于健康对照组，且差异有统计学意义，最近，Oropesa-Ruiz[4]等人的研究提出PSP和PD与健康对照组相比，血清尿酸水平显著降低。另一项[2]有关PSP与血清尿酸水平关系的研究也表明PSP患者血清尿酸水平与健康对照组及PD患者相比明显减低。这与本研究的结果一致。另外，低水平的血清尿酸可能是神经系统退行性疾病发展的一个危险因素，有学者发现尿酸水平每增加一单位，PSP的可能性减少3%。由此我们推测，高水平的血清尿酸在PSP患者中可能成为天然的保护因素。我们的结论在国外两项研究中得以证实，其中一个大规模的人口队列研究[13]发现，高水平的血清尿酸不但可以减低痴呆风险，而且在许多神经退行性疾病中可能具有神经保护作用。

另一项研究[2]则表明高水平的血清尿酸不仅可以延缓疾病的进展，并且能够延长快速眼动睡眠行为障碍的时间。值得一提的是，目前已有研究[22]发现最低血清尿酸水平的PD患者有较高的UPDRS评分和非运动症状得分，然而在睡眠、情绪、胃肠道功能等方面得分更高。同样在PD一系列病例对照研究[4]中还发现，低水平的血清尿酸与较严重的运动症状和非运动症状存在较高的相关性。我们的研究还发现PSP组与健康对照组相比，在UPDRSⅢ评分、PSPRS评分方面均明显增高，提示PSP患者的运动症状及非运动症状受损程度可能较为严重。此与PD患者低水平的血清尿酸存在较严重的运动和非运动症状倾向一致。另外，本研究结果中PSP患者组与健康对照组之间在年龄、性别、教育程度差异均无显著差异，这与以往的研究[2]结果相似。

我们的研究结果还表明，男性PSP患者血清尿酸水平显著低于男性健康对照组，而女性PSP患者血清尿酸水平较女性健康对照组减低，但两组血清尿酸水平并无明显差别。此与Sakuta H[22]等人提出的一项回顾性横断面研究结果一致。性别差异也在我们的研究中被发现，研究显示男性PSP患者与女性PSP患者相比，尿酸值减低更加显著，且差异有统计学意义，可能因为女性较男性体内含有更高水平的雌激素、谷胱甘肽及维生素E有关，其中雌激素有增强抗氧化剂功能，可以减少氧化应激损伤。而国外的一项研究[2]结果提示男性PSP患者血清尿酸水平显著高于女性。与我们的研究结果不同，可能与地域分布不同有关。对于不同性别的PSP患者之间存在差异的病因学研究有待进一步深入。

不同的PSP亚型不仅首发临床表现不同，疾病的进展以及病程等方面都有不同程度的差异。本研究发现PSP患者不同亚型分别与健康对照组比较时，PSP-RS型、PSP-P型、PSP-PAGF型、PSP-nfvPPA型、PSP-C型和PSP-bvFTD型患者的尿酸均低于健康对照组，但PSP组各亚型之间比较时并无明显差别。我们从理论上推测可能与不同亚型的PSP受累的主要病理部位不同有关。

PSP患者血清尿酸水平与疾病严重程度、病程之间是否存在关联一直是个有争议的话题。最近，有研究[2]证实PSP患者中血清尿酸水平与疾病严重程度不相关，但是否存在负相关也不能完全排除。同年国外学者Oropesa-Ruiz[4]等人进一步提出无论是PD还是PSP患者，病程与血清尿酸水平之间没有相关性。而在我们的研究中病程、HY分期、UPDRSⅢ评分与尿酸有相关关系。其中，HY分期、UPDRSⅢ评分与尿酸呈明显负相关，病程与尿酸呈显著负相关。但也有国外研究[22]发现在MSA和PSP患者中血清尿酸水平与疾病严重程度呈显著负相关。这与本研究中的结果相近似。目前UPDRSⅢ评分量表在PSP患者中评估运动症状具有良好的信度和效度[22]。而对于疾病的严重程度和进展状况，使用目前公认高信度的HY分期和PSPRS评分量表。

我们推测血清尿酸水平与疾病严重程度有相关关系，可能与纹状体多巴胺能损伤程度有关，据报道[22]，血清尿酸水平与同侧和对侧纹状体中的多巴胺转运蛋白结合呈正相关，尤其是在尾状核和壳核中。PSP患者尾状核和壳核中多巴胺能神经元数量减少，多巴胺转运蛋白结合减少，血清尿酸水平减低。还有一些研究[2]发现血清尿酸水平与纹状体多巴胺能损伤的严重程度显著相关，这与我们研究的结果相一致。

综上所述，PSP患者血清尿酸明显下降，且男性更为显著，并与疾病严重程度存在负相关，其可能的发病机制与氧化应激有关，而抗氧化剂过度消耗导致尿酸下降。除了尿酸以外，其他的抗氧化剂也可能在PSP的患病风险和疾病的进展中发挥作用，近年来，国外学者[2]对辅酶Q10能否在PSP的患病风险中起到预测作用展开一系列的研究，为防治PSP提供新的诊疗思路。

[1]Cordato NJ,Halliday GM.The differentiation of progressive supranuclear palsy[J].Neurodegener Dis Manag,2015,5(5):385-388.

[2] Brody DM,Litvan I,Warner S,et al.Relationship between uric acid levels and progressive supranuclear palsy[J].Mov Disord,2016,31(5):663-667.

[3]Koros C,Stamelou M.Interventions in progressive supranuclear palsy[J].Parkinsonism Relat Disord,2016,22 (1):93-95.

[4]Oropesa-Ruiz JM,Huertas-Fernandez I,Jesas S,et al.Low serum uric acid levels in progressive supranuclear palsy[J].Mov Disord,2016,31(3):402-405.

[5]Josephs KA.Key emerging issues in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration[J].J Neurol,2015,262(3):783-788.

[6]Lopez G,Bayulkem K,Hallett M.Progressive supranuclear palsy (PSP):Richardson syndrome and other PSP variants[J].Acta Neurol Scand,2016,134(4):242-249.

[7]Respondek G,Hglinger GU.The phenotypic spectrum of progressive supranuclear palsy[J].Parkinsonism Relat Disord,2016,22 (1):34-36.

[8]Golbe LI.Progressive supranuclear palsy[J].Semin Neurol,2014,34(2):151-159.

[9]Litvan I,Agid Y,Calne D,et al.Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuelear palsy(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)：report of the NINDS-SPSP international workshop[J].Neurology,1996,47(1):1-9.

[10]Stamelou M,Bhatia KP.Atypical parkinsonism-new advances[J].Curr Opin Neurol,2016,29(4):480-485.

[11]魏霄瑾，肖 夏，郑珊珊.进行性核上性麻痹的研究现状与进展[J].中华神经医学杂志,2013,12(2):213-216.

[12]Fahd B,Greg T,Michael L,et al.SERUM BIOMARKERS FOR PARKINSON'S DISEASE [J].Journal of Neurology,2016,87(12):1-2.

[13]Constantinescu R,Andreasson U,Holmberg B,et al.Serum and cerebrospinal fluid urate levels in synucleinopathies versus tauopathies[J].Acta Neurol Scand,2013,127(2):8-12.

[14]Litvan I,Agid Y,Calne D,et al.Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): report of the NINDS-SPSP international workshop[J].Neurology,1996,47(1):1-9.

[15]Hoehn MM,Yahr MD.Parkinsonism:onset,progression and mortality[J].Neurology,1967,17(5):427-442.

[16]Cubo E,Stebbins GT,Golbe LI,et al.Application of the unified Parkinson’s disease rating scale in progressive supranuclear palsy:factor analysis of the motor scale[J].Mov Disord,2000,15(2):276-279.

[17]Golbe LI,Ohman-Strickland PA.A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy[J].Brain,2007,130(6):1552-1565.

[18]Scholz SW,Bras J.Genetics underlying atypical Parkinsonism and related neurodegenerative disorders[J].Int J Mol Sci,2015,16(10):24629-24655.

[19]李 楠，王德生.进行性核上性麻痹研究现状[J].中华实用诊断与治疗杂志,2016,30(5):429-431.

[20]宋 伟，杨 勇，王 颖，等.进行性核上性麻痹[J].临床神经病学杂志,2014,27(5)：391-393.

[21]Bell KF.Insight into a neuron’s preferential susceptibility to oxidative stress[J].Biochem Soc Trans,2013,41(6):1541-1545.

[22]Sakuta H,Suzuki K,Miyamoto T,et al.Serum uric acid levels in Parkinson’s disease and related disorders[J].Brain Behav,2017,7(1):598-603.

Serumuricacidassociatedwithprogressivesupranuclearpalsyacorrelationstudy

ZHUJing，BAIYang，KONGMing，etal.

(DepartmentofNeurology,TheFifthHospitalAffiliatedtoXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

ObjectiveTo explore the correlation between serum uric acid and progressive supranuclear palsy(PSP).Methods71 patients were selected as the PSP group,70 healthy people as control group.The test was used to compare serum uric acid between PSP patients and controls.By comparing serum uric acid for different genders,among subtypes of the PSP group with their counterparts in the control group.The relevance between serum uric acid and H-Y,UPDRS Ⅲ and disease duration was calculated by Spearman correlation coefficients.ResultsThe UPDRSⅢ、PSPRS of PSP group were significantly higher than the controls (P<0.05).However,the serum uric acid of PSP group were significantly lower than the controls(P<0.05).When the male and female groups were investigated separately,the decrease of serum uric acid was more significant in the male groups compared to the female (P<0.01),also lower than the male controls (P<0.01).Serum uric acid in subtypes of the PSP groups were significantly lower than the controls(P<0.05).Serum uric acid was a inverse association between H-Y and UPDRS Ⅲ，however，serum uric acid was in a significantly negative correlation with disease duration(P<0.01).ConclusionThe reduced serum uric acid may be associated with PSP，especially in the male，the lower serum uric acid，the more severity in PSP；serum uric acid as a natural antioxidant,it could be a natural protective factor in PSP.

Progressive supranuclear palsy； Uric acid

1003-2754(2017)10-0928-04

2017-08-15；

2017-10-02

(1.新疆医科大学第五附属医院神经内科，新疆 乌鲁木齐 830011；2.大连市金州区第一人民医院神经内科，辽宁 大连 116100)

潘 燕，E-mail：panyan786016@sina.cn

R742.5

A

文章编号：1003-2754(2017)10-0932-03

R743.35